系統(tǒng)性硬化癥合并抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎一例并文獻復(fù)習(xí)

任靜靜， 楊春花， 李坤鵬，冀肖鍵，朱劍

(1中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科，北京 100083；2日照市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕腎病科，山東 日照 276800)

1 臨床資料

患者，女性，53歲，主因“雙手皮膚緊硬26年，咳嗽7年，血肌酐升高1個月余”來診。1995年下半年雙手遇冷后變白、變紫，逐漸出現(xiàn)雙手指對稱性腫脹及關(guān)節(jié)疼痛、手足皮膚增厚，1996年就診于中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心門診，完善檢查(具體不詳)后診斷“系統(tǒng)性硬化癥”，口服青霉胺0.2 g/d，病情穩(wěn)定。2014年7月出現(xiàn)咳嗽、白痰，伴喘憋，當?shù)匦夭緾T示：肺間質(zhì)病變，加“醋酸潑尼松30 mg/d、羥氯喹(0.2 g 2次/d)、環(huán)磷酰胺100 mg/d”治療，后自行停藥。2015年12月手部腫脹加重，雙手近端指間關(guān)節(jié)(proximal interphalangeal joint，PIPJ)以遠皮膚緊硬，遠端指間關(guān)節(jié)(distal interphalangeal joint，DIPJ)屈曲畸形，咳嗽加重，白痰，化驗抗拓撲異構(gòu)酶I抗體陽性、抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasm antibody，ANCA)陽性，髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)142.05 Ru/ml，拒絕應(yīng)用環(huán)磷酰胺，改用“醋酸潑尼松40 mg/d，硫唑嘌呤100 mg/d，乙酰半胱氨酸0.2 g，3次/d”，并停青霉胺，規(guī)律減藥到“醋酸潑尼松5 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d”，每年復(fù)查1次，病情穩(wěn)定。2021年7月29日復(fù)查發(fā)現(xiàn)蛋白尿、紅細胞尿、血肌酐升高收入院。

入院檢查顏面部皮膚緊硬，無皺紋，不易捏起，鷹鼻，張口受限(圖1)。雙肺底可聞及爆裂音。雙手指皮膚緊硬，PIPJ以遠皮膚不易捏起，DIPJ屈曲畸形，不能伸直(圖2)。輔助檢查：血常規(guī)為血紅蛋白93 g/L；尿常規(guī)為紅細胞滿視野/高倍鏡視野；尿紅細胞形態(tài)學(xué)檢查為多形70%，均一30%，滿視野(芽孢形)，24 h尿蛋白定量1 770 mg；腎功能為肌酐128.4 μmol/L；紅細胞沉降率52 mm/h；抗拓撲異構(gòu)酶I抗體陽性，抗核糖體P蛋白抗體陽性；ANCA為陽性(P型)MPO>200 Ru/ml，MPO(酶聯(lián)免疫吸附法)>200 Ru/ml。肺功能：阻塞型通氣功能障礙，殘氣量升高，彌散功能輕度降低。胸部CT：肺間質(zhì)病變(2021年9月15日較2018年6月18日有進展；圖3)。雙手正位片：骨質(zhì)未見破壞(圖4)。腎活檢病理：光鏡檢查示腎小球2處全球硬化，4處新月體(1處細胞纖維性新月體，2處纖維細胞性新月體，1處纖維性新月體)，1處球囊粘連；腎小管灶性、輕度萎縮，管腔內(nèi)少量蛋白管型和紅細胞管型；間質(zhì)灶性、輕度炎細胞浸潤，以淋巴/單核細胞為主，少量嗜酸性粒細胞，灶性、輕度纖維化；腎動脈壁未見著變。六胺銀-馬松染色、免疫熒光均陰性。病理診斷：考慮AAV腎損害(圖5)。

圖1 顏面部皮膚緊硬，無皺紋，不易捏起，鷹鼻，張口受限

圖2 雙手指皮膚緊硬，PIPJ以遠皮膚不易捏起，DIPJ屈曲畸形，不能伸直

圖3 胸部電子計算機斷層掃描示肺間質(zhì)病變

圖4 雙手正位片骨質(zhì)未見破壞

圖5 腎組織活檢結(jié)果

治療醋酸潑尼松(50 mg/d，口服)，注射用環(huán)磷酰胺(0.6 g/2周，靜滴)，乙酰半胱氨酸(0.2 g，3次/d)，護胃、補鈣、保腎等輔助治療，肺部病變緩解、復(fù)查血肌酐降為107.3 μmol/L，24 h尿蛋白定量1 004 mg，病情好轉(zhuǎn)出院，囑規(guī)律用藥。1個月后與當?shù)蒯t(yī)院復(fù)查，血肌酐98 μmol/L、24 h尿蛋白定量1 070 mg。3個月后與我院門診復(fù)診，血肌酐88.7 μmol/L，尿紅細胞陰性，24 h尿蛋白定量665 mg，肺部病變好轉(zhuǎn)。目前該患者在我院隨訪中。

