2022版《ADA/KDIGO共識報告：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》要點解讀

姚慧娟，楊宇，徐阿晶

據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會估計，2021年有5.37億人患有糖尿病，預(yù)計到2045年將增加到7.84億[1]。慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）在糖尿病患者中的發(fā)病率>25%，據(jù)估計，有40%的糖尿病患者最終可能會發(fā)展為CKD[2]。糖尿病是導(dǎo)致腎衰竭患者腎移植或透析的常見原因[3]，CKD是糖尿病患者動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、心力衰竭（heart failure，HF）、心血管死亡和全因死亡率顯著增加的高危因素[4-5]。

篩查、診斷和認(rèn)識不足會影響疾病的治療和結(jié)局，并加劇種族、社會經(jīng)濟的差異。據(jù)估計，2019年全球糖尿病直接健康支出為7 600億美元，伴有或不伴有腎衰竭的CKD是糖尿病護理的主要成本來源[6]。為明確和強調(diào)以及共享來自美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）2022年的糖尿病管理標(biāo)準(zhǔn)[7]以及改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）2022年《KDIGO臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》[8]中提供的基于證據(jù)的管理建議，ADA和KDIGO代表組成的聯(lián)合小組審查并制定了2022版《ADA/KDIGO共識報告：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》[9]（簡稱共識）。該共識不僅重新強調(diào)了已發(fā)布指南更新的CKD篩查和診斷、血糖監(jiān)測、生活方式干預(yù)、治療目標(biāo)和藥物管理，還特別強調(diào)了健康生活方式基礎(chǔ)上的藥物治療綜合管理的重要性。共識聲明形成了7項核心建議，對腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）抑制劑、二甲雙胍、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）、胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）和非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（nonsteroidal mineral corticoid receptor antagonist，ns-MRA）的使用提供了具體指導(dǎo)，為改善糖尿病合并CKD患者臨床結(jié)局的管理實施提供了明確方向。本文對共識內(nèi)容進(jìn)行解讀，為臨床醫(yī)生提供簡潔、實用的指導(dǎo)，以期改善糖尿病合并CKD患者的預(yù)后。

1 篩查與診斷

ADA和KDIGO均建議每年對糖尿病患者進(jìn)行CKD篩查[7-10]。本共識繼續(xù)沿用了KDIGO制定的CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義為估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1和/或尿白蛋白/肌酐比值（albumin-to-creatinine ratio，ACR）≥30 mg/g和/或其他腎臟損害標(biāo)志物持續(xù)異常時間≥3個月[11]。

共識主張2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者確診后每年篩查CKD，而1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）患者確診5年后每年篩查CKD，篩查項目包括ACR和eGFR。若因ACR或eGFR（或兩者）的持續(xù)異常被確診CKD后，應(yīng)立即開始治療。共識再次強調(diào)CKD分期和對應(yīng)的風(fēng)險類別可用于指導(dǎo)CKD篩查、治療和轉(zhuǎn)診至腎臟科治療的頻次[12]，并主張將G1A3和G2A3人群的CKD篩查頻次由2次/年調(diào)整為3次/年（表1）。

表1 基于eGFR和蛋白尿確定CKD分級、進(jìn)展風(fēng)險、建議就診頻率和轉(zhuǎn)診至腎臟科[8-9]Table 1 Risk of CKD progression，frequency of visits，and referral to nephrology according to eGFR and albuminuria

2 綜合管理

患者自我管理、教育和綜合治療方法有助于糖尿病合并CKD患者的治療，ADA和KDIGO一致強調(diào)了全面、整體、以患者為中心的醫(yī)療管理在改善糖尿病合并CKD患者預(yù)后的重要性。

共識聲明：所有 T1DM 或 T2DM 合并 CKD 患者應(yīng)采取綜合策略進(jìn)行治療，該計劃由醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者共同制定，在優(yōu)化營養(yǎng)、運動、戒煙和體質(zhì)量基礎(chǔ)上，進(jìn)行分層循證藥物治療，旨在保護器官功能，并控制血糖、血壓和血脂水平達(dá)標(biāo)。

