NTI|bio模擬猴痘全球暴發(fā)桌面推演的介紹

謝 泰，沙 琨，戚中田，劉曉榮

猴痘是一種病毒性人獸共患病，其病原體猴痘病毒是一種雙鏈DNA病毒，與天花病毒同屬痘病毒科正痘病毒屬[1]。該病毒是自1980年世界衛(wèi)生組織確認(rèn)根除天花以來影響人類最嚴(yán)重的正痘病毒，通常發(fā)生在西非和中非等地[2]。猴痘因最初在1958年丹麥實(shí)驗(yàn)室的猴子中發(fā)現(xiàn)而命名，第一例人類病例發(fā)現(xiàn)于1970年剛果民主共和國的一名兒童。猴痘病毒根據(jù)病毒學(xué)以及流行病學(xué)、臨床診斷學(xué)差異，可分為西非和中非(剛果盆地)分支[3]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，該病毒可通過密切接觸病灶、體液、呼吸道飛沫和被褥等受污染物而發(fā)生人際傳播，潛伏期通常為6～13 d，最長為21 d[2]。人類感染猴痘后通常是自限性的，但在某些人群中癥狀可能較為嚴(yán)重，例如兒童、孕婦或由于其他原因致免疫力低下的人群，據(jù)統(tǒng)計(jì)，西非分支感染引起的疾病病死率為3.6%，中非分支病死率為10.6%[4-5]。2020年5月，猴痘全球暴發(fā)以來，截止2022年11月16日，有110個(gè)國家向世衛(wèi)組織報(bào)告了猴痘病例，包括79 411例實(shí)驗(yàn)室確診的猴痘病例和50例死亡病例[2]。病例經(jīng)PCR確認(rèn)為感染了西非分支，且病例在流行地區(qū)沒有明確的旅行史，存在廣泛的人際傳播[2]，但此次暴發(fā)前未有西非分支人際傳播的報(bào)道[6]。當(dāng)前全球猴痘病影響最嚴(yán)重的10個(gè)國家病例之和占全球病例數(shù)的86.1%，呈現(xiàn)較明顯的聚集暴發(fā)現(xiàn)象(圖1)[7]。

圖1 猴痘暴發(fā)國家患病人數(shù)變化Fig.1 The changing trend of monkeypox cases in the main outbreak countries of the real world

2021年3月17日，美國非盈利組織核威脅倡議協(xié)會(Nuclear Threat Initiative，NTI)下的全球生物政策和計(jì)劃團(tuán)隊(duì)(NTI|bio)與慕尼黑安全會議(Munich Security Conference,MSC)共同組織召開了一次桌面推演，其目的是減少具有潛在災(zāi)難性后果的生物威脅[8]。在本次推演中，案例為虛擬的經(jīng)基因合成、編輯和改造的猴痘病毒，本文回顧此次推演，為可能出現(xiàn)的相關(guān)疫情大流行的防控提供案例和借鑒工具。

1 推演背景

在本次推演中，NTI|bio與MSC共同召集了全球20名相關(guān)領(lǐng)域的專家就桌面推演方案提出建議，擬定了推演背景和想定。推演設(shè)想了一個(gè)虛擬場景，某次生物恐怖襲擊發(fā)生在兩個(gè)一直以來具有沖突的相鄰國家里(虛擬的A國和B國，其中A國人口7 500萬，B國人口2.5億)。在A國，某獨(dú)立的恐怖組織S機(jī)構(gòu)和國內(nèi)病毒實(shí)驗(yàn)室合作，通過公開文獻(xiàn)出版物開展病毒研究，利用基因合成、編輯和改造了猴痘病毒，使其傳染性更強(qiáng)、致死性更強(qiáng)，同時(shí)使現(xiàn)有疫苗失去了保護(hù)性。修改后毒株的基本傳染數(shù)(R0)為3，而野生型毒株的R0一般為2.13，因此這種改造的猴痘毒株被認(rèn)為比自然界的猴痘病毒更具傳染性，其假設(shè)病死率為10%(參考了中非分支猴痘病死率)。推演設(shè)想在2022年5月15日，恐怖組織S機(jī)構(gòu)的特工通過氣溶膠在B國火車站釋放這種病毒，導(dǎo)致B國暴發(fā)了150例初始病例，同時(shí)不經(jīng)意間也導(dǎo)致A國發(fā)生10例感染。需要注意的是，該恐怖襲擊發(fā)生時(shí)間恰為B國國家法定假日，大量人員旅行也加劇了病毒傳播。由于B國并非猴痘疫情的流行國家，此次疫情暴發(fā)受到了B國高度重視，并請求世界衛(wèi)生組織提供醫(yī)療支持。通過對B國猴痘患者樣本的基因測序，已發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有疫苗對感染毒株的失保護(hù)性。

