經(jīng)皮冠狀動脈介入治療急性冠脈綜合征患者戒煙后殘余心血管疾病的風險評估

李晶，李鵬霄，祁子釗，徐穎，曹伊楠，裘淼涵，李毅，韓雅玲*

(1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150086；2中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽 110016)

吸煙是影響人類健康，導(dǎo)致心血管疾病流行的重大公共衛(wèi)生問題。目前，提倡戒煙來降低心血管事件的發(fā)生。既往曾有多項研究表明，戒煙可顯著降低心血管事件的發(fā)生率，并與戒煙的年限明顯相關(guān)[1-3]，也有研究報道戒煙后隨著體質(zhì)量指數(shù)增高，患者在心血管病事件方面的獲益被消減[4]。2021年發(fā)表的PARADOX研究顯示，吸煙可誘導(dǎo)抗血小板反應(yīng)性增強，進而發(fā)生心血管缺血事件的發(fā)生率降低[5]。CHANCES研究顯示，患者戒煙可降低心血管疾病發(fā)生風險[6]。本研究針對關(guān)于吸煙、戒煙中存在爭議較多的問題，通過觀察在中國人群的真實世界中，吸煙、戒煙及從未吸煙不同生活方式對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者5年心血管預(yù)后的影響，為改善患者不良生活方式提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

OPT-CAD研究[7]是中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士牽頭的一項中國大規(guī)模、前瞻性注冊研究(美國國立健康研究院clinicaltrials.gov研究注冊號：NCT01735305)，我國31個省、市、自治區(qū)的109家中心參加，2012年1月至2014年2月共計入選14 032例正在至少1種抗血小板藥物治療的冠心病患者。本研究基于OPT-CAD研究，納入標準：(1)患者經(jīng)門診或住院確診為ACS且行PCI；(2)年齡≥18歲；(3)正在服用至少1種抗血小板藥物；(4)同意參加并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重身心疾病且預(yù)期壽命<6個月的患者；(2)由研究者判定、患者不能夠完成隨訪(如言語或精神障礙等)；(3)正在參加另一項臨床研究尚未獲取主要終點指標；(4)獲得血液標本時已發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。本研究入選的患者中，排除了OPT-CAD研究中穩(wěn)定型冠心病患者2 002例，未行PCI患者2 967例，戒煙時間<1年患者716例,最終納入ACS且行PCI的患者8 347例。依據(jù)吸煙狀態(tài)分為3組，分別為未吸煙組(從未吸煙患者，n=3 977)，吸煙組(正在吸煙患者，n=3 541)，戒煙組(戒煙1年以上患者，n=829)。本研究方案獲得中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準[倫理號K(2012)17號]。所有患者均簽署知情同意書并自愿完成指定的后續(xù)評估。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 各中心設(shè)負責人按納入和排除標準篩查并入選受試者和填寫病例報告表，并通過遠程的獨立賬號和密碼登錄由中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院開發(fā)的電子數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)。

1.2.2 隨訪及研究終點 通過電話或門診于PCI后5年內(nèi)每年對入選患者進行隨訪。主要終點為5年隨訪期間發(fā)生的主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular event,MACCE)，即包括心源性死亡、心肌梗死、缺血性腦卒中及靶血管血運重建的復(fù)合終點；次要觀察終點為5年隨訪期間發(fā)生的全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、缺血性卒中及靶血管血運重建率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較

本研究共入選行PCI的ACS患者8 347例，其中未吸煙組3 977例(47.7%)，吸煙組3 541例(42.4%)，戒煙組829例(9.9%)。3組患者年齡、男性、高血壓、糖尿病、卒中、貧血、外周血管疾病、既往PCI、既往心肌梗死發(fā)病比例，患者基線左室射血分數(shù)、血清膽固醇、血清甘油三酯、血清低密度脂蛋白、eGFR，及患者口服阿司匹林、倍他樂克、鈣離子拮抗劑藥物應(yīng)用比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表1)。傾向性評分匹配后3組患者基線特征基本均衡，詳見表2，圖1。

表1 3組患者基線資料比較

表2 3組患者基線資料比較(傾向性評分匹配)

圖1 傾向性評分匹配前后各協(xié)變量的標準化差異對比

2.2 3組患者臨床結(jié)局指標比較

傾向性評分匹配前，3組1、5年MACCE發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表3)。

表3 3組患者臨床結(jié)局指標比較

傾向性評分匹配后，3組患者1年MACCE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；1年靶血管血運重建在3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且吸煙組和戒煙組均顯著高于未吸煙組(P<0.05)。3組患者5年MACCE發(fā)生率、全因死亡率及靶血管血運重建率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；吸煙組5年MACCE發(fā)生率、全因死亡率和靶血管血運重建率均高于未吸煙組(均P<0.05)；戒煙組5年MACCE發(fā)生率、5年全因死亡率和靶血管血運重建率均高于未吸煙組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；3組5年心源性死亡、再發(fā)心肌梗死及卒中發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

