骨質(zhì)疏松性椎體骨折級聯(lián)的風(fēng)險因素

樊宇宇 丁立祥 宋紅星 侯宇 易蒙 王普石 喬軍杰 方秀統(tǒng)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京 100080

隨著世界人口老齡化的進(jìn)程，骨質(zhì)疏松性骨折成為一個日益增長的醫(yī)藥、社會和經(jīng)濟(jì)問題。據(jù)估計，在全球范圍內(nèi)，骨質(zhì)疏松性骨折每3 s發(fā)生一次。椎體骨折是最常見的骨質(zhì)疏松性骨折。作為一種骨質(zhì)疏松性骨折，椎體骨折的發(fā)病率隨年齡呈指數(shù)增長，它增加了其他脆性骨折的風(fēng)險，并導(dǎo)致較高的社會成本和死亡率，椎體骨折患者的死亡風(fēng)險是無椎體骨折患者的2.7倍。這種死亡率的增加與椎體骨折的數(shù)量和嚴(yán)重程度都有關(guān)[1]。

一個椎體發(fā)生骨折后，繼發(fā)其他椎體再骨折的風(fēng)險增加4～7倍，隨著椎體骨折數(shù)目的增加，風(fēng)險呈指數(shù)增長[2]。Habibi等[3]報道117例胸腰椎骨折的患者在6個月內(nèi)有11例出現(xiàn)新發(fā)的椎體骨折。Ganguly等[4]發(fā)現(xiàn)既往椎體骨折患者發(fā)生新的椎體骨折的風(fēng)險是其他患者的5倍，且有陳舊性椎體骨折的患者在隨訪過程中，每100例患者中有26.2例發(fā)生骨折。這種先前發(fā)生過椎體骨折的患者椎體骨折的發(fā)生率更高，這種連續(xù)發(fā)生的椎體骨折被稱為“椎體級聯(lián)骨折”(vertebral fractures cascade，VFC)。VFC發(fā)生的原因復(fù)雜，風(fēng)險因素眾多。在一些研究中，糖皮質(zhì)激素的使用、先前骨折的部位、程度、數(shù)目、一些內(nèi)分泌疾病、椎體成形術(shù)、抗骨質(zhì)疏松藥物的使用等都是VFC發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險因素。本研究通過收集患者的臨床資料，進(jìn)一步分析骨折部位、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、體質(zhì)量指數(shù)等是否為VFC發(fā)生的風(fēng)險因素。以確保醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以有效地整合椎體骨折預(yù)防的途徑，讓更多患者得到有效治療，以減少繼發(fā)骨折的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015年1月1日至2020年12月31日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院診斷為骨質(zhì)疏松性椎體骨折的444例患者的臨床資料，其中存在骨質(zhì)疏松性椎體級聯(lián)骨折的患者共136例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)第一次椎體骨折發(fā)生在2015年1月1日之后，再次骨折發(fā)生在2020年12月31日之前；(2)椎體骨折的發(fā)生沒有明顯的暴力外傷史。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理性椎體骨折的患者，包括多發(fā)性骨髓瘤及椎體原發(fā)及轉(zhuǎn)移癌的患者。所有患者對于本次研究均知情同意。

1.2 研究方法

統(tǒng)計所有患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、骨折的部位、骨密度(bone mineral density，BMD)、是否有糖尿病、是否有慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、是否有口服糖皮質(zhì)激素史。按照是否發(fā)生椎體級聯(lián)骨折分為兩組：椎體骨折級聯(lián)組和非椎體骨折級聯(lián)組。分析兩組患者間年齡、性別、BMI、骨折的部位、骨密度、是否有糖尿病、是否有COPD、是否有口服激素史的差異，分析椎體骨折級聯(lián)反應(yīng)發(fā)病的風(fēng)險因素。

