血清可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白、N末端腦鈉肽前體、神經(jīng)酰胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分聯(lián)合Fried衰弱量表對老年慢性心力衰竭患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

趙娟，盧海龍，楊雪，高卉，林天素，楊榮禮

(1徐州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 徐州 221000；2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 徐州 221004)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心血管疾病發(fā)展的最終結(jié)局。隨著人口老齡化日益加重，CHF再住院率與死亡率不斷上升，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[1]。因此早期預(yù)測并及時(shí)采取有效的治療措施對于改善CHF患者的預(yù)后有重要價(jià)值。

N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)是診斷心力衰竭最完善的生物標(biāo)志物之一[2]，目前已廣泛應(yīng)用于CHF患者的診斷治療及預(yù)后。可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)作為一種新型心臟標(biāo)志物，血管充血、炎癥和促纖維化均可刺激其釋放[3]，與心力衰竭預(yù)后有密切關(guān)系。神經(jīng)酰胺是一類生物活性鞘脂，在細(xì)胞凋亡、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[4]，許多證據(jù)表明神經(jīng)酰胺對心血管不良結(jié)局有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。神經(jīng)酰胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(ceramide test，CERT)是根據(jù)不同類型的神經(jīng)酰胺濃度及其比率制定的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，用以預(yù)測心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，因其簡單、直觀的特點(diǎn)目前已被開發(fā)適用于臨床實(shí)踐。有研究表明，CERT高風(fēng)險(xiǎn)患者較低風(fēng)險(xiǎn)患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[5]。衰弱是一種以多種生理系統(tǒng)功能和儲(chǔ)備過度下降為特征的綜合征[6]。研究發(fā)現(xiàn)衰弱是老年CHF事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。但是目前關(guān)于血清sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分與衰弱聯(lián)合預(yù)測老年CHF預(yù)后的相關(guān)報(bào)道相對較少，本研究旨在探討血清sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分及衰弱對老年CHF患者近期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2020年7月至2021年7于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治住院治療的304例老年CHF患者的臨床資料，其中射血分?jǐn)?shù)降低者119例、射血分?jǐn)?shù)中間值者76例、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者109例。根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]給予患者規(guī)范化治療，結(jié)合患者個(gè)體差異給予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等治療，選用美托洛爾、螺內(nèi)酯、依那普利等藥物。通過復(fù)查、再住院、電話聯(lián)系等方式對患者進(jìn)行1年隨訪，記錄1年內(nèi)患者主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生情況：心力衰竭再入院或心源性死亡。根據(jù)患者是否發(fā)生MACE將患者分為MACE組(76例)和非MACE組(228例)，其中MACE組中心力衰竭再入院65例，心源性死亡11例。收集患者一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙史(>20支/年即認(rèn)為有吸煙史)、高血壓史、糖尿病史、腦血管病史等。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》CHF診斷的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有先心病、心肌病、肺源性心臟病、急性心肌梗死；(2)伴有重癥感染、嚴(yán)重肝腎功能不全；(3)伴有惡性腫瘤；(4)伴有癡呆、認(rèn)知障礙等精神疾?。?5)出院后隨訪丟失者。

1.2 觀察指標(biāo)

(1)所有患者在入院次日清晨空腹采血，檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素、胱抑素C、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等水平。(2)利用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent，ELISA)測定sST2水平，試劑盒來自廣州春康生物科技有限公司；利用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀測定NT-proBNP水平，試劑盒來自羅氏有限公司；利用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(high performance liquid chromatograph tandem mass spectrometer，HPLC-MS/MS)法檢測血清神經(jīng)酰胺水平，試劑盒來自浙江佰辰醫(yī)療科技有限公司。(3)所有患者入院后采用多普勒彩色超聲儀(飛利浦iE Elite)檢測患者心臟情況，記錄左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)水平。

1.3 Fried衰弱量表評(píng)估

采用Fried衰弱表型量表對患者進(jìn)行衰弱評(píng)估[9]，包括：(1)不明原因的體質(zhì)量下降；(2)疲乏；(3)握力下降；(4)行走速度下降；(5)軀體活動(dòng)能力降低即體力活動(dòng)下降。符合3項(xiàng)或3項(xiàng)以上定義為衰弱，低于3項(xiàng)為非衰弱。