值得注意的是，共識在綜合管理章節(jié)中增加了關(guān)于ns-MRA的內(nèi)容使用建議[9]（圖1）。多學(xué)科團隊包括糖尿病護理和教育專家、醫(yī)生、執(zhí)業(yè)護士、醫(yī)師助理、護士、營養(yǎng)師、運動專家、藥劑師、牙醫(yī)、足病醫(yī)生和/或心理健康專業(yè)人員參與的綜合管理和管理障礙的克服（圖2）是本共識的另一大亮點。

圖1 改善糖尿病合并CKD患者預(yù)后的綜合方法[9]Figure 1 Holistic approach for improving outcomes in patients with diabetes and CKD

圖2 克服糖尿病伴CKD患者管理障礙[9]Figure 2 Overcoming barriers to management of CKD in patients with diabetes

共識再次強調(diào)了飲食干預(yù)的重要性，推薦個性化和均衡的飲食，飲食應(yīng)富含蔬菜、水果和全谷物。建議低鈉飲食（KDIGO：<2 000 mg/d，ADA：1 500～<2 300 mg/d），并將膳食蛋白質(zhì)攝入量定為0.8 g·kg-1·d-1，不過，對于接受維持透析治療的腎衰竭患者推薦攝入更高水平的蛋白質(zhì)（例如1.0～1.2 g·kg-1·d-1）[13]。在運動方面，共識建議進(jìn)行中度至高強度/劇烈的體力活動，每周累積持續(xù)時間為≥150 min，并避免久坐不動的活動；同時也強烈建議戒煙。

3 治療目標(biāo)和藥物治療

3.1 血糖控制 ADA和KDIGO均建議對達(dá)到治療要求的穩(wěn)定型T2DM患者使用糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）評估血糖，2次/年，對接受強化治療、治療方案改變或未達(dá)到治療目標(biāo)的患者應(yīng)每季度進(jìn)行血糖評估。同時ADA和KDIGO均指出，HbA1c無法充分反映血糖變異性和低血糖事件，尤其是在晚期CKD和接受透析治療的腎衰竭患者中，而連續(xù)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）作為識別和糾正血糖紊亂、預(yù)防低血糖、指導(dǎo)藥物管理和指導(dǎo)醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療和體育活動的工具，在改善糖尿病管理方面發(fā)揮著重要作用。因此，該共識強調(diào)將HbA1c作為評估指標(biāo)的同時，也應(yīng)將CGM和自我血糖監(jiān)測納入監(jiān)測管理，尤其是接受胰島素治療的患者。

同時，與其他指南一樣，該共識再次強調(diào)了血糖控制的個性化目標(biāo)，KDIGO建議糖尿病合并CKD患者的個體化HbA1c目標(biāo)為<6.5%～8.0%；ADA建議起始HbA1c目標(biāo)為<7.0%，但對于預(yù)期壽命有限且治療危害大的患者，可接受更高目標(biāo)（如HbA1c<8.0%）。

3.2 血壓管理 血壓管理是預(yù)防CKD進(jìn)展、ASCVD和HF的關(guān)鍵目標(biāo)。ADA在每份年度診治標(biāo)準(zhǔn)中均納入血壓的建議，并在2017年發(fā)布關(guān)于糖尿病和高血壓的相關(guān)聲明[14]。在《2020 KDIGO臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》[15]和2022年《KDIGO臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》中，血壓控制被強調(diào)為綜合診治的關(guān)鍵組成部分。針對糖尿病合并CKD患者的血壓首選治療藥物，ADA和KDIGO達(dá)成共識聲明。

共識聲明：對于有高血壓伴白蛋白尿的T1DM或 T2DM 患者，建議使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEi）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB），逐漸調(diào)整至最大降壓劑量或最高耐受劑量。

同時共識指出，血壓目標(biāo)個體化應(yīng)考慮患者的預(yù)期獲益和潛在風(fēng)險：ADA建議對于糖尿病、高血壓和高心血管風(fēng)險的患者，如果可以安全達(dá)到血壓目標(biāo)，血壓目標(biāo)為<130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），對于糖尿病、高血壓和低心血管風(fēng)險患者，血壓目標(biāo)為<140/90 mm Hg；而KDIGO 2021《慢性腎病血壓管理臨床實踐指南》建議CKD患者的目標(biāo)收縮壓<120 mm Hg，并通過標(biāo)準(zhǔn)化指南推薦的門診測量進(jìn)行評估（2B級建議）[16]。

