浙江大學揭示晝夜節(jié)律基因調控肝細胞癌的分子機制

2023年1月3日，浙江大學國際健康醫(yī)學研究院、“一帶一路”國際醫(yī)學院、醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院曲萌課題組和美國南加州大學Steve A. Kay課題組合作在國際期刊《PNAS》上發(fā)表了一篇研究，首次報道了生物節(jié)律核心轉錄因子復合體BMAL1::CLOCK對肝細胞癌的促進作用。該研究發(fā)現(xiàn)，在裸鼠人源肝細胞癌移植瘤中敲減腦和肌肉芳香烴受體核轉運樣蛋白1（brain and muscle ARNT-like protein 1, BMAL1）或晝夜運動輸出周期蛋白（circadian locomotor output cycles kaput, CLOCK）基因可顯著抑制腫瘤的生長，在細胞水平表現(xiàn)為細胞周期阻滯和細胞凋亡活性升高。BMAL1::CLOCK控制多個細胞周期因子的節(jié)律性表達，經(jīng)遺傳學鑒定，研究者發(fā)現(xiàn)其中Wee1和p21共同參與了BMAL1::CLOCK對肝細胞癌生長的促進作用。

不同于正常細胞，腫瘤細胞依賴G2/M期細胞周期檢驗點以維持基因組穩(wěn)定性。抑制G2/M期檢驗點將導致癌細胞攜帶DNA損傷進行細胞分裂，造成基因組不穩(wěn)定并觸發(fā)細胞凋亡。Wee1是參與G2/M期檢驗點的關鍵激酶，敲低Wee1基因可抑制癌細胞增殖，因此wee1抑制劑已被廣泛應用于腫瘤臨床試驗。研究發(fā)現(xiàn)BMAL1::CLOCK直接結合肝癌細胞中Wee1基因啟動子并促進基因的轉錄。與此同時，通過調控REV-ERB表達水平，BMAL1::CLOCK間接抑制細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21的轉錄。作為腫瘤抑制因子，p21的高表達導致細胞周期的阻滯，而缺失則會誘導肝細胞的持續(xù)增殖及肝癌發(fā)生。該研究進一步證明，過表達Wee1或敲減p21都可一定程度上逆轉BMAL1::CLOCK活性降低對肝癌細胞生長的抑制作用。

綜上，該研究為生物節(jié)律調控肝癌發(fā)生發(fā)展提供了分子機制，也為靶標生物鐘小分子的開發(fā)及在肝癌治療中的應用提供了理論基礎。鑒于Wee1常在肝癌組織中高度表達，而p21更傾向于低表達，未來有望在臨床研究中通過抑制BMAL1::CLOCK的活性達到糾正二者表達水平進而治療肝癌的效果。

（摘自健康界）