葛旭紅,胡潔怡,白云瑞,王露,冷松
中國是世界上糖尿病人數(shù)最多的國家,國際糖尿病聯(lián)盟第十版流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告指出,2021年中國約有1.4億成年人(20~79歲)患有糖尿病,排除與新型冠狀病毒感染相關(guān)的死亡事件,約140萬人死于糖尿病及其并發(fā)癥[1]。糖尿病不但損害患者身體功能、降低患者生活質(zhì)量,治療糖尿病及其并發(fā)癥的直接和間接費(fèi)用將對個(gè)人、家庭以及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì),2021年我國在糖尿病及其并發(fā)癥上的衛(wèi)生保健支出約為1 653億美元[1]。2型糖尿病占全部糖尿病的90%及以上,胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制,但I(xiàn)R診斷金標(biāo)準(zhǔn)——高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)在實(shí)際臨床實(shí)踐中既昂貴又耗時(shí),甚至受到倫理學(xué)等因素的限制[2]。因此,三酰甘油-葡萄糖指數(shù)(triglyceride and glucose index,TyG)及其聯(lián)合人體無創(chuàng)測量指標(biāo),如三酰甘油-葡萄糖-體質(zhì)指數(shù)(triglyceride glucose-body mass index,TyGBMI)等TyG衍生指數(shù)逐漸成為有前景的IR替代標(biāo)志物[3]。有研究表明,TyG及其衍生指數(shù)可能與2型糖尿病的發(fā)展具有一定相關(guān)性[4-7],但現(xiàn)有研究以單獨(dú)橫斷面研究或縱向研究居多,在我國東北地區(qū)相關(guān)研究較少,因此,本研究采用巢式病例對照研究探究TyG、TyG-BMI與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián),評估其劑量反應(yīng)關(guān)系,并比較TyG、TyG-BMI的預(yù)測能力,以此識(shí)別最佳預(yù)測指標(biāo)。
1.1 研究對象 以2015年1月至2017年12月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院健康管理中心6 843例常規(guī)體檢人群作為研究對象,收集其流行病學(xué)信息、體格檢查信息、生化檢測信息(基線資料),并計(jì)算其TyG、TyGBMI。
納入標(biāo)準(zhǔn):年齡20~89歲;基線資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn):已確診糖尿病或其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。徽诜媒堤撬幬?;患惡性腫瘤;妊娠期;哺乳期。
2018年1月至2021年4月對該人群進(jìn)行隨訪,再次收集其流行病學(xué)信息、體格檢查信息、生化檢測信息。排除血糖值缺失者120例、無隨訪信息者996例,最終5 727例體檢者具有完整的基線資料及隨訪調(diào)查資料。
按照巢式病例對照研究思路,以2018年1月至2021年4月隨訪期間新發(fā)2型糖尿病患者為病例組(209例);選取同期隨訪中未新發(fā)2型糖尿病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者,按照性別相同、年齡±2歲,采用傾向性評分(PSM)進(jìn)行1∶2匹配,選取418例為對照組。最終共627例納入本次巢式病例對照研究,收集其基線資料,包括流行病學(xué)信息、體格檢查信息、生化檢測信息、TyG、TyG-BMI。本研究獲得大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(編號:2022年第051號)。
1.2 研究方法 流行病學(xué)信息:一般人口學(xué)信息(年齡、性別)、疾病史。體格檢查信息:身高、體質(zhì)量、腹圍(AC)、血壓。身高、體質(zhì)量采用SK-CK型超聲波體檢機(jī)(深圳雙佳電子科技有限公司)進(jìn)行測量(精確到0.1 cm/kg),并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI);腹圍統(tǒng)一使用標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過校對的軟皮尺進(jìn)行測量,取腹部最大前伸水平(精確到0.1 cm);血壓采用健太郎HBP-9020電子血壓計(jì)測量(日本歐姆龍集團(tuán)),要求測量者測量前至少安靜休息5 min,肘部與心臟位于同一水平,取坐位連續(xù)3次測量右臂肱動(dòng)脈血壓并取平均值。生化檢測要求受檢者前一晚空腹(禁食8 h以上),采用全自動(dòng)生化分析儀(Cobas c 501 自動(dòng)分析器,羅氏診斷,德國)對受檢者的空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)進(jìn)行生化分析。根據(jù)生化檢測指標(biāo)計(jì)算TyG、TyG-BMI。