其中將椎體骨折級聯(lián)定義為在統(tǒng)計期間曾兩次及以上發(fā)生椎體骨折的患者；患有糖尿病定義為曾在醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷為糖尿病，包括1型糖尿病(diabetes mellitus type 1，T1DM)和2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)；口服激素史定義為曾因各種疾病長期口服糖皮質(zhì)激素激素治療(每日劑量大于等于強的松當(dāng)量10 mg，治療時間大于等于12個月)；胸腰段骨折定義為首次骨折部位在胸10至腰2節(jié)段；為了區(qū)分骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重程度，本研究將骨密度測定中，椎體(L1-L4)T值≤-3.0 SD的病例分開，使用第一次骨質(zhì)疏松性椎體骨折時測定的骨密度，將T值≤-3.0 SD定義為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

先對患者數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析，其中連續(xù)變量采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)形式，分類變量統(tǒng)計其百分比。為了確定各種風(fēng)險因素和椎體級聯(lián)骨折是否存在關(guān)系，采用非參數(shù)檢驗對連續(xù)變量進(jìn)行分析，采用二元Logistic回顧模型分析分類變量風(fēng)險因素。對單因素分析中P<0.1的變量進(jìn)行多因素分析以評估危險因素。P<0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計分析使用SPSS 25.0版本。

2 結(jié)果

2.1 椎體骨折級聯(lián)發(fā)生的風(fēng)險因素特點

在非椎體骨折級聯(lián)組，共有308例患者，其中女性有231例(75.0%)，年齡(77.58±9.07)歲，既往有糖尿病史的有53例(17.2%)，曾口服激素治療史的有72例(23.4%)，有COPD病史的26例(8.4%)，骨折部位發(fā)生在胸腰段的共185例(60.1%)，T值≤-3.0的有116例(37.7%)，BMI≥28 kg/m2的有116例(37.7%)。在椎體級聯(lián)骨折組的患者中，有108例(79.4%)女性，既往有糖尿病史的有33例(24.3%)，曾有口服激素治療史的有46例(33.8%)，有COPD病史的20例(14.7%)，骨折部位發(fā)生在胸腰段的有109例(80.1%)，T值≤-3.0的有63例(46.3%)，BMI≥28 kg/m2的有63例(46.3%)。

2.2 各類風(fēng)險因素對椎體骨折級聯(lián)發(fā)生的影響

如表1所示，在單因素分析中，椎體骨折級聯(lián)的危險因素包括既往有糖尿病史(P=0.084)、既往口服糖皮質(zhì)激素治療史(P=0.022)、患有COPD(P=0.048)、骨折發(fā)生在胸腰段(P<0.001)、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松(T值≤-3.0)(P=0.087)、BMI≥28 kg/m2(P=0.012)。采用非參數(shù)檢驗對年齡進(jìn)行分析，說明兩組間無明顯差異(P=0.506)。且性別在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.314)。多因素風(fēng)險分析中，椎體骨折級聯(lián)的風(fēng)險因素包括有糖尿病史(風(fēng)險比為1.689，P=0.047)、既往口服糖皮質(zhì)激素治療史(風(fēng)險比為1.839，P=0.010)、患有COPD(風(fēng)險比為2.103，P=0.026)、骨折發(fā)生在胸腰段(風(fēng)險比為2.686，P<0.001)、BMI≥28 kg/m2(風(fēng)險比為1.769，P=0.010)。見表2。

表1 單因素分析中椎體骨折級聯(lián)的危險因素

表2 多因素分析中椎體骨折級聯(lián)的危險因素

3 討論

本研究在多因素分析的危險因素評估中，有糖尿病史、既往口服糖皮質(zhì)激素治療史、患有COPD、骨折發(fā)生在胸腰段、BMI≥28 kg/m2確定為骨質(zhì)疏松性椎體級聯(lián)骨折的危險因素，重骨質(zhì)疏松在多因素分析中不顯著。

