2型糖尿病微血管病變與骨密度的相關(guān)性研究

陳一菲 何玉玲

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，廣西 南寧 530000

糖尿病(diabetes mellitus，DM)和骨質(zhì)疏松癥是老年人群中常見的慢性疾病。目前我國DM患病率大約為9.8%(20～79歲)，居世界首位[1]。DM是一種慢性代謝性疾病，隨著病程進展和血糖控制不佳，可引起微血管病變(micro vascular disease, MVD)。MVD是DM的特異且常見的并發(fā)癥，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)。Oikaw等[2]的研究結(jié)果首次顯示了糖尿病小鼠模型中骨髓微血管病變的病理特征，包括血流和微血管密度顯著下降、血液成分合成減少和骨髓微血管通透性顯著增加以及糖尿病小鼠的骨髓脂質(zhì)浸潤及骨量減少。一些研究[3]表明DM患者存在多種微血管病變時可能加速骨質(zhì)疏松的發(fā)生，但是LEIDIG 等[4]的研究顯示BMD與微血管病變的發(fā)生無明顯相關(guān)性。因此本研究擬探討T2DM患者微血管病變與骨密度的相關(guān)性，為T2DM患者早期診斷和防治骨質(zhì)疏松癥提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2021年1月至2022年1月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科住院的T2DM患者共317例，男性患者均大于50歲，女性患者均已絕經(jīng)。按是否合并糖尿病微血管病變將患者分為MVD組(178例)、無MVD組(139例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有甲狀腺功能異常、垂體疾病、風(fēng)濕結(jié)締組織疾病等影響骨密度的疾病及近期使用過影響骨代謝的藥物；(2)患有惡性腫瘤、血液病；(3)嚴(yán)重肝、腎功能不全，重癥感染者；(4)近半年有骨科手術(shù)史、長期臥床者；(5)近期曾出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒者等。

1.2 研究資料

記錄受試者性別、年齡、有無病理性骨折、糖尿病病程、血壓等一般資料。隔夜空腹8 h以上，早餐前抽取靜脈血。采用生化自動分析儀雅培流水線測定TG、TC、FBG、Ca、SCr、P、ALP、LDL-C、HDL-C、RBP等生化指標(biāo)；采用放射免疫法測定OC、PTH、HbA1c、FCP、25(OH)D3；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定尿微量白蛋白。

1.3 骨密度測定

使用Horizon A(S/N303143 M)骨密度儀測量受試者腰椎(L1～4)、左髖部整體、左股骨頸的BMD(g/cm2)并計算T值。根據(jù)WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：T值≤- 2.5為骨質(zhì)疏松；- 2.5

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

入組病人均符合WHO 1999年T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；糖尿病微血管病變診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2017年中國2型糖尿病防治指南[7]推薦的隨機尿白蛋白/肌酐比值和eGFR分期，在3次尿白蛋白/肌酐比值的結(jié)果中至少有2次超過30 mg/g，進而診斷有無DN。根據(jù)2002年國際眼病學(xué)會制定的DR分級診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)有經(jīng)驗的眼科醫(yī)師使用日本興和免散瞳眼底照相機 Nonmyd-α-DIII拍攝眼底照相，根據(jù)所見結(jié)果判斷有無DR。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 MVD組與無MVD組的臨床和實驗室特征比較

MVD組與無MVD組糖尿病病程、身高、年齡、收縮壓、合并高血壓占比、血肌酐、視黃醇結(jié)合蛋白、腰椎整體、股骨頸、髖部整體骨密度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組間臨床和實驗室特征比較Table 1 Comparison of linical and laboratory characteristics between the two groups [M(Q25，Q75),

2.2 MVD與骨密度水平的相關(guān)性

2.2.1MVD與OP的關(guān)系比較：MVD組和無MVD組的骨質(zhì)疏松癥患病率不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(43%vs28%，P=0.007)，T2DM合并MVD者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險是無MVD者的1.91倍(OR值95%CI：1.19～3.07)，見表2。

