17q12微缺失綜合征研究進(jìn)展

紀(jì)藝珍，許亞松，孫世宇 綜述 吳琦嫦審校

廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院產(chǎn)前診斷科，福建廈門 361000

17q12微缺失綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由17號染色體長臂上1.4 mb的DNA序列缺失引起，該區(qū)域包括 AATF、ACACA、C17orf78、DDX52、DHRS11、DUSP14、GGNBP2、HNF1B、LHX1、MRM1、MYO19、PIGW、SYNRG、TADA2A和ZNHIT3基因。其中17q12缺失綜合征主要是由于HNF1B、ACACA、LHX1和PIGW的單倍劑量不足引起。17q12微缺失綜合征主要臨床表現(xiàn)包括以下3個方面：腎囊腫和糖尿病綜合征、苗勒管發(fā)育不全(MA)、精神/神經(jīng)發(fā)育障礙，個體間的表現(xiàn)具有差異性，臨床表現(xiàn)輕重不一。現(xiàn)就17q12微缺失綜合征的診斷及發(fā)病機(jī)制等方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 臨床特征

1.1泌尿系統(tǒng) 約有88%的17q12微缺失綜合征具有不同類型的泌尿系統(tǒng)異常。囊性發(fā)育不良腎是最常見的腎臟異常表現(xiàn)，其他腎臟實質(zhì)發(fā)育異常主要包括腎發(fā)育不良、皮質(zhì)髓質(zhì)分化不良和馬蹄腎等。集合系統(tǒng)異常主要包括重復(fù)的集合系統(tǒng)、腎積水、腎盂擴(kuò)張、膀胱輸尿管反流、輸尿管積水等。少數(shù)17q12微缺失綜合征個體也表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)疾病，具體表現(xiàn)為尿液濃縮能力降低及其導(dǎo)致的高尿酸血癥、低鎂血癥、低鉀血癥等，組織學(xué)上的腎小管間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮。因此，腎臟實質(zhì)回聲增強(qiáng)及腎囊腫是17q12微缺失綜合征胎兒最常見的產(chǎn)前超聲表現(xiàn)，有研究報道胎兒17q12 微缺失綜合征的產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為腎回聲增強(qiáng)的比例高達(dá)70%[1-2]。腎囊腫、多囊性發(fā)育不良腎及羊水過少也是17q12微缺失綜合征主要的產(chǎn)前超聲檢查表現(xiàn)[3]。當(dāng)17q12 微缺失綜合征僅有腎小管間質(zhì)異常時，產(chǎn)前超聲檢查可能沒有腎臟結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)。

1.2神經(jīng)系統(tǒng) 17q12微缺失綜合征的精神神經(jīng)發(fā)育障礙主要包括發(fā)育遲緩、智力障礙、孤獨癥譜系障礙、精神分裂癥、焦慮癥和雙相情感障礙等?？傮w而言，約有50%的 17q12 微缺失綜合征個體存在一定程度的學(xué)習(xí)障礙，大約70%的個體表現(xiàn)為言語發(fā)育遲緩及運動發(fā)育遲緩[4]。約有9%的17q12微缺失綜合征個體具有孤獨癥譜系障礙的相關(guān)臨床表現(xiàn)。同時也有關(guān)于17q12微缺失綜合征隊列研究發(fā)現(xiàn)17q12微缺失綜合征個體可能有學(xué)習(xí)行為異常、癲癇、精神分裂癥、腦結(jié)構(gòu)異常等臨床表現(xiàn)[5]。約80%的患兒表現(xiàn)出言語發(fā)育遲緩及學(xué)習(xí)障礙等相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育障礙癥狀[2]。NAGAMANI等[6]報道4例17q12微缺失綜合征患者中有3例患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的特征(包括1例言語發(fā)育遲緩、1例言語發(fā)育遲緩和復(fù)雜局灶性癲癇發(fā)作、1例中重度智障和復(fù)雜局灶性癲癇發(fā)作)。

