帕金森病患者自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究

董琳瑞，常青青，馬建軍，3*，柳傳澤，郭大帥，李曉歡，范詠言，李東升，3

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是常見的運動障礙性疾病，在中國60歲以上人群中發(fā)病率為1.3%，且患病總數(shù)隨著人口增加而增加，對人口老齡化構(gòu)成了巨大威脅[1]。PD除行動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運動癥狀外，還常伴有多種非運動癥狀，如焦慮、抑郁、嗅覺障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知障礙等[2]，其中自主神經(jīng)功能障礙包括消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、瞳孔調(diào)節(jié)、體溫調(diào)節(jié)、性功能等多方面。不同非運動癥狀之間存在錯綜復(fù)雜的關(guān)系[3]，自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知障礙在PD患者中發(fā)生率高[4-5]，目前關(guān)于自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知障礙的關(guān)系尚存在爭議。本文探討了PD患者伴自主神經(jīng)功能障礙的特征，并分析了自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知障礙的相關(guān)性，以期為臨床上及早干預(yù)PD患者的自主神經(jīng)功能障礙提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年9月至2020年11月就診于河南省人民醫(yī)院的原發(fā)性PD患者156例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》中對于PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因失語、聽力障礙等不能配合資料收集；（2）腦血管病、腦炎、顱腦創(chuàng)傷、中毒、藥物等引起的繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征；（3）已患嚴(yán)重的可能影響自主神經(jīng)功能的共患病，如心律失常、心力衰竭、肝功能衰竭、腎衰竭、前列腺增生、前列腺炎和惡性腫瘤等；（4）正在服用可能對自主神經(jīng)系統(tǒng)造成影響的藥物，如抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑、利尿劑、β受體阻滯劑等。本研究由河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)〔審批號：（2022）倫審第（82）號〕，所有入組患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 收集PD患者的一般資料，包括年齡、性別、病程、發(fā)病年齡、受教育年限。各項量表評估測定均由專業(yè)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。

1.2.1 運動及疾病嚴(yán)重程度評估 采用統(tǒng)一帕金森病評定量表運動檢查部分，即第三部分（UPDRS-Ⅲ）評估患者運動癥狀，共18項33個條目（其中幾個項目分為身體左、右部分或其他部位），每個條目嚴(yán)重程度以0～4分依次表示“正常、輕微、輕度、中度、重度”，總分132分，評分越高表示運動癥狀越嚴(yán)重[7]。根據(jù)Hoehn-Yahr（H-Y）分期1～5級評估患者PD嚴(yán)重程度，分為輕度（1～2級）和中重度（2.5～5級）[8]。

1.2.2 非運動癥狀評估 采用非運動癥狀評價量表（NMSS）評估患者非運動癥狀，包含心血管（2項）、睡眠/疲勞（4項）、情緒/認(rèn)知（6項）、感知問題/幻覺（3項）、注意力/記憶（3項）、胃腸道（3項）、排尿（3項）、性功能（2項）、混雜問題（4項）共9個維度30項，每項得分為嚴(yán)重程度（1～3分）和頻率（1～4分）的乘積，總分360分，評分越高表示非運動癥狀越嚴(yán)重[9]。采用漢密爾頓焦慮量表14項版（HAMA-14）及漢密爾頓抑郁量表24項版（HAMD-24）分別評估患者焦慮、抑郁癥狀。HAMA-14量表共14個項目，每項嚴(yán)重程度以0～4分表示，總分56分，評分越高表示焦慮癥狀越嚴(yán)重。HAMD-24量表共24個項目，其中14個嚴(yán)重程度以0～4分表示，10個嚴(yán)重程度以0～2分表示，總分76分，評分越高表示抑郁癥狀越嚴(yán)重[10-11]。

1.2.3 生活質(zhì)量評估 采用39項帕金森病生活質(zhì)量問卷（PDQ-39）評估患者日常生活質(zhì)量，包含行動能力、日常生活、情感體會、疾病屈辱感、社會支持、認(rèn)知、交流、軀體不適感8個維度39項，每項發(fā)生頻率以0～4分表示，總分156分，評分越高表示生活質(zhì)量越差[12]。