2 討 論

該患者符合2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟合作倡議系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)的診斷分類標準[1]。同時符合ANCA相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitide, AAV)分類標準[2]，既往按SSc診治，本次檢查發(fā)現(xiàn)腎功能不全、大量蛋白尿及進行性加重的間質(zhì)性肺病收入院。由于SSc及AAV均可出現(xiàn)腎臟損害和肺部間質(zhì)性病變，特別是對于腎臟損害的治療策略，兩種疾病的方案有很大差別，該患者經(jīng)腎穿刺病理活檢后明確腎損害是AAV所致，而非SSc導(dǎo)致。

SSc引起的腎損害多種多樣[3]，主要包括硬皮病腎危象、慢性腎疾病、炎癥性腎損害[4]及腎血管改變。少量SSc可出現(xiàn)腎小球腎炎，包括合并AAV腎損害。AAV是小血管炎，腎損害的病理特點為寡免疫復(fù)合物沉積的腎小球纖維素樣壞死、新月體形成及毛細血管袢壞死，可引起腎功能急劇惡化[5]。臨床上許多藥物可致AAV，如丙基硫氧嘧啶、甲巰咪唑及青霉胺等，該患者青霉胺用藥史10余年，血管炎的發(fā)生不排除藥物相關(guān)性。若SSc合并AAV出現(xiàn)腎損害原因不明，腎臟病理檢查是確診的金標準。

SSc中ANCA的存在少見，文獻報道不一，約0%～12%[6]，極少出現(xiàn)AAV的臨床表現(xiàn)。統(tǒng)計中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心近10年SSc住院患者110例，其中ANCA陽性4例(3.6%)，但有臨床癥狀者只有此例。對于ANCA陽性的SSc需規(guī)律復(fù)診，間隔不要太長，以免出現(xiàn)AAV的急性損害而不能及時發(fā)現(xiàn)。該患者近5年每年復(fù)查1次，1年前尿常規(guī)及腎功均正常，此次入院出現(xiàn)腎損害，而腎損害的表現(xiàn)往往進展隱匿，因復(fù)查間隔時間太長，何時出現(xiàn)腎損害不清楚，延誤治療，導(dǎo)致預(yù)后不良。

復(fù)習(xí)國內(nèi)[7,8]及國外[9-11]SSc合并AAV的相關(guān)文獻進行總結(jié)，共7例患者，發(fā)病年齡33～70歲，平均年齡51.6歲，男女比例1∶6。血清學(xué)特點：抗核抗體及MPO抗體均陽性，抗拓撲異構(gòu)酶I抗體陽性4例，其他自身抗體均陰性。肺部器官受累6例：兩下肺間質(zhì)纖維化合并右下肺感染1例、兩肺磨玻璃影并雙側(cè)胸膜下肺間質(zhì)纖維化1例、雙側(cè)胸腔積液和斑片狀陰影1例、間質(zhì)性肺疾病3例、未提及肺部情況1例。腎損害7例：其中尿常規(guī)檢查顯示蛋白尿和潛血6例，鏡下血尿1例；腎功檢查結(jié)果顯示肌酐升高6例；腎活檢結(jié)果顯示光鏡下均有新月體7例；免疫熒光結(jié)果顯示陰性6例，免疫球蛋白G(1-2+)和C3(1+)系膜染色1例。6例胃腸道受累：其中上消化道運動障礙2例、胃腸道運動障礙1例、食欲減退2例、惡心及嘔吐1例。其他：雷諾現(xiàn)象5例，關(guān)節(jié)痛/炎3例，疲勞3例，肌痛1例，低熱1例，貧血4例。治療：應(yīng)用激素(相當于醋酸潑尼松50～100 mg)7例，應(yīng)用環(huán)磷酰胺5例，應(yīng)用嗎替麥考酚酯1例和應(yīng)用利妥昔單抗1例，均有效。本患者符合上述文獻報道特點。

綜上，SSc合并AAV少見，病情重，病死率高，需早診斷早治療早干預(yù)。腎損害治療方案難定，臨床癥狀、血清抗體檢查比較重要，腎活檢是確診的關(guān)鍵，對于指導(dǎo)治療及評估預(yù)后至關(guān)重要。