表4 3組患者臨床結(jié)局指標比較(傾向性評分匹配)

2.3 生存分析結(jié)果

不同吸煙狀態(tài)的3組患者5年內(nèi)的MACCE發(fā)生情況及靶血管血運重建的風險隨時間變化呈現(xiàn)不同趨勢(log-rankP<0.01)。相較于未吸煙組，吸煙組(HR=1.51，95%CI1.16～1.96；P<0.05)和戒煙組患者(HR=1.14，95%CI0.87～1.50；P>0.05)5年MACCE發(fā)生風險均較高，吸煙組最高，戒煙組高于未吸煙組；相較于未吸煙組，吸煙組(HR=1.96，95%CI1.26～3.02；P<0.05)和戒煙組(HR=1.33，95%CI0.83～2.12；P>0.05)5年靶血管血運重建的風險均較高,吸煙組最高，戒煙組高于未吸煙組(圖2)。

圖2 不同吸煙狀態(tài)的3組患者5年隨訪終點事件的累計發(fā)生曲線

3 討 論

本研究基于一項前瞻性、多中心、大樣本、真實世界觀察性研究，發(fā)現(xiàn)吸煙組年齡明顯低于其他2組，既往心血管疾病及卒中病史低于其他2組，以上現(xiàn)象與既往多項研究觀察結(jié)果一致[8]。本研究入選的均為初次診斷為ACS并行PCI的患者，從中我們可看出吸煙的危害，即使在既往無冠心病易患因素的年輕男性患者人群中，吸煙仍可導(dǎo)致冠心病的發(fā)病明顯增加。本研究的關(guān)注重點為戒煙后的殘余心血管病風險。吸煙的危害眾所周知[9]，因此社會均倡導(dǎo)戒煙，既往認為戒煙即可降低心血管事件的風險，戒煙后心血管疾病復(fù)發(fā)的概率便可恢復(fù)到從未吸煙人群的水平。戒煙降低心血管事件的風險已被多項研究所論證[10-12]。然而，Chen等[13]報道的研究對戒煙患者進行長達8年的臨床隨訪，發(fā)現(xiàn)隨著戒煙時間的延長，患者心血管事件可顯著降低，但心血管疾病的發(fā)生風險仍明顯高于從未吸煙的患者。本研究以國人為研究對象，同樣發(fā)現(xiàn)戒煙后仍然存在殘余心血管風險。

潛質(zhì)未定的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP)[14]是近年來較為關(guān)注的與冠心病發(fā)病及預(yù)后不良密切相關(guān)的危險因素。隨著年齡增長，人體細胞會積累體細胞突變[15]。在不同人體組織之間，與年齡相關(guān)的突變負荷存在很大異質(zhì)性，在高度增殖組織中突變率通常更高。人體造血系統(tǒng)中每天約產(chǎn)生1 010～1 012個新的血細胞。維持這些細胞產(chǎn)生所需的高增殖率將不可避免地與隨機突變的累積有關(guān)。在大多數(shù)研究中，克隆性造血相關(guān)突變與血液腫瘤中發(fā)現(xiàn)的突變相似[16]?？寺⌒栽煅凶畛Ｒ姷耐蛔兓虬―NMT3A、TET2、ASXL1、JAK2、TP53和SF3B1。近期國外研究曾報導(dǎo)吸煙與ASXL1基因突變有明顯的相關(guān)性[17,18]，認為吸煙誘導(dǎo)的炎癥環(huán)境可能促進ASXL1突變克隆的生長。ASXL1突變與冠心病發(fā)病及預(yù)后不良密切相關(guān)[19,20]，ASXL1突變影響炎癥細胞(包括B細胞、T細胞、肥大9細胞、巨噬細胞等)的功能進而參與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)，包括內(nèi)皮損傷、血栓形成、心力衰竭等[21]。

綜上，我們推測吸煙可以導(dǎo)致CHIP發(fā)生風險增高，而戒煙后人群中，部分患者的動脈粥樣硬化進程由于CHIP的存在而持續(xù)進展，導(dǎo)致心血管風險增高。這一假說的證實，將為戒煙后高風險人群的精準識別和治療提供理論依據(jù)。目前尚沒有關(guān)于戒煙后殘余心血管風險與CHIP的相關(guān)性研究。本中心正在進行的前瞻性探索性研究，將進一步深入研究，揭示戒煙后殘余心血管疾病風險的機制，有利于控煙與降低心血管病發(fā)生風險。吸煙與心血管疾病的復(fù)發(fā)風險明顯相關(guān)，戒煙可降低MACCE發(fā)生，但殘余風險依然存在。

本研究的局限性：(1)本研究只觀察患者是否吸煙，對患者每日吸煙量，吸煙的種類未進行統(tǒng)計分析；(2)本研究是真實世界中的回顧性觀察研究，有可能存在一定的偏移。