慢性腎臟病患者高尿酸血癥的臨床危險(xiǎn)因素回顧性分析

王向托,張瑞英,張曉艷,王麗媛,魏 靜,張成果

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院 腎內(nèi)科，河北 衡水053000)

在人體中，尿酸(UA)是嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物，嘌呤單核苷酸分解代謝為次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤，黃嘌呤氧化酶(XO)通過(guò)催化次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，黃嘌呤再被氧化形成UA[1]，大約有2/3通過(guò)尿液排出，其余1/3通過(guò)胃腸道排出[2-3]，任何GFR的下降都伴隨著UA潴留。越來(lái)越多的證據(jù)表明，高尿酸血癥不僅是CKD的一個(gè)結(jié)果，也是一個(gè)危險(xiǎn)因素[4]。在3-5期CKD患者中，高尿酸血癥與腎臟替代治療和全因死亡的發(fā)生率密切相關(guān)[5]。HUA作為心血管疾病(CVD)的危險(xiǎn)因素，常伴有代謝綜合征(Mets)、高血壓、糖尿病、血脂異常和肥胖[6]。最近的研究表明SUA水平與血脂異常可能存在關(guān)聯(lián)，但存在爭(zhēng)議[7]。有研究表明高尿酸血癥與TG顯著相關(guān)，與HDL-C無(wú)關(guān)，SUA與血脂各成分之間的關(guān)系尚不統(tǒng)一，是否與性別相關(guān)，也存在一定爭(zhēng)議。因此值得進(jìn)一步研究，以確定更多關(guān)于SUA和血脂異常之間的關(guān)系。本研究旨在研究CKD患者SUA與Cys-C、血脂、血壓、性別等關(guān)系，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，得出SUA升高的可能危險(xiǎn)因素，為臨床CKD的SUA管理提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇收集2018年3月-2019年3月在河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院腎內(nèi)科住院的GFR>90 ml/min的非透析CKD患者126例，男性 67例，女性 59例，年齡在18～79歲，依據(jù)SUA水平分為兩組，HUA組62例，non-HUA組64例。

高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2013年高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國(guó)專家共識(shí)：正常嘌呤飲食狀態(tài)下非同日兩次空腹SUA男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)1)年齡大于18歲；2)符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)定義的慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)GFR>90 ml/min的非透析患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1)近3個(gè)月服用影響尿酸代謝的藥物，如非布司他、別嘌醇、苯溴馬隆等；2)繼發(fā)性腎臟病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淀粉樣變性、結(jié)締組織病、糖尿病導(dǎo)致的CKD；3)嚴(yán)重的心肺功能不全；4)患有引起繼發(fā)性尿酸升高的疾病，如腫瘤、泌尿系梗阻等。

1.4 臨床數(shù)據(jù)采集收集所有患者的臨床資料，性別、年齡、是否患糖尿病、SBP、DBP、Fib、Alb、Hb、BUN、Scr、SUA、Cys-C、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Lp(a)、CRP。

2 結(jié)果

2.1 兩組資料比較

HUA組62例，non-HUA組64例，兩組性別(χ2=0.000，P=0.991)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，是否患糖尿病(χ2=0.304，P=0.581)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。BUN(t=4.064、P<0.001)、Scr(t=4.133、P<0.001)、Cys-C(t=5.278、P<0.001)、HDL-C(t=2.413、P=0.017)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(表1)。Age、SBP、DBP、Fib、Alb、Hb、TC、TG、LDL-C、Lp(a)、CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料及臨床資料比較

2.2 多因素Logistic回歸分析

對(duì)BUN、Scr、Cys-C、HDL-C建立多因素Logistic回歸模型，經(jīng)逐步回歸分析，BUN、Scr無(wú)顯著性差異(P>0.05)；Cys-C(B=2.940，P=0.005)、HDL-C(B=-1.268，P=0.002)被回歸方程接受，Cys-C、HDL-C是HUA發(fā)生的影響因素，HDL-C是保護(hù)因素，Cys-C是危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 HUA可能危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 受試者運(yùn)算特征曲線(ROC曲線)

多因素Logistic回歸分析顯示Cys-C是HUA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，為探討Cys-C對(duì)HUA發(fā)生有實(shí)際意義的截?cái)帱c(diǎn)，對(duì)126例患者的Cys-C繪制ROC曲線。Cys-C曲線下面積0.737(95%CI：0.651-0.823)，靈敏度77.4%，特異度59.4%，根據(jù)約登指數(shù)，最佳截?cái)嘀凳?.1450 mg/L，大于該截?cái)嘀档腃KD患者合并HUA的風(fēng)險(xiǎn)較大(表3，圖1)。