表2 MVD與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系[n(%)]Table 2 The relationship between diabetic microangiopathy and osteoporosis[n(%)]

2.2.2DR與骨量異常的關(guān)系比較：將317例T2DM患者分成骨量正常組和骨量異常組進行比較得出，T2DM合并DR組和無DR組的骨量異?；疾÷什煌?，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008)，T2DM合并DR組發(fā)生骨量異常的風(fēng)險是無DR組的2.3倍(95%CI：1.23～4.28)，見表3。

表3 DR與骨量異常的關(guān)系[n(%)]Table 3 The relationship between diabetic retinopathy and bone mass abnormalities[n(%)]

2.2.3DN與骨量異常的關(guān)系比較：T2DM合并DN組和無DN組的骨量異?；疾÷什煌町愑薪y(tǒng)計學(xué)意義(P=0.025)，T2DM合并DN組發(fā)生骨量異常的風(fēng)險是無DN組的2.16倍(95%CI：1.09～4.27)，見表4。

表4 DN與骨量異常的關(guān)系[n(%)]Table 4 The relationship between diabetic nephropathy and bone mass abnormalities[n(%)]

2.3 T2DM合并OP的影響因素

借用DAG方法形成因果網(wǎng)絡(luò)，得出混雜因素如下：性別、年齡、糖尿病病程、BMI、有無高血壓、骨鈣素及甲狀旁腺素。以是否發(fā)生骨質(zhì)疏松癥作為因變量(賦值：0=無骨質(zhì)疏癥，1=有骨質(zhì)疏松癥)進行多因素Logistic回歸分析。當(dāng)校正性別、年齡、糖尿病病程、BMI時，合并微血管病變是骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素(Model I)。當(dāng)在Model I的基礎(chǔ)上繼續(xù)校正高血壓、骨鈣素、甲狀旁腺素后，合并微血管病變是骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素(Model II)。另外，女性、年齡≥65歲、合并高血壓是T2DM合并骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素，而BMI是保護因素(見表5)。為了排除性別的影響，本研究根據(jù)性別進行數(shù)據(jù)分層分析。不同建模條件下，男性T2DM患者合并MVD均是骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素，而在女性患者中無相關(guān)關(guān)系(見圖1)。

表5 骨質(zhì)疏松癥的多因素回歸分析Table 5 Multifactorial regression analysis of osteoporosis

圖1 不同建模條件下不同性別T2DM人群合并MVD對于骨質(zhì)疏松癥的影響Fig.1 Effects of MVD on osteoporosis in T2DM of different genders under different modeling conditions注：Model I：校正有無MVD、年齡、糖尿病病程、BMI；Model II：Model I基礎(chǔ)上繼續(xù)校正有無高血壓、骨鈣素、PTH。

3 討論

本研究結(jié)果表明T2DM 合并MVD者年齡更大、糖尿病病程更長、收縮壓水平更高、合并高血壓占比更大。而MVD組和無MVD組兩組間的性別、BMI無明顯差異。國外一項系統(tǒng)綜述[8]表明糖尿病病程是DR發(fā)生和進展的主要危險因素。大部分研究[9-12]表明年齡、糖尿病病程、HbA1c水平及LDL水平與MVD的發(fā)生相關(guān)，其中部分研究[9-10]發(fā)現(xiàn)BMI、SBP都是糖尿病發(fā)生MVD的獨立危險因素。此外，有研究結(jié)果[13-14]顯示性別也與MVD的發(fā)生有相關(guān)性，但本研究中的兩組間性別比較無差異，可能與研究樣本量較少有關(guān)，仍有待進一步研究。

