多形性脂肪肉瘤患者術(shù)后總體生存率預(yù)測(cè)的諾模圖建立

皮楊威，童悅歆，姜利明，鞏 巖，朱德瑾，趙東旭

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 脊柱外科，吉林 長春130033)

多形性脂肪肉瘤(PLPS)是一種罕見的肉瘤，具有高度侵襲性和復(fù)發(fā)性，約占所有脂肪肉瘤的5%-10%[1]，最常見于四肢以及腹腔內(nèi)和腹膜后區(qū)域[2]。以往的研究表明，其5年和10年總體生存率分別為54%和40%，癌癥特異生存率分別是60%和53%[3]。根據(jù)NCCN軟組織肉瘤指南，脂肪肉瘤的治療效果主要取決于手術(shù)切除[4]，因此手術(shù)治療是PLPS的最佳選擇，與未接受手術(shù)的患者相比，接受手術(shù)的PLPS患者的生存率顯著提高[5]。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)分析，即使在根治性手術(shù)后，PLPS仍有一定的復(fù)發(fā)率，需要反復(fù)手術(shù)、放療或化療[6]。盡管手術(shù)后患者的生存率較未手術(shù)患者有所提高，但術(shù)后死亡的發(fā)生率仍很高，死亡原因也有很多，例如多器官功能衰竭[7]，致使其成為臨床研究中的一個(gè)難題。此外，術(shù)后殘留的PLPS(手術(shù)切緣陽性)非常常見,因此，額外的治療及干預(yù)措施就顯得尤為重要。研究表明，放射治療在術(shù)后輔助治療中顯示出巨大潛力，可延緩病情的進(jìn)展和復(fù)發(fā)，接受輔助放療患者的生存率明顯高于未接受輔助放療的患者[5]。因此，準(zhǔn)確估計(jì)這些患者的預(yù)后有助于臨床決策，本研究旨在確定PLPS術(shù)后患者的預(yù)后因素，基于監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫，本研究獲得了一個(gè)基于人群的隊(duì)列來研究預(yù)后因素，并開發(fā)諾模圖和基于網(wǎng)絡(luò)的生存計(jì)算器，以評(píng)估PLPS患者手術(shù)后的生存率。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)源

SEER數(shù)據(jù)庫是最大的公開癌癥數(shù)據(jù)庫，覆蓋約28%的美國人口[8]。疾病編碼使用國際腫瘤疾病分類第3版(ICD-O-3)。

1.2 患者選擇

使用SEER*Stat(8.3.8)從2004年至2015年SEER數(shù)據(jù)庫中提取PLPS術(shù)后患者的數(shù)據(jù)?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)2004年至2015年間，患者在組織學(xué)上被診斷為PLPS；(2)根據(jù)ICD-O-3，組織學(xué)類型記錄為8854的患者。排除婚姻狀況、年齡、種族、性別、原發(fā)部位、分級(jí)、放療、化療和隨訪數(shù)據(jù)未知且未進(jìn)行癌癥外科手術(shù)的PLPS患者。最后，286例PLPS術(shù)后患者被納入本研究。圖1顯示了本研究中選擇程序的流程圖。TNM分期是根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版TNM分期系統(tǒng)確定的。

1.3 研究變量

數(shù)量和百分比(n，%)用于描述分類變量。本研究收集了SEER數(shù)據(jù)庫中記錄的11個(gè)變量。根據(jù)X-tile計(jì)劃(美國耶魯大學(xué))獲得的最佳臨界值，將診斷時(shí)的連續(xù)年齡變量轉(zhuǎn)換為分類變量，然后將患者分為兩個(gè)年齡組(<65歲，≥65歲)。PLPS術(shù)后患者的原發(fā)腫瘤部位分為四肢、軀干和其他。其他研究變量包括婚姻狀況(未婚、已婚)、種族(黑人、白人、其他)、性別(男性、女性)、等級(jí)(分化良好、分化不良)、T分期(T1、T2)、N分期(N0、N1)、M分期(M0、M1)、放療(否、是)、化療(否、是)。研究終點(diǎn)定義為總體生存率(OS)。OS的時(shí)間從診斷日期到任何原因死亡或最后一次隨訪的時(shí)間計(jì)算。SEER數(shù)據(jù)庫不包含個(gè)人信息，因此本研究不需要知情同意。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

所選患者被隨機(jī)分為訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列，比例為7∶3。訓(xùn)練隊(duì)列用于確定獨(dú)立的預(yù)后因素并繪制諾模圖，驗(yàn)證隊(duì)列用于驗(yàn)證諾模圖的性能。使用χ2檢驗(yàn)比較兩個(gè)隊(duì)列之間的變量差異。