表3 Cys-C的臨界值、靈敏度、特異度、AUC及95%可信區(qū)間

圖1 Cys-C預(yù)測(cè)HUA發(fā)生的ROC曲線

3 討論

SUA水平隨著GFR的降低而升高，高尿酸血癥與CKD有關(guān)。在CVD中，UA可通過(guò)降低一氧化氮(NO)水平引起內(nèi)皮功能障礙，使血管舒張功能降低[8]。UA是人體中嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，它具有良好的抗氧化能力，是誘導(dǎo)2型免疫反應(yīng)所必需的[9]。UA一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，它將變?yōu)橐环N強(qiáng)力的促氧化劑，產(chǎn)生引起腎功能損傷和CVD的氧化劑。據(jù)報(bào)道，UA通過(guò)這些氧自由基產(chǎn)物誘發(fā)炎癥，在內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮重要作用，并可能導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)展[10]。高尿酸血癥介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙已被證實(shí)可通過(guò)刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖而減少腎臟灌注[11]，并伴隨腎小球高壓和腎小球硬化，這表明SUA水平升高是腎臟進(jìn)展的有害因素[12]。本研究證實(shí)，Cys-C是引起CKD患者HUA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而HDL-C是保護(hù)因素。

Cys-C是一種可溶性非糖基化堿性蛋白，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族，分子量13 kDa，它由所有有核細(xì)胞以恒定的速率產(chǎn)生，不與血漿蛋白結(jié)合，Cys-C通過(guò)腎小球自由過(guò)濾，在近端腎小管中重新吸收和分解。Cys-C是肌酐的潛在替代標(biāo)志物，對(duì)早期腎功能下降更敏感，因?yàn)樗皇苣挲g、性別、飲食或炎癥的影響，使其成為腎功能的理想內(nèi)源性標(biāo)志物[13-14]。研究表明，血清Cys-C升高與微量白蛋白尿和GFR降低有顯著相關(guān)性，而GFR降低可反映腎功能受損[15]。Cys-C是組織蛋白酶的有效抑制劑，降解細(xì)胞內(nèi)和內(nèi)吞的蛋白質(zhì)，重組細(xì)胞外基質(zhì)，并觸發(fā)細(xì)胞凋亡，并影響中性粒細(xì)胞的遷移和單核細(xì)胞數(shù)量的增多，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)[16]。王少慧等研究表明，2型糖尿病合并高尿酸血癥患者Cys-C水平與SUA、Scr呈正相關(guān)[17]，研究表明，高尿酸血癥通過(guò)多種獨(dú)立機(jī)制導(dǎo)致腎臟損傷，包括內(nèi)皮功能障礙介導(dǎo)的腎血管收縮、炎癥和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活、腎小管間質(zhì)纖維化[18-19]。

SUA被認(rèn)為與糖尿病、CVD、CKD和Mets(如肥胖、高脂血癥)等疾病相關(guān)[20]。高尿酸血癥與血脂的關(guān)系復(fù)雜，結(jié)果存在爭(zhēng)議。大部分研究表明高尿酸血癥的發(fā)生與血脂異常相關(guān)，包括TG與TC水平，其中高甘油三酯血癥(HTG)最為常見(jiàn)。Peng等人研究表明，SUA水平與LDL-C、TG、TC、載脂蛋白(Apo)-B、TG/HDL-C、Apo-B/A-I密切相關(guān)，而與HDL-C水平呈顯著負(fù)相關(guān)[21]。類似還有，Sarmah等人研究表明SUA與LDL-C和HDL-C水平相關(guān)[22]。Walldius等研究表明，Apo-B/A-I被證明是心血管事件強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子之一[23-24]。陶麗等人的研究結(jié)果顯示，血漿HDL-C水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[25]。這些發(fā)現(xiàn)加強(qiáng)了SUA、血脂異常和冠心病(CHD)風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的證據(jù)，UA可能會(huì)強(qiáng)化許多與CVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的病理生理機(jī)制。Apo-B/A-I和胰島素水平的升高被證明可以降低估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)或減少腎臟UA的排泄[26-27]，從而引起HUA。然而，高尿酸血癥可通過(guò)增加MCP-1和減少脂聯(lián)素的產(chǎn)生來(lái)影響脂肪細(xì)胞，從而導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)和炎癥反應(yīng)[28-29]。

UA引起線粒體氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)的激活、核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體家族3(NLRP3)炎性小體的激活[30-32]，對(duì)脂質(zhì)代謝產(chǎn)生負(fù)向影響,促進(jìn)脂質(zhì)的合成與沉積。高TG水平通過(guò)磷酸戊糖途徑加快嘌呤的再合成，引起UA合成增加。高尿酸血癥和肥胖都與IR有關(guān)，Li等認(rèn)為，SUA水平升高可能通過(guò)內(nèi)皮型一氧化氮(eNO)生物利用度降低而導(dǎo)致IR[33]。肥胖也與IR密切相關(guān)，這可能是由于脂肪組織中的促炎M1巨噬細(xì)胞刺激釋放IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和產(chǎn)生氧化應(yīng)激[34]的自由基而引起IR[35]。此外，最近的證據(jù)表明NLRP3炎癥小體可以被UA直接激活，也可以通過(guò)產(chǎn)生氧自由基間接被激活[36]，進(jìn)而影響脂質(zhì)代謝。

