原發(fā)性干燥綜合征合并原發(fā)性膽汁性肝硬化患者骨密度分析

閆翠玲 王永福 魯芙愛

內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種慢性膽汁淤積性疾病，其特征是破壞肝內(nèi)膽管的膽道上皮細(xì)胞。原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren’s pyndrome，pSS)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺。pSS與PBC都是以免疫介導(dǎo)的組織損傷為特征，特別是外分泌腺和膽道上皮最易受累，因此，在臨床上pSS與PBC常合并存在[1-2]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)和繼發(fā)性骨折是pSS患者常見的并發(fā)癥，且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。而當(dāng)pSS患者合并PBC后，是否會(huì)導(dǎo)致患者骨量流失進(jìn)一步加重、患者的10年骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，已備受臨床醫(yī)生關(guān)注。本文旨在分析pSS合并PBC患者3 D骨密度(bone mineral density，BMD)的特點(diǎn)、10年骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及與疾病活動(dòng)度的關(guān)系，為pSS合并PBC患者早期骨質(zhì)疏松的防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017-2021年于我院風(fēng)濕免疫科明確診斷為pSS的患者64例，其中包括pSS合并PBC患者33例，pSS未合并PBC患者31例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)pSS診斷符合2002年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(ACR/EULAR)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)PBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)：均符合2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(肝病研究)發(fā)布的原發(fā)性膽汁性肝硬化診療指南。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡均大于18歲，且實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、骨密度等資料均齊全的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時(shí)伴有兩種及兩種以上其他自身免疫性疾??；(2)伴有其他影響骨密度的疾病，如糖尿病、甲狀腺疾病等。將研究對(duì)象分為pSS合并PBC組和pSS未合并PBC組，其中pSS合并PBC組患者33例，均為女性，平均年齡為(62.90±10.06)歲；pSS未合并PBC組患者31例，女性30例，男性1例，平均年齡為(58.52±9.23)歲，兩組受試者的年齡(t=1.821，P=0.073)、性別(χ2=0.001，P=0.975)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；pSS合并PBC組(24/33)和pSS未合并PBC組(18/31)使用糖皮質(zhì)激素的情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.523，P=0.217)。

1.2 骨密度測(cè)定

采用法國(guó)OSTEOCORE雙能X線骨密度測(cè)定儀，對(duì)每個(gè)研究對(duì)象的腰椎、股骨進(jìn)行骨密度測(cè)定，骨質(zhì)疏松診斷參照2011年WHO推薦的骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨密度低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量正常；骨密度降低 1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之間為骨量減少，降低≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則為骨質(zhì)疏松，符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴有一處或多處骨折時(shí)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。測(cè)定腰椎體BMD、T值及Z值；測(cè)定股骨BMD、T值、Z值及常用的3 D骨密度評(píng)價(jià)指標(biāo)(骨皮質(zhì)厚度、體積骨密度)，并對(duì)兩組人群進(jìn)行10年骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件統(tǒng)計(jì)分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均檢驗(yàn)是否符合正態(tài)分布，若符合正態(tài)分布兩組比較用t檢驗(yàn)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，若符合偏態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)，結(jié)果以M(P25，P75)表示；相關(guān)性分析用Spearson法，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01表示差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組腰椎BMD變化

比較pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組的腰椎BMD，結(jié)果顯示pSS合并PBC組患者的腰椎BMD較pSS未合并PBC組明顯降低(P<0.05)，見表1。

表1 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組腰椎BMD比較Table 1 Comparison of lumbar BMD between pSS with PBC group and pSS without PBC

2.2 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組股骨BMD比較

比較pSS合并PBC組患者與pSS未合并PBC組股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間隙、整髖部位的BMD，結(jié)果顯示pSS合并PBC組患者股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子、整髖、轉(zhuǎn)子間隙的BMD明顯低于pSS未合并PBC組，見表2。

表2 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組股骨BMD比較Table 2 Comparison of femoral BMD between pSS with PBC group and pSS without PBC

2.3 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組股骨3D體積骨密度變化

比較pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組股骨3D體積骨密度變化，結(jié)果顯示pSS合并PBC組患者的股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間隙、全股骨的部分體積骨密度較pSS未合并PBC組降低，見表3。

表3 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組3D股骨體積骨密度比較Table 3 Comparison of 3D femoral volume bone density between pSS with PBC group and pSS without PBC

2.4 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組患者10年骨折風(fēng)險(xiǎn)的比較

比較pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組患者的10年骨折風(fēng)險(xiǎn)概率，結(jié)果顯示pSS合并PBC組患者的10年骨折風(fēng)險(xiǎn)概率明顯高于pSS未合并PBC組，見表4。

表4 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組10年骨折風(fēng)險(xiǎn)的比較

2.5 pSS合并PBC組患者膽紅素與10年骨折風(fēng)險(xiǎn)以及骨密度相關(guān)性分析

pSS合并PBC組患者的膽紅素與10年骨折風(fēng)險(xiǎn)、Inter Tro骨小梁的3 D體積骨密度有相關(guān)性(P<0.05)；與Inter Tro骨皮質(zhì)、股骨全部及股骨二維BMD均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，見表5。