在之前的觀念中，認(rèn)為肥胖對骨折具有保護(hù)作用，因為肥胖會導(dǎo)致更高的BMD以及跌倒時軟組織填充的保護(hù)作用。然而，最近的研究正在挑戰(zhàn)肥胖對所有骨折都有保護(hù)作用的概念[5-7]。Paik等[8]研究表明，低體重與更低的椎體骨折獨立相關(guān)。腰圍越大，椎體骨折的風(fēng)險越高。一項薈萃分析表明，在調(diào)整BMD后，較高的BMI與女性脊椎骨折風(fēng)險顯著增加相關(guān)[9]。這些發(fā)現(xiàn)表明，脂肪分布是VFC的一個重要預(yù)測因子，避免中樞性肥胖以及保持肌肉質(zhì)量可能會降低老年女性患VFC的風(fēng)險。本研究中，BMI≥28 kg/m2無論在單因素風(fēng)險分析還是多因素風(fēng)險分析中，均為VFC的顯著風(fēng)險因素，這與上述各報道結(jié)論部分一致。本研究沒有單獨分析在不同性別中BMI與VFC發(fā)生的相關(guān)性，且本研究數(shù)據(jù)中女性個體約占總樣本的3/4，故結(jié)果可能具有一定的偏差，之后的研究可以更進(jìn)一步。

一些研究發(fā)現(xiàn)，T1DM患者的面骨密度和體積骨密度均顯著低于非糖尿病患者。相反，T2DM患者則均高于對照組。盡管T1DM和T2DM的BMD存在差異，但大型病例對照研究、系統(tǒng)評價和薈萃分析表明，這兩種類型的糖尿病都與骨折風(fēng)險增加有關(guān)[10-11]。Ha等[12]一項對6 548 784名韓國受試者進(jìn)行的大規(guī)模、縱向、基于人群的隊列研究表明，糖尿病患者的骨折風(fēng)險高于非糖尿病受試者。在T1DM中，骨質(zhì)疏松可能由于成骨細(xì)胞活性缺陷、胰島素對骨骼合成代謝作用的缺失、骨-胰腺負(fù)反饋回路的去調(diào)節(jié)以及高血糖導(dǎo)致骨基質(zhì)內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)聚集，從而導(dǎo)致骨密度降低[13]。在T2DM中，與肥胖相關(guān)的脂肪因子和炎癥因子的作用以及胰島素和IFG-1升高引起的合成代謝效應(yīng)可能導(dǎo)致骨量增加，但骨小梁評分(TBS)降低。TBS是T2DM患者骨小梁質(zhì)量惡化的標(biāo)志，已被認(rèn)為有助于糖尿病患者骨折風(fēng)險評估[14-15]。Koromani等[16]研究表明，T2DM患者與非T2DM患者相比，其股骨頸和腰椎的BMD較高，但TBS較低，這與年齡、性別、藥物使用和BMI無關(guān)。Yamamoto等[17]的研究也表明，在2型糖尿病患者和由各種病因(包括1型糖尿病和類固醇治療)引起的糖尿病人群中，TBS降低與椎體骨折風(fēng)險增加之間存在關(guān)聯(lián)。本研究中，既往有糖尿病史在單因素和多因素分析中均定為VFC的危險因素。說明在VFC發(fā)生過程中，患有糖尿病是VFC的獨立風(fēng)險因素。本研究由于數(shù)據(jù)統(tǒng)計有限，僅統(tǒng)計所有患者是否患有糖尿病，并沒有進(jìn)一步研究糖尿病的類型對VFC發(fā)生的影響，之后的研究可以對此進(jìn)行進(jìn)一步研究。

COPD和骨質(zhì)疏松癥有一些共同的危險因素，如吸煙、體重低、營養(yǎng)不良和缺乏運動。慢性阻塞性肺病骨量丟失的病因尚不完全清楚；很可能是多因素造成的，包括女性性別、皮質(zhì)類固醇的使用、性腺功能減退、吸煙、缺乏運動、維生素D缺乏和慢性炎癥[18-19]。本研究中，COPD為VFC的獨立風(fēng)險因素。之前的研究中，COPD可能與骨質(zhì)疏松、跌倒高風(fēng)險相關(guān)。在Gazzotti等[18]的研究中，COPD組骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率為29.7%，對照組為18.3%。COPD組椎體骨折發(fā)生率為18.6%，對照組為9.0%，導(dǎo)致骨折的跌倒頻率分別為36.3%和7.3%。在Adas-Okuma等[20]的研究中，與對照組相比，患有COPD的受試者的BMD較低，骨質(zhì)疏松癥的幾率增加了2.6倍。骨折的幾率也比對照組個體高出近5倍。發(fā)生椎體骨折且既往患有COPD的患者，應(yīng)高度重視其再次發(fā)生椎體骨折。