1.2.4 自主神經(jīng)功能障礙評估 本研究將具有下述2條及以上癥狀并持續(xù)6個月以上者定義為自主神經(jīng)功能障礙[13]。（1）心血管系統(tǒng)：站起來時覺得頭暈或看不見東西或不能清晰思考等各種血液低灌注癥狀；（2）泌尿系統(tǒng)：尿急、日間尿頻、夜尿癥；（3）消化系統(tǒng)：便秘、排便困難、每周排便次數(shù)<3次，需要用力排便或規(guī)律服用瀉藥類藥物；（4）上消化道癥狀：惡心、腹脹、早飽；（5）體溫調(diào)節(jié)：出汗異常；（6）性功能：勃起功能障礙（男性）、性欲減退。根據(jù)有無自主神經(jīng)功能障礙將156例原發(fā)性PD患者分為自主神經(jīng)功能障礙組（AutD組）107例和無自主神經(jīng)功能障礙組（NAutD組）49例。

自主神經(jīng)功能評估：采用自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPA-AUT）評定自主神經(jīng)癥狀嚴(yán)重程度，該量表包含胃腸道（21分）、泌尿（18分）、心血管（9分）、體溫調(diào)節(jié)（12分）、瞳孔調(diào)節(jié)（3分）、性功能（6分）6個系統(tǒng)共23個項目，各項目評分以0～3分表示頻率，0分表示“從不”，1分表示“有時”，2分表示“時?！?，3分表示“頻繁”，總分69分，評分越高表示自主神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重[14]。

1.2.5 認(rèn)知功能評估 采用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）及蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）進(jìn)行認(rèn)知功能評估。MMSE包含定向力（10分）、記憶力（3分）、注意力和計算力（5分）、回憶能力（3分）、語言能力（9分）共5個亞項目，MoCA包含視空間與執(zhí)行功能（5分）、命名（3分）、注意（6分）、語言（3分）、抽象（2分）、延遲回憶（5分）、定向（6分）共7個亞項目，總分均為30分，評分越低表示認(rèn)知功能越差[15-16]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）描述，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman秩相關(guān)分析探討自主神經(jīng)功能（SCOPA-AUT評分）與認(rèn)知功能（MMSE、MoCA總分）之間的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 156例原發(fā)性PD患者中，男83例、女73例，平均年齡（63.9±0.7）歲。NAutD組與AutD組患者性別、發(fā)病年齡、受教育年限比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；AutD組患者年齡高于NAutD組，病程長于NAutD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general demographic and clinical data between two groups

2.2 運動、非運動癥狀及生活質(zhì)量比較 AutD組患者UPDRS-Ⅲ評分、H-Y分期中重度患者所占比例、NMSS評分、HAMA-14評分、HAMD-24評分、PDQ-39評分均高于NAutD組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者運動、非運動癥狀及生活質(zhì)量比較Table 2 Comparison of motor and non-motor symptoms between two groups

2.3 自主神經(jīng)功能障礙分析 156例原發(fā)性PD患者SCOPA-AUT總分為1～40分，中位評分為13.0（8.0，17.0）分，其中143例（91.7%）出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，中位評分為4.0（2.0，6.0）分；142例（91.0%）出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)癥狀，中位評分為5.0（2.0，7.0）分；78例（50.0%）出現(xiàn)心血管系統(tǒng)癥狀，中位評分為1.0（0，3.0）分；93例（59.6%）出現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)障礙，中位評分為1.0（0，4.0）分；19例（12.2%）出現(xiàn)瞳孔調(diào)節(jié)癥狀，中位評分為0分；8例（5.1%）出現(xiàn)性功能障礙，中位評分為0分；自主神經(jīng)功能障礙以消化系統(tǒng)癥狀和泌尿系統(tǒng)癥狀常見。

2.4 認(rèn)知功能比較 兩組患者M(jìn)oCA亞項視空間與執(zhí)行功能、抽象、定向比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；AutD組患者M(jìn)MSE總分，MoCA總分及其亞項命名、注意、語言、延遲回憶評分均低于NAutD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者認(rèn)知功能比較〔M（Q1，Q3），分〕Table 3 Comparison of cognitive functions between two groups

2.5 自主神經(jīng)功能與認(rèn)知功能相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，SCOPA-AUT總分（rs=-0.214、-0.181）及其泌尿系統(tǒng)評分（rs=-0.245、-0.191）、體溫調(diào)節(jié)評分（rs=-0.215、-0.225）與MMSE總分及MoCA總分均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）；而SCOPA-AUT消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、瞳孔調(diào)節(jié)、性功能評分與MMSE總分、MoCA總分無相關(guān)性（P>0.05），見表4。

表4 PD患者自主神經(jīng)功能與認(rèn)知功能相關(guān)性分析Table 4 Correlation analysis between autonomic function and cognitive function in Parkinson's disease patients

