上海市第十人民醫(yī)院：十年磨一劍，把握腸道菌群移植未來

■ 文/張曉熙（特邀撰稿人） 肇暉（本刊記者）

近年來，腸道菌群移植（FMT）成為備受關(guān)注的前沿療法，在各類腸道免疫性疾病、感染性疾病、功能性疾病及合并帕金森病、自閉癥、老年癡呆、腫瘤和代謝綜合征等腸道外疾病治療上取得了突破性進(jìn)展，為腸道內(nèi)和腸道外疑難疾病帶來了顛覆性的治療策略。

從腸道微生態(tài)研究到FMT臨床應(yīng)用探索，上海市第十人民醫(yī)院結(jié)直腸病?？?腸道微生態(tài)診療中心團(tuán)隊(duì)在李寧教授、秦環(huán)龍教授的帶領(lǐng)下，不僅圍繞FMT治療多種胃腸道疾病的長(zhǎng)期安全性和有效性完成了迄今為止國(guó)際樣本量最大、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的研究，還牽頭制定了中國(guó)FMT標(biāo)準(zhǔn)、指南和專家共識(shí)，并走上了產(chǎn)學(xué)研醫(yī)合作促進(jìn)成果轉(zhuǎn)化與產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的道路。

FMT臨床應(yīng)用前景廣闊

在一千多年前的東晉，我國(guó)醫(yī)藥學(xué)家葛洪在《肘后備急方》中首次記載了用人糞治療食物中毒和嚴(yán)重腹瀉的醫(yī)案，稱之為“黃龍湯”或“金汁”。1958年，美國(guó)科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的外科醫(yī)生Ben Eiseman和同事使用糞便灌腸治療了4例嚴(yán)重腹瀉的偽膜性腸炎患者。

這種看似不可思議的治療手段，隨著腸道微生態(tài)研究的深入，逐漸發(fā)展為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的FMT，即將健康人糞便中的功能菌群移植到患者腸道內(nèi),重建新的腸道菌群，治療腸道及腸道外疾病。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父希波克拉底曾說過：“萬病之源，始于腸道?！鄙虾Ｊ械谑嗣襻t(yī)院結(jié)直腸病?？?腸道微生態(tài)診療中心主任陳啟儀表示： “腸道是人體最主要的微生態(tài)系統(tǒng)，也是人體最大的免疫器官。腸道菌群與健康息息相關(guān)，在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用。若腸道菌群紊亂，很可能發(fā)生各種各樣的疾病。”

比如，在美國(guó)，每年有1.5萬～ 3萬人死于艱難梭菌感染。其發(fā)生是因?yàn)槟c道微生物群被抗生素破壞，導(dǎo)致艱難梭菌的大量繁殖，引起腹瀉、腹痛、發(fā)燒甚至器官衰竭，且高達(dá)25%的患者反復(fù)感染。近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首款糞便微生物療法Rebyota用于預(yù)防18歲以上成年人艱難梭菌感染后的復(fù)發(fā)，代表著FMT藥品從零到一的突破。

陳啟儀指出，F(xiàn)MT不僅適用于腸道疾病(包括以克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎為代表的炎癥性腸病，以腹痛、腹脹、便秘為代表的腸道功能性疾病等)，還適用于合并腸道問題的自閉癥、帕金森病、糖尿病、腫瘤等腸道外疾病。

“研究發(fā)現(xiàn)，由腸道微生態(tài)環(huán)境改變引起的腸道內(nèi)和腸道外疾病均有可能通過FMT獲益，這為臨床現(xiàn)有疑難雜癥的治療提供了新的思路和方向，也表明FMT具有廣闊的臨床應(yīng)用潛力?！标悊x說道。

自2012年以來，上海市第十人民醫(yī)院結(jié)直腸病?？?腸道微生態(tài)診療中心團(tuán)隊(duì)深耕腸道微生態(tài)研究，采用FMT治療臨床疑難雜癥總計(jì)達(dá)1萬余例、10萬余次，在腸道感染性疾病、慢性便秘、腸易激綜合征、炎癥性腸病、功能性腹痛腹脹等胃腸道疾病，胃腸疾病合并神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病如自閉癥、帕金森病、焦慮和抑郁等，免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、過敏性紫癜和皮炎，代謝性疾病如肥胖癥、糖尿病、脂肪肝等疾病領(lǐng)域均有進(jìn)展或突破。

