真實世界下奧馬珠單抗治療難治性正常補體性蕁麻疹性血管炎療效分析

陳曉萱 趙 晴 張朝霞 楊 青 陳聲利 劉 紅 張福仁

1山東大學(xué)，山東濟(jì)南，250012;2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟(jì)南，250022

蕁麻疹性血管炎(urticarial vasculitis, UV)是一種臨床表現(xiàn)為蕁麻疹樣風(fēng)團(tuán)(常持續(xù)>24 h)的白細(xì)胞碎裂性血管炎。根據(jù)血清補體水平進(jìn)行分型，可將其分為正常補體性蕁麻疹性血管炎(normocomplementemic urticarial vasculitis, NUV)及低補體血癥性蕁麻疹性血管炎(hypocomplementemic urticarial vasculitis, HUV)[1]。常用傳統(tǒng)治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、硫唑嘌呤、秋水仙堿、環(huán)孢素、抗組胺藥等，但反應(yīng)率在30%～80%[2]，相當(dāng)一部分患者無應(yīng)答，且長期用藥不良反應(yīng)難以接受。奧馬珠單抗是一種抗IgE人源化單克隆抗體，F(xiàn)DA于2003年批準(zhǔn)其用于治療中-重度哮喘 ,2014年擴(kuò)大適應(yīng)證用于慢性特發(fā)性蕁麻疹的治療[3，4]。奧馬珠單抗尚未獲批治療蕁麻疹性血管炎，但近年來發(fā)表的病例報道顯示其對于治療難治性NUV效果顯著，一項前瞻性研究對使用奧馬珠單抗治療難治性NUV患者進(jìn)行隨訪，12周后73.9%患者得到了緩解，高IgE水平患者對于該療法高效應(yīng)答。自身反應(yīng)性IgE可能在部分患者中促成 NUV 的發(fā)生，奧馬珠單抗通過結(jié)合游離IgE，同時減少IgE自身抗體來發(fā)揮作用[5]。目前奧馬珠單抗治療蕁麻疹性血管炎的相關(guān)報道有限，我們的回顧性研究評估了這種新興療法的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，共納入2016年1月至2022年3月就診于山東省第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院的6例采用奧馬珠單抗治療的難治性NUV患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①風(fēng)團(tuán)樣皮損，持續(xù)>24 h；②經(jīng)病理活檢診斷為UV：血管內(nèi)皮腫脹，血管周圍見較多中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤，血管壁有纖維蛋白樣變；③補體水平在正常范圍內(nèi)；④難治性：病程持續(xù)超過9個月，經(jīng)兩種以上傳統(tǒng)藥物(糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、甲氨蝶呤、抗組胺藥等)治療效果不佳，仍有新發(fā)皮損。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有活動性感染或感染性疾病活動期；②合并心、肝、腎等嚴(yán)重器官功能障礙，合并血液系統(tǒng)疾病或腫瘤；③對奧馬珠單抗及所含藥物成分過敏；④臨床資料不全可能影響研究評價。這項研究得到了山東第一醫(yī)科大學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。所有患者已對此給予書面知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者的一般情況、既往治療、臨床癥狀、實驗室結(jié)果、照片、奧馬珠單抗治療情況、不良反應(yīng)以及既往史、個人史。記錄患者使用奧馬珠單抗治療開始時以及第4/8/12/16/20/24/28/32周評分情況，包括蕁麻疹性血管炎活動性評分(UVAS)、皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)(DLQI)[5]。臨床反應(yīng)情況由蕁麻疹性血管炎活動性評分(UVAS)評估， 由UV 5個主要癥狀值組成，包括風(fēng)團(tuán)、瘙癢、殘留的皮膚色素沉著、關(guān)節(jié)痛和一般癥狀(疲勞、乏力、發(fā)熱)。分?jǐn)?shù)范圍0～10，0表示沒有，10表示非常嚴(yán)重，總UVAS值被確定為5個分量表值的平均值。完全緩解和部分緩解分別定義為總UVAS改善大于或等于90%、大于或等于50%。UVAS降低低于50%的患者被認(rèn)為無反應(yīng)。生活質(zhì)量用皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)(DLQI)(評分范圍為0～30，其中較低的分?jǐn)?shù)表示較好的生活質(zhì)量)測量。同時收集患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及不良事件。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 本研究納入6例患者，男女比例為1∶1，平均年齡為51.4歲，平均病程14個月，合并疾病包括乙肝(n=2)和糖尿病(n=1)，4例患者有關(guān)節(jié)疼痛，全部患者有程度不等的乏力或發(fā)熱。所有患者補體水平均正常，基線IgE水平在23～743 IU/mL(正常范圍0～358 IU/mL)。患者既往使用糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、秋水仙堿、氨苯砜、環(huán)孢素、抗組胺藥等多種藥物治療，療效不佳。臨床特征及治療情況見表1。

