腸道微生物群-腸-腦軸在神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病中的研究進展

崔佳瞿 陳啟儀 李寧

［1. 同濟大學附屬上海市第十人民醫(yī)院腸道微生態(tài)診療中心（結直腸病?？疲?；2. 同濟大學消化系統(tǒng)疾病臨床研究中心 上海 200072］

腸道中有數(shù)以萬億計的微生物，它們與人類的健康息息相關。腸道微生物群表現(xiàn)出豐富的多樣性，這可能重要作用[1]。越來越多的研究表明，腸道微生物群的組成及多樣性改變與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關。腸-腦軸是指消化道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向溝通，目前已成為醫(yī)學領域研究的熱點之一。許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者伴有胃腸道功能改變和胃腸道癥狀，胃腸功能障礙甚至可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前發(fā)生。鑒于研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群是腸-腦軸不可或缺的一員，故有學者提出了腸道微生物群-腸-腦軸的概念[2]。腸道微生物群通過神經(jīng)元、內(nèi)分泌和免疫信號通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行溝通。隨著對腸道微生物群-腸-腦軸研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)腸道微生物群失調(diào)不僅與腸道疾病相關，而且與多種神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病密切相關。本文概要介紹近年來關于腸道微生物群與幾種常見的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病關聯(lián)的研究進展，旨在探索腸道微生物群-腸-腦軸參與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的機制，為神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病治療提供一些新的理念和方法。

1 腸道微生物群與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

以無菌小鼠為研究對象，在其不同年齡段用正常小鼠腸道微生物群進行再定植，結果發(fā)現(xiàn)斷奶后再定植在糾正無菌小鼠大腦、免疫和行為學缺陷方面較以后再定植更有效[3]。有研究顯示，母親孕期的飲食和壓力暴露會影響嬰兒的腸道微生物群組成，母親的腸道微生物群在促進嬰兒發(fā)育和維持其正常生理活動方面起著關鍵作用[4]。嬰兒早期的腸道微生物群相對不穩(wěn)定，生長過程中才能逐漸獲得穩(wěn)定性和多樣性。嬰兒的腸道微生物群大多數(shù)定植于其出生時，母親分娩會使嬰兒接觸到復雜的微生物群，后者受到許多因素的影響，包括分娩方式、母乳喂養(yǎng)、早產(chǎn)、環(huán)境、宿主遺傳學、抗生素暴露，以及感染狀況和壓力暴露等。腸道微生物群可通過調(diào)節(jié)宿主代謝、生化信號、免疫功能、應激反應和表觀遺傳來影響神經(jīng)系統(tǒng)[5]。

2 神經(jīng)系統(tǒng)對腸道的調(diào)控

胃腸道的大多數(shù)生理功能都受神經(jīng)控制，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)平滑肌收縮、腺體分泌和血流[6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)通過交感神經(jīng)協(xié)同工作，腸神經(jīng)系統(tǒng)與腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相互作用，從而調(diào)節(jié)營養(yǎng)吸收和維持腸黏膜屏障。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過應激介導的相關基因表達而直接影響腸道微生物群，并通過自主神經(jīng)系統(tǒng)介導的腸道功能調(diào)控（如運動、免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌）而間接影響腸道微生物群[7]。

3 腸道微生物群-腸-腦軸與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的關聯(lián)

3.1 抑郁癥、焦慮癥

抑郁癥和焦慮癥密切相關，但這兩種疾病的確切病因尚未明晰，可能與多種神經(jīng)生理學機制有關，包括一些關鍵神經(jīng)遞質的減少。由于涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)，抑郁癥和焦慮癥患者通常伴有結腸動力改變，從而引起腸道微生物群改變。動物研究和臨床試驗都已證實，腸道微生物群組成與壓力相關性疾病存在關聯(lián)。一項動物研究顯示，移植了存在消極行為的大鼠糞便菌群后，受試大鼠表現(xiàn)出抑郁癥相關癥狀[8]?？股氐氖褂每蓪е履c道微生物群紊亂。有臨床研究顯示，暴露于青霉素或喹諾酮類抗菌藥物都會增高罹患抑郁癥和焦慮癥的風險[9]。因此，腸道微生物群紊亂可能在抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病過程中扮演著重要角色。一項隨機雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn)，給予特定乳桿菌株治療可經(jīng)抗炎作用而減輕患者壓力和焦慮癥相關的癥狀[10]。