3 討論

自主神經(jīng)功能障礙是神經(jīng)退行性突觸核蛋白疾病的常見特征之一。研究表明自主神經(jīng)功能障礙與α-突觸核蛋白（α-Syn）的病理學(xué)有關(guān)，一些神經(jīng)病理學(xué)研究中描述了路易體位于藍(lán)斑、交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)叢等重要位置[17]。在許多PD患者中，自主神經(jīng)癥狀和體征似乎在病程早期已經(jīng)出現(xiàn)[18]，而早期自主神經(jīng)功能障礙與更快速的疾病進(jìn)展和更短的生存期相關(guān)[13]。本研究采用的SCOPA-AUT是一個評估PD患者自主神經(jīng)癥狀可靠、有效的量表[14]。本研究以PD的非運動癥狀為立足點，基于PD患者自主神經(jīng)系統(tǒng)和認(rèn)知功能系統(tǒng)均有α-Syn這一重要病理表現(xiàn)為切入點，觀察并探討PD患者的自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，AutD組患者較NAutD組年齡更大、病程更長，且UPDRS-Ⅲ評分、H-Y分期中重度患者比例、NMSS評分、HAMA-14評分、HAMD-24評分、PDQ-39評分均高于NAutD組。既往研究發(fā)現(xiàn)PD自主神經(jīng)癥狀的發(fā)生與年齡、病程以及疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。在一項納入了112例早期（H-Y分期1期）PD患者的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，71%的患者在基線檢查時至少出現(xiàn)了 1種自主神經(jīng)癥狀，而這些患者3年后在自主神經(jīng)功能障礙患病率和嚴(yán)重程度方面都有進(jìn)展趨勢，特別是在病程的前兩年更為明顯[19]。MEROLA等[20]發(fā)現(xiàn)病程越長，運動障礙越嚴(yán)重，患者年齡越大，多系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙比單系統(tǒng)更為普遍。KIM等[21]的研究表明，根據(jù)H-Y分期，自主神經(jīng)功能障礙的總體嚴(yán)重程度和涉及各系統(tǒng)的嚴(yán)重程度隨著運動分期的進(jìn)展而加重。本研究結(jié)果與之一致，可能與PD病理改變有關(guān)，AutD組患者病程更久，路易體的累積逐漸擴(kuò)散至皮質(zhì)區(qū)，很可能使腦部病變范圍更廣、程度更重，所以出現(xiàn)更嚴(yán)重的運動癥狀、認(rèn)知、自主神經(jīng)功能障礙。國外有研究表明自主神經(jīng)功能異常癥狀與精神癥狀和年齡有關(guān)，隨著時間的推移，精神癥狀包括焦慮、抑郁和冷漠與SCOPA-AUT總分相關(guān)，該研究認(rèn)為非運動癥狀（主要是精神癥狀）與自主神經(jīng)功能障礙的不同癥狀相關(guān)，說明PD患者的非運動癥狀存在聚集發(fā)生[19]。本研究也發(fā)現(xiàn)AutD組較NAutD組焦慮、抑郁、非運動癥狀更嚴(yán)重。MEROLA等[20]發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀的嚴(yán)重程度與日常生活活動和生活健康質(zhì)量的損害獨立相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)AutD組較NAutD組的日常生活質(zhì)量更差，自主神經(jīng)功能障礙明顯降低了患者生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，PD患者自主神經(jīng)癥狀中消化系統(tǒng)癥狀發(fā)生率（91.7%）最高，其中便秘發(fā)生率最高（71.8%），其次是泌尿系統(tǒng)癥狀（91.0%），與既往研究結(jié)果一致[13，19，22]。便秘是目前公認(rèn)的PD患者先于運動癥狀出現(xiàn)最早的自主神經(jīng)癥狀，PD患者的尸檢結(jié)果顯示，整個胃腸道從食管到結(jié)腸的腸神經(jīng)元有α-Syn病理，特別是食管下段的Auerbach神經(jīng)叢神經(jīng)元[23]。逼尿肌過度活動是最常見的尿路問題，腦橋腦干排尿中心受基底節(jié)的影響，基底節(jié)對排尿反射的凈效應(yīng)為抑制[24]。在PD中，基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)退行性改變，導(dǎo)致多巴胺能功能下降，進(jìn)一步導(dǎo)致解除對排尿反射的抑制，進(jìn)而導(dǎo)致逼尿肌過度活動[25]，引起了最常見的泌尿系統(tǒng)自主神經(jīng)癥狀如尿頻、夜尿、尿急等。本研究發(fā)現(xiàn)PD患者自主神經(jīng)癥狀中性功能障礙發(fā)生率（5.1%）最低，然而，由于保守的文化信仰，我國老年人不愿談?wù)撔詥栴}，臨床醫(yī)生和研究人員往往也不愿詢問這個問題，本研究中PD患者的性功能障礙調(diào)查結(jié)果可能存在偏倚。