單變量和多變量Cox回歸分析用于確定獨(dú)立預(yù)后因素，并計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度(HR)和95%可信區(qū)間(CI)。單變量分析中P<0.05的變量被納入多變量分析。最后，只有多變量分析中P<0.05的變量才被確定為獨(dú)立預(yù)后因素，并被納入諾模圖的構(gòu)建中。諾模圖的辨別能力通過受試者工作特征(ROC)曲線和曲線下面積(AUC)值進(jìn)行評(píng)估。校準(zhǔn)曲線用于評(píng)估實(shí)際結(jié)果和預(yù)測(cè)結(jié)果之間的一致性。決策曲線分析(DCA)曲線用以計(jì)算預(yù)測(cè)模型的凈獲益，顯示臨床實(shí)用性。此外，計(jì)算每個(gè)患者的總分，將兩個(gè)隊(duì)列中的患者按中位數(shù)分為低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組。繪制Kaplan-Meier生存曲線，并應(yīng)用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組的生存結(jié)果。最后，使用“Dynnom”軟件包，根據(jù)諾模圖編制了基于網(wǎng)絡(luò)的生存計(jì)算器。

圖1 數(shù)據(jù)提取流程圖和研究設(shè)計(jì)

所有統(tǒng)計(jì)分析均在IBM SPSS Statistics版本25.0(SPSS，Inc)和R軟件版本3.6.3中進(jìn)行。P<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PLPS術(shù)后患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床病理學(xué)信息

共有286名PLPS術(shù)后患者最終被納入本研究，并被隨機(jī)分為訓(xùn)練隊(duì)列(n=202)和驗(yàn)證隊(duì)列(n=84)。所有患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床病理學(xué)信息匯總于表1。大多數(shù)患者為已婚(65.38%)、老年人(≥65，45.80%)、白人(79.37%)和男性(61.54%)。88%以上的腫瘤分級(jí)為分化不良。最常見的原發(fā)部位是四肢(66.08%)，其次是軀干(31.12%)。此外，對(duì)于治療信息，大多數(shù)患者選擇放療而不是化療。結(jié)果表明兩組間基線資料無顯著性差異(P>0.05)。

2.2 PLPS患者術(shù)后OS的獨(dú)立預(yù)后因素

為了揭示PLPS患者術(shù)后OS的獨(dú)立預(yù)后因素，在訓(xùn)練隊(duì)列中應(yīng)用了單變量和多變量Cox回歸分析。結(jié)果如表2所示，單變量分析顯示，年齡、婚姻狀況、T分期、M分期和放療與OS顯著相關(guān)(P<0.05)。最后，在多變量分析中，年齡、婚姻狀況、T分期、M分期和放療是獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。

2.3 諾模圖的建立和驗(yàn)證

基于5個(gè)變量，建立諾模圖來預(yù)測(cè)12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月的OS(圖2)。諾模圖顯示M期對(duì)OS的貢獻(xiàn)最大(HR:14.07，95%CI:5.72-34.61)，其次是T期(HR:2.86，95%CI:1.61-5.07)。PLSP術(shù)后患者的總分可以通過對(duì)每個(gè)點(diǎn)進(jìn)行求和來計(jì)算，然后可以確定12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月的OS。例如，一名63歲的已婚PLPS患者在手術(shù)后接受了M0期、T2期和放射治療，其總分為153分，在12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月的預(yù)測(cè)OS分別為0.048、0.148和0.26。為了驗(yàn)證訓(xùn)練隊(duì)列中諾模圖的區(qū)分度，在訓(xùn)練隊(duì)列中，預(yù)測(cè)12個(gè)月，24個(gè)月和36個(gè)月OS的AUC值為0.793，0.811和0.774(圖3-A)；在驗(yàn)證隊(duì)列中，預(yù)測(cè)12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月OS的AUC值分別為0.830、0.670和0.612(圖3-B)。校準(zhǔn)曲線顯示在訓(xùn)練(圖4-A、B、C)和驗(yàn)證隊(duì)列(圖4-D、E、F)中諾模圖預(yù)測(cè)值與實(shí)際結(jié)果之間具有良好的一致性。在訓(xùn)練隊(duì)列(圖5-A、B、C)和驗(yàn)證隊(duì)列(圖5-D、E、F)中，12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月OS的DCA曲線顯示出較好的正凈獲益，表明具有較強(qiáng)的臨床實(shí)用性。