歷時(shí)5年開展國(guó)際最大樣本量研究

為證實(shí)FMT的長(zhǎng)期安全性和有效性，上海市第十人民醫(yī)院結(jié)直腸病專科/腸道微生態(tài)診療中心開展了迄今為止國(guó)際樣本量最大（8 547例患者、9萬余次治療）、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)（5年）的研究，利用其自創(chuàng)的FMT不良事件五級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，闡明了在FMT后2周、3個(gè)月、1年和5年的隨訪期內(nèi)不同移植途徑安全性差異，以及FMT對(duì)全身各系統(tǒng)疾病發(fā)病率的影響。

該研究成果已發(fā)表于國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學(xué)》，為全球FMT長(zhǎng)期安全性和有效性提供了高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。文章闡述了FMT在中國(guó)治療多種胃腸道疾病的長(zhǎng)期安全性，證實(shí)了由陳啟儀提出的同濟(jì)FMT優(yōu)化方案可有效減少不良事件的發(fā)生，即通過移植前健康宣教、嚴(yán)格供體篩查管理、菌液制備質(zhì)量安全控制、患者移植時(shí)機(jī)把握、適宜移植途徑選擇及不良事件規(guī)范化處置六個(gè)維度來提高FMT的安全性。

據(jù)悉，同濟(jì)FMT優(yōu)化方案已成功推廣應(yīng)用于由上海市第十人民醫(yī)院發(fā)起的“中國(guó)微生態(tài)治療創(chuàng)新聯(lián)盟”各單位，使得短期（即2周內(nèi)）不良事件的發(fā)生率從2017—2019年的32.6%（667/2 045）顯著下降至2019—2021年的17.2%（400/2 323），患者滿意度從82.5%（1 687/2 045）增加到95.6%（2 221/2 323）。

“FMT相對(duì)比較安全，有些患者移植后可能會(huì)出現(xiàn)一過性發(fā)熱、腹脹、腹痛、便秘、腹瀉等，但這些癥狀一般情況下會(huì)在24 ～ 48 h內(nèi)自行緩解，并不需要特別的醫(yī)學(xué)干預(yù)措施?！标悊x表示。

2019年，F(xiàn)DA曾披露2例FMT患者發(fā)生嚴(yán)重感染并造成一人死亡的嚴(yán)重不良事件，調(diào)查顯示原因?yàn)楣w未經(jīng)耐藥菌檢驗(yàn)且患者自身免疫力低下，分別為肝性昏迷和造血干細(xì)胞移植患者。這一事件造成當(dāng)時(shí)一系列FMT臨床試驗(yàn)一度被叫停，也給整個(gè)FMT 領(lǐng)域發(fā)出了警示。

陳啟儀強(qiáng)調(diào)，供體的嚴(yán)格篩選和受體的謹(jǐn)慎選擇對(duì)FMT的安全性至關(guān)重要?！肮w必須是18 ～ 30歲的健康人群且家族無任何慢性疾病、腫瘤性疾病，尤其是遺傳性疾病和精神系統(tǒng)疾病，需要經(jīng)過定期體檢、腸道菌群評(píng)估、基因檢測(cè)等層層篩選，合格率不足2%?！?/p>

此外，菌液或膠囊的制備和質(zhì)量控制，以及移植的方式也直接影響FMT的安全性和療效。目前FMT主要有三種方式：一是讓菌液從患者鼻腸管進(jìn)入小腸；二是通過腸鏡將菌液導(dǎo)入結(jié)腸；三是直接口服膠囊。陳啟儀表示，需要根據(jù)患者的情況選擇合適的移植方案。由于菌液比膠囊的制備工序少，有效成分保留得更多，病情較重的患者通常前期治療以菌液為主，后期可以服用膠囊維持長(zhǎng)期療效。

