醋酸曲普瑞林治療特發(fā)性中樞性性早熟患兒的臨床效果分析

彭麗君

（廣東省粵北人民醫(yī)院,廣東 韶關(guān) 512026）

特發(fā)性中樞性性早熟屬于內(nèi)分泌異常類疾病，主要是因過早啟動(dòng)下丘腦-垂體-性腺功能而引起，該病是兒童內(nèi)分泌科常見病，且以女童尤為常見，其突出的臨床特征是第二性征提前出現(xiàn)[1]。近年來，特發(fā)性中樞性性早熟發(fā)病率隨著大眾生活方式的變化，而出現(xiàn)逐年攀升的趨勢，嚴(yán)重影響患兒的身心健康?，F(xiàn)階段，臨床治療特發(fā)性中樞性性早熟常用藥物是促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-α）醋酸甲地孕酮片，該藥物是半合成的孕激素衍生物的一種，可通過對(duì)患兒垂體促性腺激素分泌的有效抑制，而促使刺激激素水平的降低[2]。但相關(guān)研究指出，醋酸甲地孕酮片存在較大的藥物毒副作用，如倦怠、惡心、頭暈等，嚴(yán)重者可致突破性出血，對(duì)患兒健康產(chǎn)生威脅，因此，其大范圍臨床應(yīng)用存在較大局限性[3]。有研究證實(shí)，醋酸曲普瑞林可降低GnRH敏感性，對(duì)垂體分泌性激素產(chǎn)生抑制作用，改善患兒性早熟狀態(tài)[4]。本研究觀察醋酸曲普瑞林治療特發(fā)性中樞性性早熟的療效，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 納入2019年1月-2022年3月本院收治的60例特發(fā)性中樞性性早熟患兒進(jìn)行此次研究，將60例患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組患兒30例。對(duì)照組患兒年齡6-12歲，平均（7.74±1.42）歲；Tanner分期比例：B2期、B3期、B4期分別為7例、18例、5例；病程介于8-25個(gè)月，平均（11.61±2.15）個(gè)月。研究組患兒年齡6-11歲，平均（7.92±1.58）歲；Tanner分期比例：B2期、B3期、B4期分別為8例、17例、5例；病程介于8-23個(gè)月，平均（11.43±2.08）個(gè)月。兩組基線資料對(duì)比，差異不顯著（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為女性患兒；與特發(fā)性中樞性性早熟相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；未服用過促性腺激素類藥物；第二性征在8歲前出現(xiàn)；存在卵巢增大現(xiàn)象；患兒家屬知曉本次研究內(nèi)容并已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肝腎伴有嚴(yán)重功能障礙；繼發(fā)性或假性性早熟；合并甲狀腺功能亢進(jìn)、營養(yǎng)不良、貧血等對(duì)生長發(fā)育有影響的疾病；泌尿系統(tǒng)發(fā)育不良者；合并精神類疾病者；對(duì)研究藥物過敏者。