3.2 孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder, ASD）

ASD主要表現(xiàn)為行為刻板、語言發(fā)育障礙和社交障礙，其病因包括遺傳、免疫功能障礙、腸道微生物群改變等。ASD患者通常伴有胃腸道癥狀，如腹痛、腹瀉、便秘等。一項薈萃分析顯示，ASD患兒胃腸道癥狀的患病率顯著高于健康兒童[11]。此外，ASD患者的胃腸道癥狀還可能與ASD的嚴重程度有關。雖然尚無研究證實ASD與胃腸道癥狀的因果關系，但胃腸道癥狀的存在表明，消化道系統(tǒng)可能參與了ASD的發(fā)病過程。研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒的腸道微生物群組成及其代謝物發(fā)生了顯著改變，包括雙歧桿菌等有益菌減少、潛在致病性脫硫弧菌和梭菌屬增加等[12]。目前，ASD的治療手段有限，主要有康復訓練、心理治療等。鑒于腸道微生物群-腸-腦軸與ASD的關聯(lián)，調(diào)節(jié)腸道微生物群可能成為ASD的一種新的治療策略，至少有望緩解ASD患者伴有的胃腸道癥狀。一項對ASD小鼠模型的研究顯示，用脆弱類桿菌治療可改善小腸滲透壓，改變腸道微生物群組成，緩解ASD相關癥狀[13]。另有研究顯示，移植了ASD患者糞便菌群的小鼠會表現(xiàn)出ASD樣行為缺陷，該過程受糞便菌群中微生物群代謝物的調(diào)控，且部分產(chǎn)生的ASD樣行為缺陷可經(jīng)給予ASD小鼠缺失的微生物群代謝物治療而得到改善[14]。

3.3 阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）

AD是全球范圍內(nèi)最為常見的神經(jīng)退行性疾病，其以進行性認知功能障礙和行為損害為特征。作為癡呆癥的最常見病因，AD病理學上的典型改變包括β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）沉積、tau蛋白過度磷酸化等[15]。腸道微生物群與AD的發(fā)生發(fā)展存在關聯(lián)。有研究發(fā)現(xiàn)，與來自相同背景的常規(guī)飼養(yǎng)小鼠相比，無菌AD小鼠的Aβ水平更低，且腸道微生物群間存在差異，表明腸道微生物群與Aβ水平相關，并可能在AD的發(fā)病過程中扮演著重要角色[16]。臨床研究也表明，AD患者的腸道微生物群與健康人群存在差異[17]。與健康人群相比，AD患者腸道微生物群的豐富性和多樣性減少，其中厚壁菌門、雙歧桿菌減少，擬桿菌門增加。腸道微生物群的改變與Aβ的病理性沉積和tau蛋白的過度磷酸化密切相關。短鏈脂肪酸等微生物群的代謝物可以干擾Aβ的沉積，幫助預防AD[18]。目前，關于以腸道微生物群-腸-腦軸為作用靶點的治療方法在AD治療中的價值仍有爭議。要更為系統(tǒng)地闡釋腸道微生物群-腸-腦軸與AD發(fā)生發(fā)展的關聯(lián)，還有很多工作要做。

3.4 帕金森病

帕金森病是繼AD后的又一常見神經(jīng)退行性疾病，其主要病理特征為黑質致密部中多巴胺能神經(jīng)元丟失和出現(xiàn)嗜酸性包涵體（即路易體），患者主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩和特殊步態(tài)等運動癥狀，同時也會出現(xiàn)感覺障礙、胃腸道功能紊亂等非運動癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，80%的帕金森病患者存在便秘癥狀[19]。帕金森病小鼠模型和帕金森病患者的腸道微生物群及其代謝物都較健康對照組有改變，如乳桿菌科豐度增高、普雷沃菌科和普氏菌屬豐度降低，其中普氏菌屬豐度降低可能與帕金森病進展有關[20]。對接受迷走神經(jīng)切除術的消化道潰瘍患者的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，切除迷走神經(jīng)可以阻斷某些腸道微生物與大腦之間的溝通通路，降低患者日后罹患帕金森病的風險[21]。腸道微生物群代謝物短鏈脂肪酸具有調(diào)節(jié)腸道滲透壓和免疫系統(tǒng)的作用。一項臨床對照研究顯示，帕金森病患者糞便樣本中的短鏈脂肪酸減少，而這與腸道微生物群改變和帕金森病進展相關[22]。

3.5 腸易激綜合征（irritable bowel syndrome, IBS）

IBS是一種常見的慢性功能性腸病，以腹痛、腹瀉或腹部不適為主要癥狀。IBS的發(fā)病機制目前還未完全明了，一般認為可能是由多種因素共同作用引起的一種腸-腦軸異常的表現(xiàn)。IBS患者常伴發(fā)焦慮癥、抑郁癥相關癥狀。腸道微生物群失衡與IBS發(fā)病密切相關[23]。腸道微生物群具有維持胃腸道黏膜上皮屏障完整性和黏膜免疫系統(tǒng)的功能。急性胃腸道感染會致腸道滲透壓和微生物群改變，這些改變可促進胃腸道黏膜上皮內(nèi)免疫細胞活化，并使之釋放細胞因子，從而調(diào)節(jié)胃腸道運動、感覺和分泌功能。一項前瞻性臨床研究顯示，IBS的嚴重程度與患者糞便微生物群改變相關，包括微生物群的多樣性降低、甲烷桿菌和普氏桿菌的豐度降低等[24]。

4 以腸道微生物群為神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病治療靶點的腸-腦軸干預策略

4.1 益生菌

益生菌是指當攝入足夠數(shù)量時會對宿主產(chǎn)生健康效應的活微生物。益生菌主要通過與宿主微生物及其腸黏膜上皮的相互作用，對宿主產(chǎn)生健康效應。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，多種菌株具有改善宿主代謝、免疫、內(nèi)分泌功能和延緩衰老的作用[25]。某些菌株還在改善焦慮癥、抑郁癥和ASD等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的行為學癥狀方面表現(xiàn)出有較好的療效，由此也被一些學者稱為“精神益生菌”[26]。