2 推演方法

2.1 傳染病動(dòng)力學(xué)模型 此次推演的傳染病動(dòng)力學(xué)模型參考易感-暴露-感染-康復(fù)(SEIR)模型開發(fā)(圖2)，模型假設(shè)沒有無癥狀傳播的情況。

圖2 SEIR傳染病動(dòng)力學(xué)倉室模型結(jié)構(gòu)[8]Fig.2 SEIR compartmental model structure[8]

易感人群S：設(shè)定所有個(gè)體均為易感人群，如模型運(yùn)行時(shí)間為疫情暴發(fā)后，則易感人數(shù)排除已暴露人群。

暴露人群E：易感人群接觸到感染者后變?yōu)楸┞度巳海┞度巳涸? d后轉(zhuǎn)變?yōu)檩p度病例(感染者I1)。

感染者I1：輕度患者，約1周后50%病例惡化需要住院治療(感染者I2),另外50%會轉(zhuǎn)為康復(fù)人群(R)。

感染者I2:住院患者，需要住院(非ICU)治療。約1周后，40%的病例惡化需要ICU治療(感染者I3)，另外60%轉(zhuǎn)為康復(fù)人群(R)。

感染者I3:需要ICU治療的危重患者。該模型假設(shè)所有死亡病例均需經(jīng)ICU治療，約1周后病例中有50%死亡，另外50%會逐漸康復(fù)。

康復(fù)人群R：為所有患病者去除死亡后的人群。就模型而言，康復(fù)人群被認(rèn)為對之后的感染具有免疫力。

死亡人群D:因該疾病死亡的人群。所有死亡病例認(rèn)為均來自ICU治療的危重病例(感染者I3)，約占所有病例的10%。

其中易感人群到暴露人群的轉(zhuǎn)化率為β，暴露人群到現(xiàn)有確診人群的轉(zhuǎn)化率為α，現(xiàn)有確診人群到康復(fù)人群的轉(zhuǎn)化率為γ，其他數(shù)值見表1。

表1 SEIR傳染病動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)Tab.1 SEIR compartmental model key parameters

2.2 國家反應(yīng)模型 此次推演模型還增加了一個(gè)可調(diào)整的人群接觸率Beta(可以影響有效傳染數(shù)Rt，表示社會面管控對疾病傳播的影響)，從而將國家層面反應(yīng)要素納入模型中。根據(jù)國家公共衛(wèi)生應(yīng)對措施的效果將全球人口(不含居住在A國和B 國人群)分為3類，即為“有效”“適中”或“較差”，其中“適中”和“有效”的國家各占15億人，“較差”的國家人口為44億人。B國的反應(yīng)被定義為“較差”，A國的反應(yīng)被定義為“適中”。此外，虛構(gòu)的C國和D國分別為“較差”和“有效”，每個(gè)國家均有6 000萬人口和10個(gè)初始病例。

在模型推演中的2022年6月5日(第1階段)，所有國家都對B國新出現(xiàn)的疫情做出了反應(yīng)。這些反應(yīng)會影響傳播率，但不會使病毒的有效傳染數(shù)Rt低于1。所有國家在2023年初(第2階段)再次采取相應(yīng)管控措施，“有效”國家的管控措施使Rt逐漸低于1，病毒傳播得到了控制。“適中”國家的管控措施效果不佳，Rt依然高于1，不得不在2023年7月再次加強(qiáng)管控。“較差”國家管控行動(dòng)一直未能有效，使得Rt高于1(表2)。

表2 國家反應(yīng)模型參數(shù)Tab.2 Country reaction model key parameters

3 推演結(jié)果

依據(jù)模型的假設(shè)，6個(gè)月后(2023年1月10日)，病毒已傳播到83個(gè)國家，累計(jì)報(bào)告病例7 000萬，造成130多萬人死亡。由于未能研究出有效療法和疫苗，各國主要依靠社會管控手段來控制疫情流行。一些國家如虛構(gòu)的D國迅速采取積極措施，通過關(guān)閉大規(guī)模集會、實(shí)施社會面管控等來減緩病毒的傳播，這些國家還采取了大規(guī)模篩查和接觸人群追蹤并擴(kuò)大醫(yī)保覆蓋面等措施，以解決疫情帶來的影響。而另一些國家如虛構(gòu)的C國，優(yōu)先考慮保持經(jīng)濟(jì)開放，很少或不實(shí)施社會面管控，淡化病毒影響。這些國家在累計(jì)患病人數(shù)及死亡人數(shù)方面比“有效”應(yīng)對國家嚴(yán)重(圖3)。

圖3 虛構(gòu)的兩個(gè)國家反應(yīng)模型結(jié)果對比[8]Fig.3 Comparison of two virtual countries’ reaction results[8]