1.4 CERT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

采用神經(jīng)酰胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)1(ceramide test 1，CERT1)對患者血液中檢測出的神經(jīng)酰胺具體數(shù)值進(jìn)行打分,將棕櫚酰-鞘氨醇[ceramide with palmitic acid，Cer(16∶0)]、硬脂酰-鞘氨醇[ceramide with stearic acid，Cer(18∶0)]、二十四烷酰-鞘氨醇[ceramide with lignoceric acid，Cer(24∶0)]、神經(jīng)酰-鞘氨醇[ceramide with lignoceric acid∶1 double bond，Cer(24∶1)]的濃度或比率在第4個(gè)四分位數(shù)的值分配2分，第3個(gè)四分位數(shù)的值分配1分，第1和第2個(gè)四分位數(shù)分配0分，CERT1總分從0到12。根據(jù)評(píng)分將患者分為4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類別，0～2分低風(fēng)險(xiǎn)，3～6分中風(fēng)險(xiǎn)，7～9分高風(fēng)險(xiǎn)，10～12分極高風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]詳見表1。

表1 神經(jīng)酰胺項(xiàng)目檢測及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 MACE組與非MACE組一般資料比較

MACE組年齡、高血壓病、合并癥數(shù)量、血清sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分、衰弱比例均高于非MACE組，而LVEF低于非MACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者性別、BMI、吸煙史、糖尿病、腦血管病及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者基線資料比較

2.2 血清sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分與LVEF的相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.241，-0.193，-0.183；P<0.05)；與年齡及合并癥數(shù)量無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

2.3 多因素logistic回歸分析MACE的影響因素

以MACE組為因變量(有MACE賦值為1、非MACE賦值為0)，將單因素中差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(年齡、高血壓病、合并癥數(shù)量、LVEF、NT-proBNP、sST2、CERT評(píng)分、衰弱)作為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示LVEF、sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分及衰弱均是CHF發(fā)生MACE的重要影響因素(P<0.05；表3)。

表3 多因素logistic回歸分析MACE的危險(xiǎn)因素

2.4 ROC曲線分析血清sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分及衰弱對MACE的預(yù)測價(jià)值

將sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分3個(gè)指標(biāo)通過logistic回歸分析形成聯(lián)合指標(biāo)(0.982 740×衰弱+0.006 327×sST2+0.000 037×NT-proBNP+0.094 285×CERT評(píng)分-4.835 933)，ROC曲線顯示sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分、衰弱均能夠預(yù)測MACE的發(fā)生(P<0.05)，且4項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積(area under the curve, AUC=0.800)明顯大于sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分和衰弱單獨(dú)檢測，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表4，圖1)。

圖1 ROC曲線分析血清sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分及衰弱預(yù)測CHF患者預(yù)后的價(jià)值

表4 血清sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分及衰弱預(yù)測CHF患者預(yù)后的價(jià)值

3 討 論

CHF常發(fā)生在循環(huán)系統(tǒng)疾病的終末期，具有高發(fā)病率和高死亡率的特點(diǎn)，老年患者是CHF的高發(fā)人群。因此對老年CHF的早期診斷、病情評(píng)估和預(yù)后預(yù)測非常重要。目前許多循環(huán)分子已被提議作為CHF的生物標(biāo)志物，其中一些作為風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具正獲得越來越多的認(rèn)可[10]。

隨著患者心力衰竭嚴(yán)重程度的增加,其心臟壓力或容量負(fù)荷也在增加，血漿NT-proBNP的水平也相應(yīng)升高[11]。因此，NT-proBNP被認(rèn)為是診斷心力衰竭的敏感指標(biāo)，并且可以獨(dú)立預(yù)測CHF預(yù)后。ST2是白細(xì)胞介素1受體家族的成員，主要以跨膜型ST2(transmembrane growth stimulation expressed gene 2，ST2L)和sST2兩種形式存在。sST2通過競爭性結(jié)合白細(xì)胞介素33(interleukin 33，IL-33)，抑制IL-33/ST2L信號(hào)通路從而引起促纖維化和促凋亡信號(hào)，加速心臟重構(gòu)和心室功能障礙[12]。sST2對CHF患者的心血管死亡率及CHF住院率都有較強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測價(jià)值[10]。本研究Spearman相關(guān)性分析顯示，年齡、合并癥數(shù)量與LVEF無明顯相關(guān)性，而血清sST2、NT-proBNP與LVEF呈負(fù)相關(guān)，且兩者在MACE組明顯高于非MACE組，進(jìn)一步說明血清sST2、NT-proBNP水平與心室負(fù)荷增加、心功能受損有密切聯(lián)系，加大了CHF患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，這與國外研究報(bào)道相一致[13]。