表1 患者基本信息及治療情況

2.2 療效評價 觀察期間患者的UVAS和DLQI改善如圖1,2所示，入選患者均以300 mg/4周作為初始治療劑量，部分患者(n=4)用藥期間調(diào)整到150 mg/4周。2例基線IgE高的患者(2、5)，在第4周達(dá)到部分緩解，第8周達(dá)到完全緩解；4例IgE正常的患者(1、3、4、6)在第8周時UV癥狀達(dá)到部分緩解；2例患者緩解后仍維持300 mg/4周的治療方案，4例患者(1、2、3、6)在病情緩解之后選擇150 mg/4周作為治療維持，1例(患者2)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，恢復(fù)原治療后8周又得到完全緩解。全部患者DLQI評分在第1次隨訪(第4周)時均有明顯下降，隨后的治療過程中持續(xù)下降。截至統(tǒng)計點，所有患者均達(dá)到了臨床緩解，生活質(zhì)量顯著改善。

圖1 自基線至觀察點患者UVAS評分

圖2 患者治療前后DIQI評分情況

2.3 不良反應(yīng) 隨訪期間所有患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件。

3 討論

蕁麻疹性血管炎是臨床上常表現(xiàn)為蕁麻疹樣皮膚損害的白細(xì)胞碎裂性血管炎，發(fā)病機(jī)制尚未被闡明，可由藥物、惡性腫瘤等引起。有學(xué)者認(rèn)為，該病好發(fā)于女性(60%～80%)，且以30～40歲為高發(fā)年齡。部分患者對常規(guī)療法應(yīng)答不佳，近年來已發(fā)表的有限病例報道顯示奧馬珠單抗對于難治性蕁麻疹性血管炎有良好療效[6]。

本研究納入的6例正常補體性蕁麻疹性血管炎患者，使用奧馬珠單抗后UVAS和DLQI均顯著降低，臨床緩解率達(dá)100%，顯示這種新型療法對于NUV療效顯著。檢索文獻(xiàn)既往報道的14例患者(表2)，85.7%的患者在注射后第4周(1次注射后)觀察到不同程度的臨床緩解，奧馬珠單抗對于所有NUV患者病情改善作用顯著，緩解時間在4～20周不等。值得關(guān)注的是，本研究中4例患者基線IgE水平在正常范圍內(nèi)，仍取得了良好的治療效果，這提示奧馬珠單抗治療使患者好轉(zhuǎn)的主要原因可能在于IgE介導(dǎo)炎癥通路上的其他細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的減少[7]。而基線IgE水平高的UV患者表現(xiàn)出更好的治療效果：達(dá)到緩解時間更短，且緩解程度更高，這與奧馬珠單抗在慢性蕁麻疹治療中觀測到的規(guī)律相一致。

表2 奧馬珠單抗治療NUV病例報道

據(jù)已報道的病例報道，既往多種藥物治療無效的難治性NUV對奧馬珠單抗顯示出高應(yīng)答，其治療劑量與年齡、體重?zé)o關(guān)，300 mg/4周的治療方式相比于150 mg/4周更常用且療效更佳，治療方案上采用慢性蕁麻疹的治療劑量和治療間隔似乎是合理的，但就個人而言，療程選擇以及如何減藥未有統(tǒng)一結(jié)論。目前相關(guān)研究的樣本量仍有限。截至目前，尚未報道用藥的不良反應(yīng)。

綜合我們的回顧性研究和已發(fā)表的病例報道，奧馬珠單抗對于治療難治性正常補體性蕁麻疹性血管炎是個優(yōu)秀的選擇，對臨床癥狀改善顯著且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。但研究的樣本量較小，隨訪時長較短，其用藥療程、劑量以及減藥方式的選擇，仍需進(jìn)行大樣本的前瞻性研究，去證實奧馬珠單抗治療蕁麻疹性血管炎的長期療效和安全性。盡管如此，本研究納入患者在IgE水平上有代表性，對闡述其治療機(jī)制有提示作用，為拓展奧馬珠單抗的臨床適應(yīng)證提供了更多證據(jù)。