1.3 相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.3.1 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]FPG≥7.0 mmol/L和/或自我報(bào)告明確診斷為2型糖尿病和/或已接受降糖藥物治療,符合以上任意一項(xiàng)即診斷為患有2型糖尿病。
1.3.2 研究指標(biāo)計(jì)算公式[2,9]TyG=ln[(FPG×TG)/2];基線TyG四分位數(shù)Q1組:TyG<8.46;Q2組:8.46≤TyG<8.83;Q3組:8.83≤TyG<9.19;Q4組:TyG ≥ 9.19。TyG-BMI= TyG×BMI;基線TyG-BMI四分位數(shù)Q1組:TyG-BMI<205.15;Q2組:205.15≤TyGBMI<228.88;Q3組:228.88≤TyG-BMI<279.44;Q4組:TyG-BMI≥ 279.44。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EpiData 3.02建立數(shù)據(jù)庫,雙盲雙錄入研究數(shù)據(jù)。采用SPSS 26.0、R 3.6.3、MedCalc 19.5.6、Graphpad Prism 8.0.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及圖形繪制。對于計(jì)量資料,符合正態(tài)分布的采用(±s)進(jìn)行描述,組間比較采用成組t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的采用M(P25,P75)進(jìn)行描述,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。對于計(jì)數(shù)資料,采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)進(jìn)行描述,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用Cox回歸擬合條件Logistic回歸,將TyG、TyG-BMI采用四分位數(shù)形式納入回歸模型分析研究指標(biāo)與新發(fā)2型糖尿病間的關(guān)系。采用TyG、TyGBMI四分位數(shù)的組內(nèi)中位數(shù)進(jìn)行線性趨勢性檢驗(yàn)。采用限制性立方樣條回歸分析探討TyG、TyG-BMI與新發(fā)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)間的劑量反應(yīng)關(guān)系,并用ggplot2包繪制限制性立方樣條圖。采用MedCalc 19.5.6軟件進(jìn)行受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析,采用Delong檢驗(yàn)比較TyG、TyG-BMI的ROC曲線下面積(AUC)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 2 型糖尿病新發(fā)病例組與對照組基線資料比較本研究共納入研究對象627例,新發(fā)病例組209例,對照組418例;基線TyG四分位數(shù)Q1組:157例;Q2組:157例;Q3組:156例;Q4組:157例。基線TyG-BMI四分位Q1組:157例;Q2組:157例;Q3組:251例;Q4組:62例。627例研究對象平均年齡(47.5±9.6)歲;男543例(86.6%),女84例(13.4%);身高(172.5±7.5)cm;體質(zhì)量(77.2±12.8)kg;BMI(25.9±3.4)kg/m2;AC(89.6±9.6)cm;收縮壓(SBP)(130±17)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 舒張壓(DBP)(80±12)mm Hg;FPG 5.70(5.31,6.18)mmol/L;TG 1.47(1.04,2.11)mmol/L;TC(5.08±0.89)mmol/L;HDL-C(1.17±0.28)mmol/L;LDL-C(2.72±0.69)mmol/L;TyG (8.85±0.57);TyG-BMI(229.76±37.33)。
病例組 BMI、AC、SBP、DBP、FPG、TG、TC、LDL-C、TyG、TyG-BMI均高于對照組,HDL-C低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。