目前，國(guó)內(nèi)共有近1 000家機(jī)構(gòu)開展FMT，但不良反應(yīng)事件仍有發(fā)生，移植水平并不一致。為推動(dòng)我國(guó)FMT的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展，上海市第十人民醫(yī)院基于在該領(lǐng)域多年積累的寶貴經(jīng)驗(yàn)，牽頭制定了《腸道菌群移植臨床應(yīng)用管理中國(guó)專家共識(shí)（2022版）》《腸道菌群移植供體篩選與管理中國(guó)專家共識(shí)（2022版）》，旨在以高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求為患者FMT治療的安全性、有效性做出保障。

強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合促進(jìn)創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展

為了讓更多的患者從FMT中獲益，上海市第十人民醫(yī)院不僅滿足于基礎(chǔ)研究和臨床研究，還聯(lián)合上藥信誼、華大基因在醫(yī)院以北5公里的科創(chuàng)園區(qū)建成并投入使用了“上海人體腸道菌群功能開發(fā)工程技術(shù)研究中心”，作為FMT產(chǎn)學(xué)研醫(yī)合作的示范應(yīng)用中心，推動(dòng)菌群移植產(chǎn)業(yè)鏈的長(zhǎng)足發(fā)展。

該中心約1 000 m2，集生物樣本庫(kù)、菌群移植中心、菌群菌液和膠囊制備GMP車間、新型功能菌株研發(fā)中心、基因組學(xué)和代謝組學(xué)檢測(cè)與生物信息分析中心、大數(shù)據(jù)存儲(chǔ)與分析中心于一體，每年可生產(chǎn)15萬支標(biāo)準(zhǔn)化菌液和30萬?；罹鷥龈煞勰z囊供全國(guó)各地機(jī)構(gòu)使用，能夠滿足約2萬例門診量的需求。

“在這里，健康者供體的糞便經(jīng)過智能化系統(tǒng)的分離、純化等工序后，只留下代謝產(chǎn)物和細(xì)菌，再經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)控檢測(cè)，最終被制成一支支菌液和一粒?；罹鷥龈煞勰z囊?！标悊x說道。

值得一提的是，中心還基于上海市第十人民醫(yī)院的技術(shù)和臨床優(yōu)勢(shì)，上藥信誼的產(chǎn)品開發(fā)和業(yè)務(wù)優(yōu)勢(shì)，以及華大基因的基因組測(cè)序、單細(xì)胞測(cè)序優(yōu)勢(shì)組建了一支80余人的團(tuán)隊(duì)，從事包括基礎(chǔ)研究與臨床研究、菌液和膠囊制備、菌群與代謝物檢驗(yàn)檢測(cè)與分析、功能菌株的篩選與培育、生物信息學(xué)分析等工作。

談及下一步的計(jì)劃，陳啟儀介紹，一是圍繞腸道生物信息學(xué)分析，建立大數(shù)據(jù)庫(kù)，從真實(shí)世界角度研究FMT的療效；二是針對(duì)單個(gè)疾病進(jìn)行真實(shí)世界研究和全國(guó)多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比如目前正在進(jìn)行的自閉癥全國(guó)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究；三是建立供體受體的精準(zhǔn)配型，以提升FMT療效的同時(shí)更科學(xué)地闡釋腸道菌群與疾病的關(guān)聯(lián)程度；四是通過院企合作從藥品方向布局，針對(duì)不同適應(yīng)證開發(fā)相應(yīng)的藥品。

“目前，我國(guó)在FMT領(lǐng)域基本與世界先進(jìn)水平保持一致，但我國(guó)具備患者眾多、臨床樣本量大的優(yōu)勢(shì)，未來極有可能超越歐美國(guó)家，領(lǐng)跑全球。近期，F(xiàn)MT即將以新興醫(yī)療技術(shù)的方式在臨床開始收費(fèi)，這不僅有利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)在DRG醫(yī)保付費(fèi)改革形勢(shì)下規(guī)范開展診療，還有助于推動(dòng)該技術(shù)在臨床的更廣泛應(yīng)用?！?陳啟儀表示。