3.3 血脂管理 他汀類藥物治療是糖尿病合并CKD患者ASCVD一級和二級預(yù)防的基石。2013年KDIGO慢性腎臟病血脂管理臨床實踐指南建議對大多數(shù)未接受透析治療的糖尿病伴CKD成人患者開始行他汀類藥物治療[17-18]。ADA和KDIGO基于既往指南和新增循證證據(jù)一致認(rèn)為：≥50歲且eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的CKD成人患者，年齡在18～49歲的CKD合并糖尿病、冠心病、既往缺血性腦卒中或評估有10年冠心病死亡發(fā)生率或非致死性心肌梗死>10%的成人患者，推薦使用他汀類藥物，并形成共識聲明建議。

共識聲明：建議對所有T1DM或T2DM合并CKD患者使用他汀類藥物，對 ASCVD進(jìn)行一級預(yù)防使用中等強度他汀類藥物；對已知 ASCVD患者和有多種ASCVD危險因素的患者推薦使用高強度他汀類藥物。

3.4 T2DM合并CKD患者的降糖藥物 依據(jù)ADA 2022年的糖尿病管理標(biāo)準(zhǔn)及2022年《KDIGO臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》建議，大多數(shù)T2DM合并CKD患者推薦使用二甲雙胍加SGLT2i治療（表2），若血糖未達(dá)標(biāo)者或不耐受上述藥物者，可考慮聯(lián)合其他降糖藥物（表3）。本共識基于ADA和KDIGO建議，針對T2DM合并CKD患者的降糖方案提出了共識聲明，并制定了首選降糖藥物的不良反應(yīng)、監(jiān)測要點和風(fēng)險緩解策略（表4）以及 eGFR≤45 ml·min-1·（1.73 m2）-1時降糖藥物的推薦使用劑量（表5）。

表2 ADA和KDIGO對T2DM合并CKD患者的主要降糖藥物用藥建議[8-9]Table 2 Key glucose-lowering agent recommendations for patients with T2DM and CKD from ADA and KDIGO

表3 T2DM合并CKD患者選擇降糖藥的注意事項[13]Table 3 Considerations for selecting glucose-lowering agents in patients with T2DM and CKD

表4 首選降糖藥物的不良反應(yīng)、監(jiān)測要點和風(fēng)險緩解策略[9]Table 4 Key monitoring and risk mitigation strategies for preferred glucose-lowering agents

表5 eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1 的降糖藥物劑量調(diào)整[13]Table 5 Dose adjustments for eGFR <45 ml·min-1·（1.73 m2）-1

共識聲明：二甲雙胍推薦用于eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM合并CKD患者，對于 eGFR 30～44 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者和 eGFR 45～59 ml·min-1·（1.73 m2）-1伴乳酸酸中毒風(fēng)險高的部分患者二甲雙胍使用劑量應(yīng)減少至1 000 mg/d。

共識聲明：對于 eGFR≥ 20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM合并CKD患者，建議使用經(jīng)證實對腎臟或心血管有益的SGLT2i；一旦啟動，SGLT2i可以在較低水平的eGFR下繼續(xù)使用。

共識聲明：對于使用二甲雙胍和/或SGLT2i治療未達(dá)到個體化血糖目標(biāo)或無法服用這些藥物的T2DM合并CKD患者，推薦使用經(jīng)證實對心血管有益的GLP-1RA。