表1 對照組與病例組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the case group and the control group
2.2 TyG及其衍生指數(shù)與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 完全校正協(xié)變量(BMI、AC、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C)后,基線TyG四分位數(shù)Q2組、Q3組、Q4組2型糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)度分別為Q1組的1.57倍、2.07倍、3.18倍(P趨勢<0.001);基線TyG-BMI四分位數(shù)Q2組、Q3組、Q4組2型糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)度分別為Q1組的2.21倍、2.92倍、5.34倍(P趨勢<0.001),見表2。
表2 TyG及其衍生指數(shù)不同水平下2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)Table 2 Incidence risk of type 2 diabetes at different quartiles of TyG and its derivatives index
2.3 TyG及其衍生指數(shù)與2型糖尿病的量效關(guān)系 本模型引入4個(gè)節(jié)點(diǎn)(P25,P50,P75,P95)[10], 在調(diào)整BMI、AC、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C 后,TyG及其衍生指數(shù)與2型糖尿病之間的量效關(guān)系呈逐漸遞增形狀(非線性檢驗(yàn),P>0.05),當(dāng)TyG、TyG-BMI分別大于8.838、229.364時(shí),2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高,見圖1~2。
圖1 TyG指數(shù)與2型糖尿病的劑量反應(yīng)關(guān)系曲線Figure 1 Dose-response relationship curve between TyG and type 2 diabetes
圖2 TyG-BMI指數(shù)與2型糖尿病的劑量反應(yīng)關(guān)系曲線Figure 2 Dose-response relationship curve between TyG-BMI and type 2 diabetes
2.4 TyG及其衍生指數(shù)對2型糖尿病的預(yù)測價(jià)值 繪制TyG、TyG-BMI預(yù)測2型糖尿病的ROC曲線,結(jié)果顯示,TyG、TyG-BMI預(yù)測2型糖尿病的AUC分別為0.696〔95%CI(0.658,0.732)〕、0.725〔95%CI(0.688,0.760)〕;TyG、TyG-BMI預(yù)測2型糖尿病的AUC比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.504,P=0.133),見圖3、表3。
圖3 TyG、TyG-BMI預(yù)測2型糖尿病的ROC曲線Figure 3 ROC curves of TyG and TyG-BMI for predicting type 2 diabetes
表3 TyG、TyG-BMI預(yù)測2型糖尿病的相關(guān)指標(biāo)Table 3 Related indexes of TyG and TyG-BMI to predict type 2 diabetes
本項(xiàng)巢式病例對照研究探討了TyG、TyG-BMI與2型糖尿病的關(guān)系,結(jié)果顯示,隨著TyG、TyG-BMI四分位數(shù)水平的升高,2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高,表明TyG、TyG-BMI的高水平狀態(tài)與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。限制性立方樣條回歸結(jié)果顯示,TyG、TyGBMI連續(xù)變化與2型糖尿病之間呈現(xiàn)線性量效關(guān)系,量效關(guān)系呈逐漸遞增形狀,當(dāng)TyG、TyG-BMI分別大于8.838、229.364時(shí),2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高。此外,TyG、TyG-BMI對2型糖尿病均具有預(yù)測價(jià)值,預(yù)測2型糖尿病的最佳截?cái)嘀捣謩e為8.650、224.859。上述結(jié)果提示在2型糖尿病高危人群篩查中關(guān)注TyG及其衍生指數(shù)的重要性。