2.4 基于諾模圖模型的風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)

在建立諾模圖的同時(shí)，計(jì)算了每個(gè)PLPS術(shù)后患者的總分，并根據(jù)中位數(shù)144分將他們分為兩組：低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組。Kaplan-Meier生存曲線顯示，低風(fēng)險(xiǎn)組的生存概率高于高風(fēng)險(xiǎn)組(兩者P值均<0.0001)，這表明當(dāng)患者被分為低風(fēng)險(xiǎn)組時(shí)，預(yù)后更好(圖6A、B)。

表1 多形性脂肪肉瘤術(shù)后患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床病理學(xué)信息

表2 多形性脂肪肉瘤術(shù)后患者的單變量和多變量Cox回歸分析

圖2 預(yù)測(cè)PLPS患者術(shù)后12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月OS的諾模圖

圖3 訓(xùn)練隊(duì)列(A)和驗(yàn)證隊(duì)列(B)與時(shí)間相關(guān)ROC曲線

圖4 訓(xùn)練隊(duì)列(A、B、C)和驗(yàn)證隊(duì)列(D、E、F)分別于12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月的校準(zhǔn)曲線

圖5 訓(xùn)練隊(duì)列(A、B、C)和驗(yàn)證隊(duì)列(D、E、F)分別于12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月的決策曲線分析

圖6 訓(xùn)練隊(duì)列(A)和驗(yàn)證隊(duì)列(B)不同風(fēng)險(xiǎn)組的Kaplan-Meier生存分析

2.5 基于網(wǎng)絡(luò)的生存計(jì)算器

為了方便直觀地應(yīng)用諾模圖，構(gòu)建了一個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)的生存計(jì)算器(https://research1.shinyapps.io/DynNomapp/)。PLPS術(shù)后患者5個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素和隨訪時(shí)間顯示在網(wǎng)絡(luò)界面的左側(cè)。然后，通過選擇相應(yīng)的值和隨訪時(shí)間，可以顯示生存曲線、生存率和95%CI(圖7A、B)。

3 討論

目前，根治性手術(shù)被認(rèn)為是PLPS的首選治療方法[4,9]。盡管接受手術(shù)的PLPS患者與未接受手術(shù)的患者相比具有更滿意的生存結(jié)果，但手術(shù)后PLPS患者的高復(fù)發(fā)率和死亡率仍然是臨床治療的一個(gè)挑戰(zhàn)。因此，有必要構(gòu)建一個(gè)模型來評(píng)估PLPS術(shù)后患者的OS，這對(duì)于PLPS患者手術(shù)后的臨床管理尤為重要。

本研究回顧性分析了SEER數(shù)據(jù)庫中286例PLPS術(shù)后患者的數(shù)據(jù)，并確定了五個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，包括年齡、婚姻狀況、M期、T期和放療?；谶@些預(yù)后因素，構(gòu)建了一個(gè)諾模圖來預(yù)測(cè)PLPS術(shù)后患者12、24、36個(gè)月的OS。ROC曲線、校準(zhǔn)曲線和DCA曲線分別顯示了諾模圖良好的分辨能力、校準(zhǔn)能力和臨床實(shí)踐能力。此外，為了便于模型的應(yīng)用，構(gòu)建了一個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)的生存計(jì)算器，通過輸入五個(gè)確定變量的時(shí)間點(diǎn)和特定值，可以報(bào)告特定時(shí)間下95%CI的患者生存概率。該在線工具不僅可以隨時(shí)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，還可以節(jié)省計(jì)算各變量的分?jǐn)?shù)及總分?jǐn)?shù)的繁瑣步驟[10]。通過應(yīng)用所開發(fā)的模型，臨床醫(yī)生將能夠根據(jù)一些已知因素預(yù)測(cè)個(gè)體存活概率，估計(jì)死亡率風(fēng)險(xiǎn)，并為PLPS術(shù)后患者做出個(gè)性化醫(yī)療決策。