同時，本共識還特別提到了晚期CKD患者的血糖管理。共識指出，對于T1DM患者，胰島素仍是唯一治療方法，晚期CKD患者需要減少胰島素劑量；對于T2DM患者，晚期CKD是低血糖的危險因素[19]，應(yīng)首選不增加低血糖風(fēng)險的降糖藥物。二甲雙胍以原型隨尿排出，腎功能不全時會使其排出減少而增加乳酸酸中毒的風(fēng)險，故eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1和透析的T2DM患者應(yīng)禁用二甲雙胍；重度腎功能不全時阿卡波糖、米格列醇等藥物可引起蓄積，CKD4期和CKD5期患者不推薦使用。若患者腎臟耐受和有心血管獲益，SGLT2i（除外艾格列凈）可在eGFR 20～29 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者中啟用或持續(xù)使用至透析。由于GLP-1RA可減少ASCVD事件和蛋白尿，可根據(jù)患者個體化血糖和eGFR水平選擇使用（表5）。若不能耐受或使用GLP-1RA的eGFR<30 ml·min-1·（1.73m2）-1和透析患者，可選擇二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）替代治療。噻唑烷二酮類藥物也可用于晚期CKD患者改善胰島素抵抗。若上述推薦的藥物患者不能使用、耐受或效果不佳時，通常需要考慮使用胰島素或短效磺胺類藥物。

最后，共識還提到了腎移植患者的血糖管理。對于腎移植的T2DM患者，可根據(jù)eGFR水平選擇使用二甲雙胍，SGLT2i因具有降低腎小球內(nèi)壓力而改善腎移植患者結(jié)局的效果也被推薦使用，但需要關(guān)注感染風(fēng)險（如生殖器真菌感染、尿路感染等）。

3.5 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑 本共識介紹的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑包括ACEi或ARB在內(nèi)的RAS抑制劑和ns-MRAs，并闡述了該類藥物在糖尿病合并CKD患者中的應(yīng)用建議。

共識與其他指南建議一致，繼續(xù)強調(diào)了RAS抑制劑，即ACEi或ARB是伴有高血壓和蛋白尿（ACR≥300 mg/g）的糖尿病患者首選的一線治療藥物。值得注意的是，本共識特別強調(diào)了ns-MRA在糖尿病合并CKD患者的應(yīng)用。ns-MRA常用藥物包括艾沙利酮和非奈利酮，其中艾沙利酮對血鉀影響有限，而非奈利酮已被證明可顯著降低主要腎臟復(fù)合終點風(fēng)險和次要心血管事件復(fù)合終點風(fēng)險，現(xiàn)為世界唯一一種被批準(zhǔn)用于減緩CKD進(jìn)展和減少心血管事件的ns-MRA[20]。

2022年《KDIGO臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》基于證據(jù)新增了ns-MRA非奈利酮的使用建議[8]，推薦其用于T2DM合并CKD患者治療；2022年ADA糖尿病管理系列指南的兩度更新中均推薦非奈利酮用于T2DM合并CKD患者的治療（A級），以改善心血管預(yù)后以及降低CKD進(jìn)展的風(fēng)險[7]。非奈利酮因明確的心腎獲益，被推薦用于T2DM合并CKD患者，這一建議被納入了該共識，并形成聲明。

共識聲明：對于血鉀正常、eGFR≥25 ml·min-1·（1.73 m2）-1、使用RAS抑制劑最大耐受劑量后仍有蛋白尿（ACR ≥30 mg/g）的T2DM患者，建議使用經(jīng)證實對腎臟和心血管有益的ns-MRA。

4 小結(jié)

2022年ADA的糖尿病醫(yī)療護理和2022年KDIGO在CKD篩查和診斷、血糖監(jiān)測、生活方式、治療目標(biāo)和藥物管理等問題上保持一致。兩者均建議在健康生活方式基礎(chǔ)上包括藥物治療在內(nèi)的綜合管理可以改善臨床腎臟和心血管結(jié)局。ADA和KDIGO建議以及現(xiàn)在的聯(lián)合共識聲明為糖尿病合并CKD患者干預(yù)措施的應(yīng)用和優(yōu)先次序提供了明確的指導(dǎo)。

作者貢獻(xiàn)：姚慧娟負(fù)責(zé)文章的設(shè)計構(gòu)思、撰寫、修改及文章質(zhì)量控制；徐阿晶負(fù)責(zé)指導(dǎo)和監(jiān)督管理；姚慧娟、楊宇負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、翻譯。

本文無利益沖突。