巴西一項(xiàng)針對60歲及以上老年女性的橫斷面研究顯示,TyG與TyG-BMI均與糖尿病存在相關(guān)性,與無糖尿病的老年女性相比,患有糖尿病的老年女性TyG及TyG-BMI水平較高[11]。中國一項(xiàng)為期15年的前瞻性隊(duì)列研究表明,調(diào)整相關(guān)混雜因素后,與TyG最低四分位組(Q1)相比,最高四分位組(Q4)受試者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.36倍[12]。WANG等[13]一項(xiàng)納入了116 661例研究對象的隊(duì)列研究觀察到,無論TyG、TyG-BMI是分類變量還是連續(xù)變量,在完全調(diào)整協(xié)變量后,二者始終與新發(fā)糖尿病呈獨(dú)立正相關(guān)。本研究結(jié)果也與前人研究結(jié)果保持一致,強(qiáng)調(diào)了TyG、TyG-BMI與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)間的密切關(guān)聯(lián),補(bǔ)充了其預(yù)測2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究證據(jù)。關(guān)于TyG及其衍生指數(shù)與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的劑量反應(yīng)關(guān)系目前仍存一定爭議。有研究認(rèn)為二者存在線性關(guān)聯(lián)[14],也有研究認(rèn)為二者存在非線性關(guān)聯(lián)[15],本研究中TyG、TyG-BMI均與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間呈線性劑量反應(yīng)關(guān)聯(lián),可能由于地區(qū)、民族、樣本量等因素不同導(dǎo)致各研究間有所差別。
TyG與2型糖尿病發(fā)病關(guān)系的潛在機(jī)制可能與IR和胰島β細(xì)胞功能障礙有關(guān),具體可以從高糖毒性和高脂毒性兩方面來解釋[16-18]。一方面,由于慢性高血糖狀態(tài)使胰島β細(xì)胞被持續(xù)激活,不斷分泌胰島素使β細(xì)胞逐漸疲勞,而疲勞的β細(xì)胞會(huì)加重高血糖狀態(tài),在長期高血糖作用下致使β細(xì)胞產(chǎn)生進(jìn)行性不可逆的損傷,最終β細(xì)胞減少甚至凋亡。另一方面,當(dāng)TG升高,血液中的游離脂肪酸(FFA)水平不斷升高,而超出脂肪組織的存儲(chǔ)范圍時(shí),多余的FFA會(huì)以TG的形式向肌肉、肝臟以及β細(xì)胞等非脂肪組織中聚集,導(dǎo)致胰島素外周敏感性下降,且β細(xì)胞的脂肪化可直接損害其分泌胰島素的能力。有研究表明,若機(jī)體同時(shí)存在高血糖狀態(tài)和高FFA狀態(tài)時(shí),生成的大量自由基將會(huì)引起氧化應(yīng)激反應(yīng),活性氧簇(ROS)作為細(xì)胞信使激活氧化應(yīng)激信號通路,進(jìn)而阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,導(dǎo)致IR[19],而TyG由FPG和TG組成,可能代表了高糖毒性和高脂毒性的雙重惡性循環(huán)。
隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的提高,居民生活方式的改變,我國成年居民超重或肥胖發(fā)生率已高達(dá)50.7%[20],《中國2型糖尿病防治指南(2020)》顯示,近年來肥胖和超重人群中糖尿病患病率持續(xù)增加,肥胖現(xiàn)已成為一項(xiàng)不可忽視的公共衛(wèi)生問題[8]。近期一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),相比胰島β細(xì)胞功能障礙,肥胖引起的IR是中國40歲以上人群發(fā)生糖尿病的主要原因,呼吁在預(yù)防和治療2型糖尿病的同時(shí)需要提高對肥胖的關(guān)注[21]。研究證實(shí),脂肪組織在體內(nèi)堆積過量會(huì)造成脂肪在肝臟、骨骼肌、胰腺等非脂肪組織器官中的異常積累,從而造成異位脂肪沉積[22]。異位脂肪沉積與胰島素敏感性密切相關(guān),盡管不同部位的脂肪積累與胰島素敏感性的相關(guān)性有所不同,但異位脂肪含量的降低均與這些器官的IR逆轉(zhuǎn)有關(guān)[23]。體內(nèi)脂肪組織過多還會(huì)分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-6、IL-1β等促炎細(xì)胞因子引發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng),導(dǎo)致糖代謝異常,進(jìn)而促進(jìn)IR以及糖尿病的發(fā)展[24]。