表5 pSS合并PBC組直接膽紅素與10年骨折風(fēng)險(xiǎn)以及骨密度之間相關(guān)性分析

2.6 pSS合并PBC組患者的免疫指標(biāo)、肝功指標(biāo)與股骨3D體積骨密度、骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性分析

pSS合并PBC組患者的血沉、C-反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白與股骨3D體積骨密度、骨折風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，pSS合并PBC組患者的肝功能指標(biāo)(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶)與股骨3D體積骨密度、骨折風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

3 討論

自身免疫性疾病易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，這是眾所周知的，尤其是以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、pSS等，一般導(dǎo)致OP的因素是全身炎癥以及長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等。骨質(zhì)疏松癥是一種骨密度和骨強(qiáng)度降低，并以骨量減少為特征，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，降低患者生活質(zhì)量的疾病。pSS是一種以外分泌腺受累和多系統(tǒng)受累為特征的全身性自身免疫性疾病，有研究表明[3]，pSS患者在發(fā)病過(guò)程會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松和脆性骨折，pSS患者發(fā)生OP除了與患者的年齡、病程、全身炎癥和糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)之外，還與腎小管酸中毒、維生素D不足以及與其他自身免疫性疾病的共存有關(guān)。PBC是一種慢性、進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，常累及肝內(nèi)小膽管，并伴有多種肝外并發(fā)癥。近年文獻(xiàn)報(bào)道[4]，OP是PBC的常見并發(fā)癥之一，可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者提出[1]，臨床上PBC是pSS患者的常見共患病，使得臨床醫(yī)生對(duì)于pSS合并PBC患者骨量流失是否進(jìn)一步加重、患者導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高更加關(guān)注。骨質(zhì)疏松癥在臨床上是種不易被患者察覺的疾病，最終會(huì)發(fā)生不可逆骨折，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，早期診斷對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的治療至關(guān)重要。

PBC患者并發(fā)OP主要機(jī)制取決于成骨細(xì)胞誘導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞引起的骨吸收之間的平衡。一方面由于成骨細(xì)胞刺激減少和成骨細(xì)胞抑制增加等多因素過(guò)程引起的成骨功能障礙，成骨細(xì)胞功能障礙可能是由胰島素生長(zhǎng)因子1(IGF-1)減少，IGF-1是一種成骨營(yíng)養(yǎng)因子，主要作用于皮質(zhì)骨和骨小梁，通過(guò)促進(jìn)骨基質(zhì)形成和抑制骨降解，調(diào)節(jié)機(jī)體形成和維持骨量。PBC能通過(guò)膽紅素的殘留使IGF-1的產(chǎn)生減少，以及降低血骨鈣素水平，從而破壞成骨細(xì)胞的功能[2,5-6]。膽紅素也可直接抑制成骨細(xì)胞增殖能力，導(dǎo)致骨形成減少[7]。另一方面維生素K通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的發(fā)生，調(diào)節(jié)骨重塑，在維持骨強(qiáng)度方面發(fā)揮著重要作用[8]。目前維生素K已被證明能通過(guò)核因子-κB受體活化因子(NF-κB)信號(hào)調(diào)控成骨細(xì)胞生成和抑制破骨細(xì)胞生成。骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)/NF-κB比值(RANKL)在骨吸收中發(fā)揮作用。已有研究表明[9]，PBC患者的RANKL/OPG比值增加，導(dǎo)致骨吸收增加，最終導(dǎo)致骨丟失。PBC患者鈣和維生素D缺乏還會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺素增加體內(nèi)成骨細(xì)胞，進(jìn)一步促使破骨細(xì)胞分化增值，最終導(dǎo)致短暫性骨吸收增加。維生素D促進(jìn)腸道中鈣的吸收，保持足夠的血清鈣濃度對(duì)人體必不可少[10]。除此之外，維生素D通過(guò)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞參與骨生長(zhǎng)和骨重塑[11]，其缺乏加速骨轉(zhuǎn)換、骨丟失和骨質(zhì)疏松性骨折。因此得出結(jié)論，pSS合并PBC患者比pSS未合并PBC患者的骨量減少增加、進(jìn)一步導(dǎo)致骨質(zhì)疏松以及骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，本文研究結(jié)果與該結(jié)論一致。本文還發(fā)現(xiàn)pSS合并PBC組患者直接膽紅素水平與10年內(nèi)骨折風(fēng)險(xiǎn)、股骨骨小梁的3 D體積骨密度的減低均有相關(guān)性；pSS合并PBC組患者的ESR、CRP、免疫球蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶與股骨3 D體積骨密度均無(wú)相關(guān)性。

綜上所述，認(rèn)為pSS合并PBC的患者發(fā)生OP及10年骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高，且發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，早期臨床表現(xiàn)較隱匿，后期易導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量降低，因而得到了越來(lái)越多的關(guān)注。臨床醫(yī)生在疾病早期應(yīng)開始篩查OP及骨折的相關(guān)危險(xiǎn)因素，包括檢測(cè)血鈣、磷、25-羥基維生素D、維生素K、甲狀旁腺素以及直接膽紅素，并進(jìn)行骨密度測(cè)定，以幫助臨床醫(yī)師早期診斷、早期干預(yù)，盡早發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松及時(shí)預(yù)防，以減少患者脆性骨折的發(fā)生。建議所有pSS合并PBC患者戒煙戒酒，以降低骨質(zhì)流失的風(fēng)險(xiǎn)；還應(yīng)鼓勵(lì)均衡飲食，攝入足量的鈣、維生素D和定期體育活動(dòng)，讓患者意識(shí)到健康生活方式的重要性，從而提高患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。