本研究在單因素和多因素風(fēng)險分析中，骨折發(fā)生在胸腰段均為VFC發(fā)生的顯著風(fēng)險因素。更重要的是，骨折發(fā)生在胸腰段(T10～L2)是發(fā)生新椎體骨折的最重要的危險因素(風(fēng)險比為2.686，P<0.001)。發(fā)生在胸腰段的骨質(zhì)疏松性椎體骨折可導(dǎo)致胸部和腰部的后凸畸形。脊柱后凸度增加與脊柱骨盆參數(shù)惡化相關(guān)，即導(dǎo)致矢狀面不平衡。進(jìn)而患者的重心向前移動，行走時身體前傾，行走困難。因此，骨盆(包括脊柱)向后旋轉(zhuǎn)以移動重心。在這個過程中，椎體前柱受力過大，會增加壓縮性骨折的可能性[21]。在胸腰段椎體發(fā)生骨質(zhì)疏松性椎體骨折后，其他椎體的彎曲力矩會隨著整體矢狀線的改變而改變。更高的扭矩可能與更高的椎體負(fù)荷以及隨之而來的骨折風(fēng)險增加有關(guān)[22]。Langella等[23]研究表明，脊柱對中不良與胸腰椎連接椎體骨折以及缺乏強有力的代償機(jī)制(如胸椎后凸降低和下腰椎前凸過度)密切相關(guān)，從而導(dǎo)致椎體骨折級聯(lián)的發(fā)生。對于椎體骨折發(fā)生在T10～L2的患者，要高度警惕該區(qū)域內(nèi)骨折的再次發(fā)生。

BMD降低是骨質(zhì)疏松的一個重要表現(xiàn)，同時絕大多數(shù)發(fā)生椎體骨折的病人其BMD都是降低的。在單因素分析中，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松被確定為一個重要的危險因素，而在多因素分析中沒有，說明在危險因素之間的補償過程中，其他因素在骨折的發(fā)展中發(fā)揮著更重要的作用。

長期糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GCs)治療是骨質(zhì)疏松性骨折的主要危險因素，也是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的最常見原因。GCs對骨脆性的影響主要通過其對成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的直接影響來實現(xiàn)[24]。GCs誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥的骨丟失是雙向的，第一年內(nèi)BMD降低6%～12%，隨后每年約3%的骨丟失較慢。在GCs治療開始后的前3個月內(nèi)，骨折風(fēng)險迅速增加[25-26]。在本研究中，長期使用糖皮質(zhì)激素為VFC發(fā)生的獨立風(fēng)險因素，在之前的報道中也有相同的結(jié)果。在Koh等[27]的研究中，1 896 159例受試者經(jīng)過2年的隨訪過程中，共有4 793例(0.25%)出現(xiàn)骨折，包括3 988例脊椎骨折和880例髖部骨折。與非使用者組相比，低劑量組、中等劑量組、高劑量組的脊椎骨折風(fēng)險分別高出1.39倍、2.43倍和1.94倍。GCs使用的劑量、頻率、持續(xù)時間以及用藥方式等可能導(dǎo)致椎體骨折風(fēng)險不同程度的增加[28-29]，之后的研究可以從這些方面進(jìn)行。

4 結(jié)論

本研究表明，有糖尿病史、既往口服糖皮質(zhì)激素治療史、患有COPD、骨折發(fā)生在胸腰段(T10～L2)、BMI≥28 kg/m2被確定為椎體骨折級聯(lián)的獨立危險因素，其中骨折發(fā)生在胸腰段(T10～L2)被確定為發(fā)生新椎體骨折的最重要的危險因素。醫(yī)生在臨床工作中對首次發(fā)生骨質(zhì)疏松性椎體骨折進(jìn)行診治時，需要更多地關(guān)注患者是否有發(fā)生VFC的風(fēng)險因素，以確保更多的患者及時得到干預(yù)，從而減少后續(xù)骨折的發(fā)生。此外，通過了解VFC患者的骨折風(fēng)險因素，醫(yī)生可以最有效地利用現(xiàn)有資源和定制治療。