神經(jīng)酰胺是鞘磷脂代謝的核心分子，其參與的細(xì)胞凋亡、炎癥和應(yīng)激反應(yīng)都是心力衰竭的致病因素[14]。神經(jīng)酰胺與心力衰竭的相關(guān)機(jī)制尚不清楚，可能是神經(jīng)酰胺通過脂蛋白在組織之間進(jìn)行運(yùn)輸，在心力衰竭中起著因果作用，使神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺合成酶在衰竭的心肌中升高，進(jìn)而加速心室重構(gòu)和纖維化[15]。神經(jīng)酰胺已被證明是CHF和左心室收縮功能減退患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。CERT評(píng)分因其形式簡明、圖形易懂的特點(diǎn)在臨床具有實(shí)用性。CERT1最初主要應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者，是社區(qū)心血管疾病和MACE的有力預(yù)測因子[16]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)[17]，Cer16∶0、Cer24∶1在心力衰竭患者心臟組織中顯著積累，且Cer16∶0、Cer18∶0與心力衰竭患者死亡或再入院的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，Cer24∶0與之無關(guān)，CERT1可能也影響著心力衰竭的不良預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，CERT評(píng)分與LVEF呈負(fù)相關(guān)，說明循環(huán)中神經(jīng)酰胺水平的升高可促進(jìn)病理性心室重塑和心功能惡化。MACE組CERT評(píng)分明顯高于非MACE組，這表明高水平的神經(jīng)酰胺會(huì)增加心血管不良事件的發(fā)生率，CERT評(píng)分可以預(yù)測MACE的發(fā)生。血清神經(jīng)酰胺濃度受到某些藥物和生活方式的影響[18,19]，包括飲食和運(yùn)動(dòng)，因此動(dòng)態(tài)監(jiān)測CERT評(píng)分可以為患者的個(gè)性化治療提供附加價(jià)值。

人口老齡化的進(jìn)展使得越來越多的老年CHF患者表現(xiàn)出衰弱的跡象。衰弱常與心力衰竭共存，它們有一些共同的病理生理機(jī)制，如慢性炎癥、氧化應(yīng)激、骨骼肌異常和神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)等[6]。衰弱影響著心力衰竭的健康結(jié)局。一項(xiàng)meta分析顯示[20]，衰弱增加了老年人心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率。本研究結(jié)果顯示，MACE組的衰弱患者比例明顯高于非MACE組，可能是衰弱加重了炎癥因子進(jìn)展、動(dòng)脈粥樣硬化和共病的發(fā)生等，增加了心力衰竭預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。因此對老年CHF患者進(jìn)行衰弱評(píng)估尤為重要，方便早期預(yù)防和干預(yù)。

本研究結(jié)果顯示，MACE組中除了年齡高、高血壓病、合并癥數(shù)量多和LVEF低外，血清sST-2、NT-proBNP水平、CERT評(píng)分和衰弱比例也高于非MACE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素logistic回歸分析提示LVEF、血清sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分和衰弱都是影響MACE發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。CHF的預(yù)后受很多因素影響，需要綜合參考多項(xiàng)指標(biāo)變化才能較為全面地判斷患者預(yù)后。本研究中，ROC曲線結(jié)果顯示sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分和衰弱預(yù)測的AUC分別為0.695、0.713、0.636、0.658，聯(lián)合檢測AUC為0.800，明顯高于單個(gè)指標(biāo)的檢測,且靈敏度和特異度也有較大提高，說明血清sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分和衰弱在老年CHF患者中可能存在內(nèi)在聯(lián)系，聯(lián)合檢測更有助于預(yù)測MACE的發(fā)生。因此臨床上應(yīng)密切關(guān)注患者sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分的水平及是否存在衰弱，對可能有心力衰竭再發(fā)或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者予重點(diǎn)關(guān)注，并實(shí)施長期規(guī)范化治療。

本研究的不足之處：(1)納入的樣本量較少，且所選取的研究對象均來自同一家醫(yī)院，可能存在一定的偏倚；(2)隨訪時(shí)間較短，只對血清sST2、NT-proBNP、CERT評(píng)分和衰弱在老年CHF患者中的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行了初步評(píng)估，未能對CHF患者進(jìn)行高危人群的篩選和危險(xiǎn)分層；(3)只探討了神經(jīng)酰胺評(píng)分對心力衰竭結(jié)局的預(yù)測，在后續(xù)研究中還需進(jìn)一步分析不同類型神經(jīng)酰胺的功能及對心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的影響。關(guān)于CERT對心力衰竭M(jìn)ACE的預(yù)測價(jià)值，目前尚缺乏相關(guān)前瞻性的研究，本研究結(jié)果具有參考性。

綜上，血清sST2、NT-proBNP水平、CERT評(píng)分和衰弱預(yù)測老年慢性心力衰竭患者M(jìn)ACE發(fā)生具有重要臨床價(jià)值，且聯(lián)合預(yù)測價(jià)值更高，可為臨床CHF的治療和管理提供指導(dǎo)方向。