1.3內(nèi)分泌系統(tǒng) 青少年的成年起病型糖尿病5型(MODY5)也是17q12 微缺失綜合征的主要臨床表現(xiàn)。MODY5是一種由胰島β細(xì)胞功能障礙引起的單基因糖尿病，多數(shù)在25歲前確診。有研究表明，約有50%的17q12微缺失綜合征個體發(fā)生青少年的MODY5，并且約79%的青少年的MODY5需要使用胰島素控制血糖[7]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，53%的17q12 微缺失綜合征個體合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，HNF1B 在甲狀旁腺中表達(dá)并充當(dāng)甲狀旁腺激素的轉(zhuǎn)錄抑制因子，17q12 微缺失綜合征個體由于HNF1B 單倍體不足會導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)[8]。

1.4生殖系統(tǒng) 約1/3的女性和1/4的男性17q12微缺失綜合征患者存在生殖器異常。女性患者出現(xiàn)以缺乏子宮和陰道為主要表現(xiàn)的MA，也有散在表現(xiàn)為雙角子宮、子宮發(fā)育不良和卵巢囊腫的病例報道。在男性中，生殖器異常包括隱睪、包莖、尿道狹窄或梗阻、尿道下裂和附睪囊腫。

1.5其他非常見臨床表現(xiàn) 17q12微缺失綜合征還存在一些非常見的臨床表現(xiàn)，包括小腦萎縮、海馬體萎縮等顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常；輕重不等的先天性心血管異常，如室間隔缺損、右心衰竭伴三尖瓣關(guān)閉不全、主動脈瓣關(guān)閉不全、主動脈縮窄、大動脈轉(zhuǎn)位等；關(guān)節(jié)松弛、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良及胸廓畸形等肌肉骨骼系統(tǒng)異常；此外，17q12微缺失綜合征可能并發(fā)肝臟結(jié)構(gòu)和功能的異常，肝臟結(jié)構(gòu)異常較少見，轉(zhuǎn)氨酶升高及膽汁淤積癥的發(fā)生率較高；另外有少部分17q12微缺失患者存在包括斜視、眼球震顫、遠(yuǎn)視、白內(nèi)障等眼睛異常。但以上這些異常臨床表現(xiàn)波動范圍較大,可能是非特異性的表現(xiàn)。

2 診斷依據(jù)及方法

17q12微缺失綜合征的診斷是通過檢測17號染色體長臂1區(qū)2段上1.4 mb的雜合性缺失。G顯帶染色體的常規(guī)分析或其他常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)顯帶技術(shù)無法識別17q12微缺失綜合征。確定序列拷貝數(shù)變異的主要檢測方法包括染色體微陣列 (CMA)、低深度全基因組拷貝數(shù)變異測序技術(shù)(CNV-Seq)、基因組測序。對于已知具有17q12微缺失的先證者的親屬可采用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)、定量聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)、多重連接依賴性探針擴(kuò)增 (MLPA) 或其他靶向定量方法進(jìn)行檢測。

3 遺傳方式與外顯率

17q12微缺失綜合征以常染色體顯性遺傳方式遺傳，大約75%的缺失是新發(fā)變異，大約25%遺傳自父母。如果在先證者中發(fā)現(xiàn)17q12微缺失，但在父母雙方均未發(fā)現(xiàn)，則假定同胞的風(fēng)險低于1%。根據(jù)孟德爾遺傳定律，17q12微缺失綜合征個體的后代患有17q12微缺失綜合征的概率高達(dá)50%。但17q12微缺失在臨床表現(xiàn)中顯示出較大的差異。ROSENFELD等[9]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后人群中17q12微缺失綜合征的外顯率約為34.4%。CHEN等[10]報道1例產(chǎn)前超聲顯示為多囊腎、腎積水的胎兒產(chǎn)前診斷為17q12微缺失綜合征，進(jìn)行家系驗證發(fā)現(xiàn)其遺傳自其健康無異常臨床表現(xiàn)的母親。WAN等[11]報道3例產(chǎn)前診斷為17q12 微缺失的胎兒，其家屬堅持繼續(xù)妊娠，產(chǎn)后隨訪1例胎兒至學(xué)齡期未見明顯異常，1例胎兒出生后1歲內(nèi)因腹脹、喂養(yǎng)困難，最終死亡；另1例胎兒出生后患有腎發(fā)育不良，并伴有發(fā)育遲緩和社交障礙。