“適中”應(yīng)對的國家于2023年1月放開管控措施，此時(shí)Rt增加到2.2，由于疫情加劇，這些國家于2023年夏季再次實(shí)施社會管控(第3階段)，但屆時(shí)疫情十分嚴(yán)重，管控效果不佳?！坝行А睉?yīng)對的國家于2023年2月實(shí)施更加積極的管控，之后一直將Rt維持在1以下。到2023年12月，模擬的猴痘全球暴發(fā)導(dǎo)致累計(jì)感染30多億人，2.7億人死亡(圖4)。在大流行高峰期，近5億人同時(shí)感染，同時(shí)有1.61億人需要住院治療。

圖4 模擬的全球猴痘累計(jì)患病和死亡人數(shù)[8]Fig.4 Simulated global cumulative cases and deaths[8]

4 討 論

本次桌面推演背景為虛構(gòu)場景和病毒，例如所描述經(jīng)基因合成、編輯修改的猴痘病毒疫苗失保護(hù)性，以及病毒暴發(fā)后長時(shí)間內(nèi)全球未能找到較好應(yīng)對措施等均屬于極端情況。但在該場景的描繪中，不同國家在應(yīng)對疫情措施在真實(shí)情況中確有不同。自2022年7月23日世界衛(wèi)生組織確定猴痘暴發(fā)為突發(fā)公共衛(wèi)生事件以來，大多數(shù)國家采取了一系列公共衛(wèi)生干預(yù)措施對疫情做出反應(yīng)，截至目前全球病例數(shù)逐漸下降。但如圖1所示，全球主要暴發(fā)國家病例數(shù)轉(zhuǎn)折點(diǎn)并不一致，與此次桌面推演的國家模型場景較為一致。

此次桌面推演發(fā)現(xiàn)[8]：1)全球應(yīng)對大流行風(fēng)險(xiǎn)檢測、評估和預(yù)警較為薄弱，國際社會需要一個(gè)更強(qiáng)大、更透明的檢測、評估和預(yù)警系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)快速共享疫情大流行風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)信息。2)不同國家備災(zāi)方面存在差距，各國應(yīng)通過制定國家層面的應(yīng)對流行病措施來改善防范工作，盡管在疫情控制上存在不確定性和較高的短期成本。3)不同國家生物研究治理存在差距，兩用生物研究的管理系統(tǒng)還未建立，在生物科學(xué)研究中存在安全外溢的風(fēng)險(xiǎn)。4)國際防范大流行疾病的資金存在不足，世界上許多國家在應(yīng)對疫情大流行時(shí)缺乏充足的資金，因此無法采取更有效的防范措施。

通過本次桌面推演，可以看到大流行疾病可能帶來極具破壞性的后果，而防范控制大流行疾病的基礎(chǔ)是建立一個(gè)分級、透明的國際公共衛(wèi)生預(yù)警系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)盡早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)評估和快速處理。此外當(dāng)前全球在監(jiān)管生物武器方面仍缺乏有力的措施，目前《禁止生物武器公約》是在聯(lián)合國框架內(nèi)清除生物及毒素武器的主要工具[11]，其內(nèi)容是禁止生物及毒素武器的發(fā)展、生產(chǎn)、獲得、轉(zhuǎn)讓、儲存和使用。但從推演案例中可以看出通過公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料等可實(shí)現(xiàn)對某些病毒進(jìn)行基因合成和編輯，而對這種來歷不明的高危險(xiǎn)生物事件應(yīng)及時(shí)建立聯(lián)合評估機(jī)制。當(dāng)前猴痘疫情全球暴發(fā)，感染人數(shù)持續(xù)增長，雖然大多數(shù)病例都表現(xiàn)出輕微的疾病癥狀，但猴痘病毒可能在某些人群如幼兒、孕婦、免疫功能低下者中引起嚴(yán)重疾病。為控制疫情防止其進(jìn)一步蔓延，各級衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)密切監(jiān)測疫情，針對易感人群、暴露人群和感染者采取不同的預(yù)防保護(hù)和治療措施，還需要加強(qiáng)衛(wèi)生人員培訓(xùn)，如關(guān)注手衛(wèi)生、環(huán)境清潔和消毒，安全處理和消毒感染者使用的物品等。同時(shí)盡快推出相關(guān)感染控制指南和聯(lián)合預(yù)警機(jī)制。桌面推演這一手段提供了一個(gè)較好的訓(xùn)練平臺，在改進(jìn)應(yīng)對大流行疾病的措施時(shí)可以起到一定作用，尤其是不同的應(yīng)對措施可能帶來的結(jié)果也不同，因此需要通過多學(xué)科的共同研究和努力形成綜合應(yīng)對措施。

利益沖突：無