本次研究關(guān)于MVD組與無MVD組脂代謝指標(biāo)比較結(jié)果顯示，TC、TG、HDL-C、LDL-C、Ca、P差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明此次研究中這些指標(biāo)與MVD無相關(guān)性，與黃珂等[11]研究結(jié)果不同。原因可能為TC、TG、HDL-C、LDL-C僅代表或反應(yīng)近期情況，不能準(zhǔn)確反應(yīng)機體長期的代謝狀況，而且易受口服調(diào)脂藥物等混雜因素的影響。其中，Ca和P可能不是影響骨質(zhì)疏松的因素。Ca和P是骨形成的原料，在骨吸收過程中，Ca釋放到血液中的數(shù)量會增加。血Ca水平與體內(nèi)Ca水平間不呈正相關(guān)，并且血 Ca、P代謝受許多因素影響。因此尚不可作為影響T2DM患者BMD水平的直接指標(biāo)。

隨著MVD的發(fā)生，T2DM患者的腰椎、髖部骨密度隨之下降[15]。本研究顯示MVD組股骨頸、髖部整體、腰椎BMD較無MVD組下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。MVD對股骨頸、髖部整體、腰椎BMD的影響程度還有待進一步展開大樣本前瞻性研究予以證實。本研究中T2DM合并MVD組骨質(zhì)疏松癥患病率高于無MVD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與大部分研究結(jié)果相一致[16]。

本研究經(jīng)多因素回歸分析得出MVD是T2DM合并骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素，與大多數(shù)研究結(jié)果一致[17]。李璟[15]研究發(fā)現(xiàn)，中老年T2DM合并糖尿病周圍神經(jīng)病變者腰椎L2～4、股骨頸、Troch處BMD較低。王亞梅等[18]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者在未發(fā)生視網(wǎng)膜病變和微量白蛋白尿時，BMD趨于增加，但當(dāng)發(fā)生DR和DN時，BMD明顯下降，特別是股骨近端BMD。合并MVD是并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素的原因可能是糖尿病微血管病變可導(dǎo)致骨小梁和皮質(zhì)骨微血管循環(huán)障礙，呈現(xiàn)缺血缺氧病理改變，從而造成骨組織代謝異常，促進OP的發(fā)生和發(fā)展。進一步分層分析顯示在男性T2DM患者中，合并MVD是骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素，而在女性患者中無相關(guān)關(guān)系，目前各研究結(jié)論不一致。林婷等[19]研究顯示在T2DM患者中與無DN的T2DM患者比較，合并DN的男性患者腰椎骨密度更低，而女性患者中無明顯相關(guān)性。ZHONG 等[20]在對2 170名T2DM患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)MVD與女性骨密度呈負(fù)相關(guān)，但在男性中沒有相關(guān)關(guān)系。韓國的一項大樣本研究[21]采用DXA檢測8 749例DM患者骨密度，結(jié)果顯示合并DR的女性T2DM患者骨量減少，而在男性患者中無該相關(guān)性。此種矛盾結(jié)論可能是由于DM病人合并MVD種類、嚴(yán)重程度有所不同所致。本研究顯示BMI是骨質(zhì)疏松癥的保護因素，與LI 等[22]研究結(jié)果一致。可能原因是肥胖會增加骨骼承受負(fù)荷，刺激骨骼生長，減少骨量丟失。而且肥胖患者易導(dǎo)致胰島素抵抗，胰島素能促進骨細(xì)胞生成，合成骨膠原[23]。在一定范圍內(nèi)增加BMI對BMD有益，但也可能導(dǎo)致心血管疾病，所以不建議通過盲目增加BMI來增加BMD。

當(dāng)然本研究也存在一些局限性。首先，本研究是小樣本、單中心研究而且是橫斷面研究，不能得出微血管病變與骨密度改變的因果關(guān)系；其次，本次研究未將性激素水平、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平納入研究指標(biāo)中，部分合并高血壓的病人使用降壓藥都可能對骨密度產(chǎn)生影響。

綜上，本研究結(jié)果顯示男性T2DM患者合并微血管病變是骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素，而在女性患者中無相關(guān)關(guān)系。今后有待開展進一步的大樣本量前瞻性研究，以闡明微血管病變與骨密度的關(guān)系。