4 主要致病基因及分子機(jī)制

HNF1B基因編碼肝細(xì)胞核因子1β蛋白(HNF1β)，HNF1β是含有同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，包含3個對二聚化、DNA結(jié)合和反式激活很重要的結(jié)構(gòu)域。HNF1B主要在肝臟、腸道、胰腺、腎臟和泌尿生殖道等器官中表達(dá)，因此，HNF1B基因突變的疾病譜比較廣，從MODY5或腎臟疾病到多器官受累均可能。在泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育過程中，HNF1β在體內(nèi)被募集，是調(diào)節(jié)腎臟發(fā)育的關(guān)鍵因子，啟動腎發(fā)生和性腺發(fā)生。在腎臟早期發(fā)育過程中，HNF1β的缺失會導(dǎo)致輸尿管芽和后腎間質(zhì)之間的交互作用受損，從而導(dǎo)致輸尿管芽分支缺陷和間充質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化障礙[12]。在小鼠模型中HNF1B直接激活小鼠中的Pkhd1啟動子，敲除HNF1B基因的小鼠表現(xiàn)出集合管中的Pkhd1 mRNA表達(dá)水平降低，并且表現(xiàn)為小鼠腎囊腫和多囊腎[13]。HNF1B在維持腎小管功能中也發(fā)揮重要作用，44%的HNF1B基因突變攜帶者患有低鎂血癥,HNF1B通過介導(dǎo)FXYD2的反式激活，調(diào)節(jié) FXYD2 的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響腎小管對鎂離子的重吸收，表現(xiàn)為由于高鎂尿所導(dǎo)致的低鎂血癥[14]。74% 的17q12微缺失綜合征患者有腎功能不全伴低鎂血癥和/或低鈣尿癥。雖然初步證據(jù)表明HNF1B單倍體不足的原因包括17q12 缺失、HNF1B 錯義變異或 HNF1B 截斷變異(無意義、移碼或剪接位點)，但HNF1B單倍體不足并不能預(yù)測腎臟受累的類型和嚴(yán)重程度。但最近的證據(jù)表明，與17q12缺失相比，HNF1B基因變異可能與更差的腎功能和更高的進(jìn)展為終末期腎病風(fēng)險有關(guān)[15]。 LAFFARGUE等[16]發(fā)現(xiàn)26例因腎臟異常檢測發(fā)現(xiàn)HNF1B 基因缺失的兒童均并發(fā)17q12缺失綜合征，并且精神心理表型較輕。但是由于目前暫無有效的產(chǎn)前精神/神經(jīng)發(fā)育評估手段，17q12缺失綜合征表現(xiàn)為腎臟異常者精神心理表型較輕這一假設(shè)還不適合用于產(chǎn)前咨詢。

LHX1屬于 LIM/同源框基因家族，對頭部組織、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和女性生殖器發(fā)育至關(guān)重要。LHX1在大腦中表達(dá)并參與大腦的正常發(fā)育，LHX1可能與小腦皮質(zhì)浦肯野細(xì)胞的發(fā)育和運動軸突向四肢的遷移有關(guān)，同時可能是神經(jīng)細(xì)胞分化和軸突引導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄控制中發(fā)揮作用的潛在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[17]。LHX1可能與17q12微缺失綜合征導(dǎo)致的心理問題和學(xué)習(xí)困難有關(guān)，LHX1可以調(diào)節(jié)前中內(nèi)胚層、淋巴結(jié)和中線細(xì)胞的發(fā)育，以建立左右體軸和頭部形成。LHX1敲除小鼠模型表現(xiàn)出無腦畸形，表明LHX1是脊椎動物頭部組織的重要調(diào)節(jié)因子[18]。LHX1可能與MA相關(guān)。有研究在MA中檢出LHX1不同位點的錯義突變[19]。小鼠LIM1基因與人類LHX1基因具有99.5%的同源性，LIM1在苗勒管的上皮細(xì)胞中表達(dá)，敲除LIM1的雌性小鼠表現(xiàn)為完全缺乏苗勒管的所有衍生物(輸卵管、子宮、子宮頸和陰道上部)，但卵巢正常[20]。