本研究發(fā)現(xiàn)AutD組較NAutD組認(rèn)知功能低下，主要表現(xiàn)在命名、注意、語言、延遲回憶方面。Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，SCOPA-AUT總分及其泌尿系統(tǒng)評分、體溫調(diào)節(jié)評分與MMSE總分、MoCA總分呈負(fù)相關(guān)，提示PD患者自主神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。有研究表明自主神經(jīng)癥狀中常見的直立性低血壓（orthostatic hypotension，OH）是發(fā)生認(rèn)知障礙的一個危險因素[26-27]。OH可能與PD較差的認(rèn)知預(yù)后有關(guān)，但兩者是因果關(guān)系還是相關(guān)關(guān)系尚不清楚[28-29]。OH和認(rèn)知障礙可能是α-Syn疾病共同病理機(jī)制形成的，盡管這種關(guān)聯(lián)在疾病的早期階段不明顯，但隨著疾病進(jìn)展可以觀察到。值得注意的是，這兩者可能是相關(guān)的，因為研究發(fā)現(xiàn)控制認(rèn)知和心血管自主過程的大腦區(qū)域存在相同退化區(qū)（如前扣帶皮質(zhì)）[30]。另外有研究證明，Meynert基底核和迷走神經(jīng)背側(cè)運動核等結(jié)構(gòu)的退行性病變是PD病理過程的一部分，前者與認(rèn)知表現(xiàn)有關(guān)，后者與副交感神經(jīng)功能有關(guān)。根據(jù)BRAAK假說，α-Syn的病理分布可能涉及這兩種結(jié)構(gòu)，損害了在不同疾病階段中調(diào)節(jié)認(rèn)知和自主功能的膽堿能投射[31]。然而本研究未發(fā)現(xiàn)心血管自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知障礙有明顯相關(guān)性，可能是量表中包含了頭暈、暈厥等癥狀，但未采取客觀試驗指標(biāo)，這些癥狀對OH不具有特異性。本研究發(fā)現(xiàn)PD患者泌尿系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知障礙呈正相關(guān)，其具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步探索。本研究還發(fā)現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)異常與認(rèn)知障礙呈正相關(guān)，這與SIMUNI等[32]的縱向研究結(jié)果一致。然而也有研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知障礙之間無相關(guān)性[33]，可能與其樣本量偏小有關(guān)?？傊絹碓蕉嗟淖C據(jù)表明，在神經(jīng)退行性疾病中，自主神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知障礙之間存在顯著相關(guān)性，特別是在α-Syn疾病中[34-35]，并且既往研究已提出兩者之間聯(lián)系的病理機(jī)制，這些機(jī)制存在相通之處[36]。由此進(jìn)一步推測，自主神經(jīng)癥狀也可能會受到癡呆的影響，因為在許多類型的癡呆中均可以發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀神經(jīng)病理病變。例如在阿爾茨海默病中，在腦島和前扣帶皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了病變[37]。

綜上，自主神經(jīng)功能障礙在PD中非常普遍，而且可能貫穿PD全程，隨著年齡增大及病程進(jìn)展，自主神經(jīng)功能障礙會逐漸加重并波及多個系統(tǒng)、器官，降低患者生活質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)伴自主神經(jīng)功能障礙的PD患者焦慮、抑郁更嚴(yán)重，且患者自主神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重，認(rèn)知功能越差，因此在PD患者中及早干預(yù)自主神經(jīng)癥狀有重大意義，可提高患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后。本研究也存在一定局限性，首先，采用SCOPA-AUT回顧性調(diào)查患者的自主神經(jīng)癥狀，未采用自主神經(jīng)試驗等客觀方法；其次，在估計癥狀發(fā)作時間時存在回憶偏倚的可能。在未來的研究中，仍需要進(jìn)行前瞻性隊列研究來證實PD患者自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知障礙發(fā)展進(jìn)程的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：董琳瑞負(fù)責(zé)研究的設(shè)計，數(shù)據(jù)整理與分析，論文構(gòu)思及撰寫；董琳瑞、常青青、柳傳澤、郭大帥、李曉歡、范詠言負(fù)責(zé)資料及數(shù)據(jù)收集，文獻(xiàn)查閱整理；常青青、柳傳澤進(jìn)行論文修訂；馬建軍、李東升負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。