1.2 方法 對(duì)照組予以醋酸甲地孕酮片治療：口服，每次3mg，每天3次。研究組予以醋酸曲普瑞林治療：每次肌注0.1mg/kg，每間隔4周進(jìn)行1次肌注，從次月開始結(jié)合患兒體重變化調(diào)整用藥劑量，劑量標(biāo)準(zhǔn)介于0.06-0.1mg/kg。如果患兒的骨齡指標(biāo)處于12-13歲時(shí)，預(yù)測患兒遺傳靶身高，如果身高增長發(fā)生顯著減緩現(xiàn)象時(shí)即身高連續(xù)3個(gè)月漲幅達(dá)不到1cm，結(jié)合其實(shí)際癥狀對(duì)藥物劑量進(jìn)行大幅度增減或者直接停藥。同時(shí)藥物劑量要結(jié)合患兒具體的性征發(fā)育及生長速度狀況予以及時(shí)調(diào)整，每次的最高用藥劑量不可大于3.75mg。兩組患兒均進(jìn)行為期半年治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①評(píng)估臨床療效[5]：乳房發(fā)育過早、月經(jīng)來潮、陰毛生長等癥狀緩解明顯，且其他生長發(fā)育指標(biāo)恢復(fù)正常為顯效；乳房發(fā)育過早、月經(jīng)來潮、陰毛生長等癥狀有一定緩解，且其他生長發(fā)育指標(biāo)漸趨正常為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或臨床癥狀有所加重為無效。②生長發(fā)育指標(biāo)：詳細(xì)測量患兒身高、體重、預(yù)測身高、BA/BC、生長速度并比較。③血清性激素水平：抽取靜脈血檢測黃體生成素、卵泡成熟素、雌激素等指標(biāo)并比較。④抽取靜脈血檢測卵巢容積、子宮容積、血睪酮水平并比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)通過SPSS21.0軟件統(tǒng)計(jì)，以（±s）描述生長發(fā)育指標(biāo)、血清性激素水平、卵巢容積、子宮容積、血睪酮水平等計(jì)量資料，以[n(%)]描述臨床療效，分別行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較臨床療效 研究組治療總有效率（96.67%）較對(duì)照組（80.00%）明顯升高（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.2 比較生長發(fā)育指標(biāo) 研究組治療后的身高、體重、預(yù)測身高較對(duì)照組明顯升高，BA/BC、生長速度較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組生長發(fā)育指標(biāo)對(duì)比(±s)

表2 兩組生長發(fā)育指標(biāo)對(duì)比(±s)

組別 例數(shù) 身高（cm） 體重（kg） 預(yù)測身高（cm） BA/BC 生長速度（cm/半年）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究2.23±0.34對(duì)照組 30 125.27±7.31 131.74±8.34 22.03±3.13 26.74±3.76 155.13±3.14 161.77±2.87 1.38±0.42 1.05±0.27 4.35±0.52組 30 125.46±6.15 3.75±0.84 t - 0.109 2.661 0.376 3.741 0.211 6.425 0.160 2.804 0.461 9.187 P - 0.914 0.010 0.709 0.000 0.834 0.000 0.873 0.007 0.647 0.000 126.28±7.53 22.34±3.26 23.39±3.15 155.31±3.47 157.05±2.82 1.36±0.54 1.35±0.52 4.42±0.65

2.3 比較血清性激素水平 研究組治療后的黃體生成素、卵泡成熟素、雌激素等血清性激素水平均較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組血清性激素水平對(duì)比(±s)

表3 兩組血清性激素水平對(duì)比(±s)

組別 例數(shù) 黃體生成素（IU/L） 卵泡成熟素（IU/L） 雌激素（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 30 20.63±3.14 1.86±0.45 19.14±2.04 2.34±0.34 27.83±3.84 11.17±3.03對(duì)照組 30 21.15±3.87 12.46±2.13 18.57±2.55 11.01±2.82 28.54±4.24 20.62±3.35 t-0.572 26.669 0.956 16.718 0.680 11.459 P-0.570 0.000 0.343 0.000 0.499 0.000

2.4 比較卵巢容積、子宮容積、血睪酮水平 研究組治療后的卵巢容積、子宮容積、血睪酮水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組卵巢容積、子宮容積、血睪酮水平對(duì)比(±s)

表4 兩組卵巢容積、子宮容積、血睪酮水平對(duì)比(±s)

組別 例數(shù) 卵巢容積（mL） 子宮容積（mL） 血睪酮水平（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 30 2.14±0.39 1.32±0.37 4.18±0.21 3.03±0.67 31.14±2.36 21.57±2.24對(duì)照組 30 2.17±0.38 1.73±0.35 4.21±0.22 3.77±0.71 31.21±2.06 26.32±2.03 t-0.302 4.409 0.540 4.152 0.122 8.606 P-0.764 0.000 0.591 0.000 0.903 0.000