HDL-C在抗動(dòng)脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用。膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)被認(rèn)為是解釋HDL-C預(yù)防CVD的重要機(jī)制。HDL-C還具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗血栓形成的功能[37]，因此，其重要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)RCT。另外，HDL-C調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞功能，主要是通過(guò)改變脂筏的膽固醇含量，它調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞[38]。apoA-I和apoA-II是主要的HDL-C相關(guān)蛋白。apoA-I刺激IL-10和前列腺素E(PGE)2的產(chǎn)生，從而抑制DC分化和功能[39]，降低T細(xì)胞的活化和IL-12的產(chǎn)生[40]。HDL-C通過(guò)終止脂質(zhì)過(guò)氧化的連鎖反應(yīng)來(lái)保護(hù)機(jī)體免受氧化損傷。HDL是極其復(fù)雜的粒子，具有獨(dú)特的環(huán)境適應(yīng)能力，不斷改變其化學(xué)成分和三維結(jié)構(gòu)[41]。在慢性炎癥條件下，蛋白結(jié)構(gòu)的改變和新表位的出現(xiàn)可能導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生和進(jìn)一步的HDL功能障礙?？笻DL和apoA-I的自身抗體滴度升高已被證實(shí)與CVD風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[42]。這些抗體已被認(rèn)為在自身免疫性疾病背景下血管疾病的一個(gè)新的生物標(biāo)志物[43]。HDL-C的抗炎和抗氧化功能，與RCT在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化方面同樣重要。值得注意的是，HDL-C具有抗氧化特性，主要?dú)w因于apoA和對(duì)氧磷酶(PON) -1，并抑制LDL的氧化修飾。HDL-C也抑制單核細(xì)胞的遷移以及內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子的表達(dá)。SUA水平的升高與CKD、CVD和死亡率的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，通過(guò)幾種發(fā)病機(jī)制，如炎癥和氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激甚至存在于CKD的早期，并與腎功能的惡化平行發(fā)展，在維持性血液透析的終末期腎病患者中更為嚴(yán)重。雖然SUA在血漿中作為抗氧化劑，外源性攝入抗氧化劑已被反復(fù)證明可以預(yù)防CKD患者的炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化和氧化應(yīng)激，此外，某些抗氧化劑被認(rèn)為具有降低尿酸的特性[44]。Han等研究表明高尿酸血癥與脂代謝異常和中樞性肥胖相關(guān)，其機(jī)制可能是脂代謝異常影響傳入動(dòng)脈和傳出動(dòng)脈，導(dǎo)致其狹窄甚至閉塞，從而導(dǎo)致腎臟清除UA減少。SUA清除減少導(dǎo)致脂蛋白酯酶活性下降，進(jìn)而引起甘油三酯分解減少而出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常[45]。

本研究中，我們證實(shí)了HDL-C水平與CKD患者HUA的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與TC、TG和LDL-C相關(guān)。類似研究顯示，與無(wú)癥狀高尿酸血癥相比，血脂異常更常見(jiàn)于痛風(fēng)患者，HDL-C是痛風(fēng)患者SUA水平的保護(hù)性預(yù)測(cè)因子[46]，Ni等研究發(fā)現(xiàn)HDL-C水平的降低與高尿酸血癥的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[47]，本研究結(jié)果與此報(bào)道基本一致。王嘉楠等對(duì)老年居民高尿酸血癥的相關(guān)研究也顯示HDL-C與SUA呈負(fù)相關(guān)，高HDL-C是HUA的保護(hù)因素[48]。本研究Logistic回歸分析中HDL-C回歸系數(shù)為-1.268，優(yōu)勢(shì)比(OR)是0.281，提示HDL-C與HUA發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，可能的解釋是隨HDL水平下降，其抗炎、抗氧化特性隨之下降，增加了高尿酸血癥通過(guò)炎癥和氧化應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)皮功能損傷，進(jìn)而加重腎臟受損。

本研究顯示，Cys-C是CKD患者發(fā)生HUA的危險(xiǎn)因素，Cys-C>1.1450 mg/L是預(yù)測(cè)HUA發(fā)生的最佳臨界值。本研究樣本例數(shù)不足夠多，BMI及空腹血糖數(shù)據(jù)缺失，飲食結(jié)構(gòu)未納入研究因素，造成研究結(jié)果有一定的局限性，需要后續(xù)大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。在臨床實(shí)踐中，由于高尿酸血癥與CKD相關(guān)，互為因果，常并發(fā)血脂異常，需要制定適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，通過(guò)改變飲食結(jié)構(gòu)、生活方式和藥物措施，避免腎臟進(jìn)展，降低Cys-C水平，以改善CKD患者的長(zhǎng)期預(yù)后，有必要將脂質(zhì)檢測(cè)納入痛風(fēng)甚至高尿酸血癥的常規(guī)治療，對(duì)于有多種CVD危險(xiǎn)因素的患者，血脂和尿酸代謝紊亂的檢測(cè)和治療在臨床中應(yīng)該給予足夠重視，對(duì)于高尿酸血癥的管理策略需要進(jìn)一步研究。