ACACA基因編碼乙酰輔酶A羧化酶1(ACC1)，ACC1主要在肝臟與脂肪組織中表達(dá)，通過催化乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A參與脂肪生成。ACACA單倍體不足與內(nèi)源性脂肪酸代謝紊亂有關(guān)，這可能導(dǎo)致嬰兒腦炎和癲癇發(fā)作。ACACA雙等位基因突變可能與全面發(fā)育遲緩、小頭畸形具有一定相關(guān)性[7]。PIGW基因參與了在糖基磷脂酰肌醇(GPI)生物合成的早期步驟中將?；溙砑拥郊〈贾械倪^程，PIGW基因突變引起的GPI錨定缺陷會導(dǎo)致West綜合征和遺傳性糖基磷脂酰肌醇缺陷(IGD)，IGD主要表現(xiàn)為智力障礙伴有癲癇和畸形面部特征[21]。miR2909 可以調(diào)節(jié) FOXP2，F(xiàn)OXP2 編碼一種在胎兒和成人大腦中廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)，并調(diào)節(jié)皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)和小腦回路中幾個基因的表達(dá)，它解釋了17q12微缺失綜合征出現(xiàn)言語延遲和認(rèn)知行為障礙的原因。

5 治療與監(jiān)測

對17q12微缺失綜合征目前臨床尚無有效的治療手段，主要是針對個體相應(yīng)臨床癥狀的對癥治療。腎臟和泌尿道方面：在沒有已知結(jié)構(gòu)異常的情況下，定期進(jìn)行腎臟和膀胱超聲檢查；對腎臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)異常的個體需定期行腎功能監(jiān)測；對于已知腎功能受損的患者，建議進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測，警惕終末期腎病的發(fā)生，其需要透析或者腎移植。精神/神經(jīng)發(fā)育方面：對兒童進(jìn)行早期神經(jīng)發(fā)育的評估和監(jiān)測，對學(xué)習(xí)困難的兒童進(jìn)行全面的神經(jīng)心理學(xué)評估和輔助干預(yù)治療；對于孤獨癥譜系障礙、精神分裂及雙向情感障礙等精神異常兒童進(jìn)行咨詢和治療。青少年的MODY5方面：對17q12微缺失綜合征個體進(jìn)行糖尿病健康教育，個體對糖尿病的臨床體征和癥狀(煩渴、多飲、多尿等)進(jìn)行自我監(jiān)測，定期隨訪糖化血紅蛋白，確診糖尿病后采用降糖藥物或胰島素治療。生殖器異常方面：對確診女性進(jìn)行影像學(xué)檢查，評估與MA相關(guān)的子宮和陰道異常。另外，對17q12微缺失綜合征患者還應(yīng)定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測、視力評估和聽力篩查。

6 小 結(jié)

17q12微缺失綜合征是一種以常染色體顯性遺傳方式遺傳的罕見染色體微缺失綜合征。產(chǎn)前彩超檢查提示胎兒腎臟回聲增強(qiáng)或存在其他泌尿系統(tǒng)畸形的孕婦，建議根據(jù)孕周進(jìn)行絨毛膜穿刺術(shù)、羊膜穿刺術(shù)或臍血穿刺術(shù)，除常規(guī)染色體核型檢查外，可同時進(jìn)行拷貝數(shù)變異檢測，以期了解胎兒是否存在17q12微缺失綜合征或其他染色體微缺失、微重復(fù)綜合征。17q12微缺失綜合征的不完全外顯率及臨床表現(xiàn)差異較大，對產(chǎn)前咨詢提出了挑戰(zhàn)。因此，在遺傳咨詢中，應(yīng)告知準(zhǔn)父母關(guān)于外顯率和可能表型的結(jié)果范圍。如果準(zhǔn)父母計劃繼續(xù)妊娠，則必須在懷孕期間盡量完善相關(guān)檢查評估胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況。17q12微缺失綜合征相關(guān)的精神/神經(jīng)發(fā)育障礙是產(chǎn)前咨詢的另一個挑戰(zhàn)。在沒有明顯表型異常的情況下，胎兒出生后在兒童期和成年期均應(yīng)進(jìn)行神經(jīng)、精神評估和監(jiān)測，以便及早發(fā)現(xiàn)問題及解決問題。