BMI是檢測人體是否肥胖或代謝異常的常規(guī)無創(chuàng)測量指標(biāo),既往研究結(jié)果表明,隨著BMI的增加,2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)顯著上升;BMI高于正常值但未被診斷為糖尿病的成年人可能是血糖異常的重點(diǎn)防控人群[25-26]。以上研究均為TyG與BMI聯(lián)合能夠預(yù)測2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提供了有力證據(jù)。本研究中TyG、TyG-BMI預(yù)測2型糖尿病的最佳截?cái)嘀捣謩e為 8.650、224.859,這與 KE等[27]、ZHENG 等[28]研究有所不同,一方面可能與地區(qū)、飲食以及生活習(xí)慣等因素存在差異有關(guān);另一方面,也可能與本研究2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與其他研究存在差異有關(guān)。此外,也可能與入選人群有關(guān),本研究納入研究對象的平均年齡為(47.5±9.6)歲。因此,因地制宜確定TyG及其衍生指數(shù)預(yù)測2型糖尿病的適宜截?cái)嘀涤葹橹匾?。AUC比較結(jié)果顯示TyG與肥胖指標(biāo)聯(lián)合沒有顯著提高2型糖尿病的預(yù)測能力,但考慮到本研究中TyG、TyG-BMI主要用于2型糖尿病早期篩查,結(jié)合回歸分析可知高水平的TyG-BMI與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)較大,若綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度、AUC、篩查結(jié)果的臨床影響等方面,TyG-BMI或許是較優(yōu)的選擇。
本研究存在一定優(yōu)勢,巢式病例對照研究將隊(duì)列研究和橫斷面研究相結(jié)合,使病例和對照均來自同一隊(duì)列,可比性好,其暴露與疾病的相關(guān)性符合因果關(guān)系推斷的時(shí)間順序,觀察偏倚能得到很好控制;限制性立方樣條回歸模型能夠較好擬合TyG及其衍生指數(shù)與2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),客觀描述TyG及其衍生指數(shù)連續(xù)變化與2型糖尿病的關(guān)聯(lián),減少主觀對研究指標(biāo)分段處理導(dǎo)致的信息損失,提高把握度;TyG及其衍生指數(shù)切點(diǎn)的計(jì)算有助于患者的識(shí)別。同時(shí),本研究也存一定的局限性,本研究僅以FPG作為2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),可能會(huì)漏掉部分2型糖尿病患者;生活方式等變量也可能是影響2型糖尿病的關(guān)鍵因素;本研究在使用PSM匹配對照組時(shí),由于樣本量限制僅考慮年齡和性別兩個(gè)因素,未來有必要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步充分校正。
綜上所述,TyG、TyG-BMI與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),且呈非線性劑量-反應(yīng)關(guān)聯(lián),其對2型糖尿病均具有預(yù)測價(jià)值,預(yù)測2型糖尿病的最佳截?cái)嘀捣謩e為8.650、224.859。若綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度、AUC、篩查結(jié)果的臨床影響等方面,TyG-BMI或許是較優(yōu)的選擇。TyG及其衍生指數(shù)由實(shí)驗(yàn)室生化檢測常規(guī)標(biāo)志物和人體無創(chuàng)測量指標(biāo)組成,計(jì)算方便,容易獲得,是前景較好的2型糖尿病篩查指標(biāo)。
作者貢獻(xiàn):葛旭紅提出研究選題方向,負(fù)責(zé)研究框架設(shè)計(jì),數(shù)據(jù)處理以及論文的撰寫;胡潔怡負(fù)責(zé)提供研究設(shè)計(jì)思路、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法協(xié)助;白云瑞負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)清洗;王露負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、研究可行性分析;冷松負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校,對文章整體負(fù)責(zé);所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。
本文無利益沖突。