圖7 網(wǎng)頁諾模圖操作界面

本研究表明，年齡是PLPS術(shù)后患者重要的預(yù)后因素，PLPS術(shù)后患者年齡越大，其預(yù)后越差，這一結(jié)果與另一項(xiàng)研究[3]的結(jié)果一致。這可能是因?yàn)槔夏昊颊呓?jīng)常伴有一些基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、動(dòng)脈硬化和高血壓等，這些可能會(huì)加重術(shù)后并發(fā)癥。此外，Daniela等人[11]已經(jīng)表明，老年患者通常有較大的腫瘤，這很容易導(dǎo)致手術(shù)切緣陽性。在術(shù)后治療方面，老年患者由于對(duì)多次放療的依從性較差，通常接受較少的強(qiáng)化治療，而蒽環(huán)類化療可能是常見心臟病或血液病的禁忌癥[11- 12]。上述潛在原因合理地解釋了接受手術(shù)的老年P(guān)LPS患者接受輔助治療較少和生存概率低的原因。此外，據(jù)報(bào)道，PLPS有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)移傾向，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺[13]。本研究結(jié)果表明，在所有獨(dú)立預(yù)測(cè)因子中，M期的HR最高，這意味著M期對(duì)諾模圖中的OS概率貢獻(xiàn)最大。當(dāng)PLPS術(shù)后患者在初診時(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，生存率下降的原因不僅包括原發(fā)部位的癌變，還包括腫瘤細(xì)胞的全身轉(zhuǎn)移，這也解釋了為什么本研究的結(jié)果顯示，即使接受了手術(shù)治療，有轉(zhuǎn)移的PLPS患者的生存概率仍比沒有轉(zhuǎn)移的患者低。這也表明原發(fā)部位切除術(shù)后PLPS患者的轉(zhuǎn)移管理同樣重要。

此外，本研究表明，腫瘤較大的PLPS患者預(yù)后較差。Wan等人[3]表明，腫瘤體積大與存活率低之間的相關(guān)性揭示了腫瘤體積大小是其生物活性強(qiáng)弱的標(biāo)志。眾所周知，術(shù)后腫瘤切緣的狀態(tài)與術(shù)后患者的預(yù)后密切相關(guān)，而那些較大腫瘤患者很難獲得安全的手術(shù)切緣。在一項(xiàng)臨床研究中，Kaplan-Meier分析表明，手術(shù)切緣陽性與疾病特異性生存率的降低顯著相關(guān)[13]。其他研究表明，手術(shù)切緣的狀態(tài)與手術(shù)部位有關(guān)，上肢肉瘤通常較小，手術(shù)解剖更復(fù)雜，這種差異常常危及手術(shù)切緣的陰性，導(dǎo)致較高的復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后[14]。本研究還發(fā)現(xiàn)，在PLPS術(shù)后患者群體中，已婚患者的存活率明顯高于未婚患者。Kamen等人[15]發(fā)現(xiàn)，與缺乏家庭支持的患者相比，有強(qiáng)大家庭支持的病人更容易遭受較低水平的心理困擾。因此，基于當(dāng)前癌癥多學(xué)科管理的理念和這些發(fā)現(xiàn)，需要強(qiáng)調(diào)心理干預(yù)的重要性，尤其是對(duì)未婚患者。本研究進(jìn)一步表明，在基于人群的隊(duì)列中，輔助放療可以改善PLPS術(shù)后患者的OS。許多研究表明，圍手術(shù)期放療是PLPS患者最常用的輔助治療策略，有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[16-18]。此外，盡管化療被用作癌癥患者的輔助治療，但之前的一些研究表明，PLPS患者對(duì)化療的反應(yīng)較低[6,19-20]，本研究結(jié)果與其一致。本研究結(jié)果還表明，術(shù)后化療并沒有顯著改善PLPS患者的預(yù)后，這可能與PLPS高度的細(xì)胞多形性、不規(guī)則的生長模式和不同的分子異常有關(guān)，這使得治療靶點(diǎn)的識(shí)別變得模糊[13]，化療敏感性降低，效果不明顯。

然而，本研究仍有許多局限性：首先，一些研究表明手術(shù)部位與術(shù)后患者的生存率有關(guān)，但SEER數(shù)據(jù)庫無法獲得手術(shù)部位，因此，有必要進(jìn)一步構(gòu)建一個(gè)新的諾模圖，以包含這些變量，預(yù)計(jì)更多風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)改善這些變量；其次，由于隨訪結(jié)束時(shí)間不同，容易產(chǎn)生結(jié)果偏差；最后，缺乏外部驗(yàn)證來驗(yàn)證諾模圖的應(yīng)用價(jià)值。

總之，在本研究中，年齡、婚姻狀況、T分期、M分期和放療是PLPS術(shù)后患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素，本研究建立了一個(gè)諾模圖和基于網(wǎng)絡(luò)的生存計(jì)算器(https://research1.shinyapps.io/DynNomapp/)，用于定量評(píng)估PLPS術(shù)后患者的OS，可以作為方便直觀的工具，指導(dǎo)PLPS患者術(shù)后的臨床決策和個(gè)性化管理。