3 討論

特發(fā)性中樞性性早熟患兒通常會(huì)出現(xiàn)乳房、外生殖器官、陰毛等性生理表現(xiàn)，患兒身高及體重也會(huì)隨之迅速增長，同時(shí)患兒骨齡成熟度也會(huì)進(jìn)一步提前，最后對(duì)患兒生長期的最終身高產(chǎn)生不利影響，因此，患兒家長需要對(duì)該病予以高度重視并積極就醫(yī)治療[6-7]。現(xiàn)階段，特發(fā)性中樞性性早熟確切的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，有研究認(rèn)為，特發(fā)性中樞性性早熟大都是因下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂而導(dǎo)致患兒性激素水平發(fā)生變化，最終出現(xiàn)青春期提前發(fā)動(dòng)的情況[8]。既往臨床治療特發(fā)性中樞性性早熟的常用藥物是醋酸甲地孕酮片，該藥物屬于半合成孕激素衍生物，與甲孕酮的作用機(jī)理大致相同，能夠?qū)Υ傩韵偌に氐姆置谝约奥殉驳纳L發(fā)育產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而降低雌激素的生成，但是該藥在臨床應(yīng)用中會(huì)出現(xiàn)一定副作用，其安全性難以得到有效保障[9-10]。因此，十分有必要探索更加安全、可靠的治療方案。

臨床治療特發(fā)性中樞性性早熟是一個(gè)較為緩慢的過程，且多會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥，常規(guī)治療方式的局限性較大，不僅會(huì)導(dǎo)致治療效果不佳，患者自身安全也無法得到可靠保障[11]。因此，治療該病的首要原則是對(duì)患兒雌激素水平加以有效控制，并為其制定全面的治療方案，通過對(duì)其骨齡增長速度的抑制來糾正成年后的身高。本研究中，研究組治療總有效率（96.67%）較對(duì)照組（80.00%）明顯升高（P＜0.05）；研究組治療后的身高、體重、預(yù)測身高較對(duì)照組明顯升高，BA/BC、生長速度較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05）；研究組治療后的卵巢容積、子宮容積、血睪酮水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示特發(fā)性中樞性性早熟應(yīng)用醋酸曲普瑞林治療可獲得良好療效，對(duì)患兒生長發(fā)育指標(biāo)的改善效果明顯。醋酸曲普瑞林是借助基因工程改變天然GnRH-α劑型及結(jié)構(gòu)后而合成的，其生理利用度及親和力均很高。當(dāng)外源性GnRH將垂體點(diǎn)位占據(jù)后，垂體隨之對(duì)正常GnRH所產(chǎn)生的敏感性會(huì)有所降低，進(jìn)而阻斷患兒下丘腦神經(jīng)系統(tǒng)，降低性激素的分泌，直到恢復(fù)至其青春前期的狀態(tài)。醋酸曲普瑞林不僅能夠?qū)σ褑?dòng)性腺軸加以有效抑制，還能夠?qū)Φ诙哉靼l(fā)育發(fā)揮抑制作用，進(jìn)而延緩骨齡進(jìn)展，避免出現(xiàn)骨骺的過早閉合，改善受損的成年身高，保證其正常發(fā)育[12]。研究組治療后的黃體生成素、卵泡成熟素、雌激素等血清性激素水平均較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05）。表明醋酸曲普瑞林能夠促使患兒性激素水平明顯降低，有研究指出，該藥物能夠?qū)颊叩南虑鹉X-垂體激素分泌進(jìn)行有效抑制，并進(jìn)一步切斷受體負(fù)反饋激活通路，進(jìn)而恢復(fù)其雌激素水平到正常水準(zhǔn)。

綜上所述，醋酸曲普瑞林治療特發(fā)性中樞性性早熟療效顯著，有助于推遲患兒第二性征發(fā)育，降低性激素水平，改善生長發(fā)育指標(biāo)，延緩骨齡進(jìn)展，具有推廣價(jià)值。