4.2 益生元

國際上將益生元定義為可被宿主微生物選擇性利用，從而改善宿主健康狀況的物質[27]。益生元的主要類別之一是膳食纖維，包括低聚果糖、低聚半乳糖、抗性淀粉和其他可溶性膳食纖維，典型的膳食來源途徑有水果、蔬菜和谷物等。補充益生元可降低應激反應程度，改善焦慮和抑郁樣行為，并促進海馬體突觸效能提高，包括上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，增強下丘腦神經(jīng)元活動，增強大腦的認知和學習功能。目前，關于益生元的研究多為描述性研究，研究結果僅表明益生元可影響大腦生理及行為[28]。未來應注重探索益生元影響大腦生理及行為的機制，特別關注有哪些腸道微生物群的代謝物參與了該過程，以及是通過何種途徑產(chǎn)生這些影響的。

4.3 抗生素

腸道微生物群改變可能產(chǎn)生不利于包括大腦在內(nèi)的重要臟器發(fā)育的影響。對無菌飼養(yǎng)、抗生素治療或受環(huán)境因素影響而致母體或胎體早期腸道微生物群改變的動物研究顯示，腸道微生物群改變會對胎體神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生不利的影響[29]。這些影響可以持續(xù)到動物成年，并易導致動物出現(xiàn)長期的行為學缺陷。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，新生兒早期抗生素暴露史與其日后精神疾病風險增高有關[30]。此外，對成年動物的研究還顯示，無論是長時間還是短時間內(nèi)使用抗生素，都會使動物的行為和大腦功能受損[31]。抗生素是腸道微生物群-腸-腦軸研究中非常有價值的工具。

4.4 糞便菌群移植

糞便菌群移植是一種新型、也是最有效的重建和調(diào)整腸道菌群的方法。糞便菌群移植已在復發(fā)性艱難梭菌感染治療中表現(xiàn)出有很好的效果，并有大量研究正在探索用于其他腸道和非腸道相關疾病的治療[32]。研究表明，ASD、帕金森病等多種神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病患者都能自糞便菌群移植治療中獲益：糞便菌群移植可以改善腸道微生物群的多樣性，緩解胃腸道癥狀。筆者單位作為國內(nèi)最大的腸道微生態(tài)研究中心之一，目前已開展糞便菌群移植治療功能性胃腸道疾病、焦慮癥、抑郁癥、ASD和帕金森病等患者并取得良好成效[33]。其中，對227例接受糞便菌群移植治療的IBS患者的回顧性分析結果顯示，糞便菌群移植治療后1個月，患者的IBS嚴重程度評分顯著下降；糞便菌群移植治療后3個月，患者的IBS生活質量評分顯著提高[34]?；颊咴诩S便菌群移植治療過程中及隨訪期間均無嚴重不良事件發(fā)生。

4.5 糞便菌群移植聯(lián)合小腸液移植（腸道全菌普移植）

與糞便菌群移植治療胃腸道疾病的效果相比，糞便菌群移植治療部分腸-腦軸相關性疾病的效果不那么顯著，尤其是在治療合并有小腸細菌過度生長等小腸相關菌群紊亂患者時。究其原因，可能為不同腸段的菌群具有生態(tài)空間特異性，不同腸段的菌群容易定植于其相應的腸段，糞便菌群移植能重建結腸菌群，但對小腸菌群紊亂的調(diào)整作用有限。此外，小腸內(nèi)還含有大量的消化液、消化酶和免疫球蛋白等重要的生理活性物質，它們都與小腸菌群密切相關。鑒于對重癥腸功能障礙患者進行消化液回輸治療能顯著改善患者的腸功能，故本中心率先提出用糞便菌群移植聯(lián)合小腸液移植來治療腸-腦軸相關性疾病。糞便菌群移植聯(lián)合小腸液移植可構成腸道全菌普移植。初步臨床探索發(fā)現(xiàn)，腸道全菌普移植治療能進一步提高糞便菌群移植治療小腸菌群紊亂患者的效果。

5 結語

腸道與大腦間可通過多種途徑進行雙向溝通。越來越多的研究致力于闡明腸道與大腦間相互溝通的機制。腸功能紊亂與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病密切相關。目前普遍認為，腸道微生物群在大腦發(fā)育和功能行使等方面具有極其重要的作用，且其能夠影響神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，腸道微生物群-腸-腦軸可能成為神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病治療的新作用靶點，益生菌、益生元和糞便菌群移植等在神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的預防和治療中具有重要的潛在應用價值。不過，現(xiàn)對微生物群-腸-腦軸用于神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病篩查和治療的研究尚處于起步階段，多數(shù)研究為橫斷面研究及其相關性研究。未來的研究應側重于探索腸道微生物群-腸-腦軸的分子生物學機制，并由此建立神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的微生態(tài)干預策略。