圍手術(shù)期急性腎損傷機(jī)制和藥物治療新進(jìn)展

崔峻瑋,郝安琪,蔣文臣

（1.天津市和平區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院,天津 300041；2.天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600;3.天津市南開醫(yī)院,天津 300102）

急性腎損傷（AKI）是一種臨床上常見的心臟和非心臟大手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。圍手術(shù)期AKI的發(fā)生與患者的死亡率和長期不良事件明顯相關(guān)。由于其治療方法有限、療效較差，其早期識別和診斷并進(jìn)行相應(yīng)的有效治療包括腎支持策略等是改善患者腎功能的關(guān)鍵，也是提高預(yù)后的重要方法。根據(jù)腎臟?。↘DIGO）指南，AKI診斷是基于兩個功能標(biāo)記物，血清肌酐增加和尿量減少，但其敏感性和特異性有待提高。然而，術(shù)前術(shù)后AKI風(fēng)險(xiǎn)分層和/或早期診斷術(shù)的應(yīng)用，對于評估和預(yù)防圍手術(shù)期AKI的發(fā)生具有重要意義[1]。臨床預(yù)測評分，腎功能儲備評估和新的腎應(yīng)激的生物標(biāo)記物（抑制致瘤性-2、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7，組織抑制劑金屬蛋白酶2）可輔助臨床醫(yī)生鑒別存在AKI風(fēng)險(xiǎn)的患者，并對高危人群進(jìn)行早期識別和相應(yīng)的處理，降低AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而提高患者預(yù)后[2]。圍手術(shù)期AKI是外科醫(yī)生手術(shù)的一種重要并發(fā)癥。早期識別AKI高?；颊吆驮缙谠\斷是提高患者預(yù)后的關(guān)鍵。預(yù)防性干預(yù)主要依據(jù)KDIGO指南，同時個體化的多學(xué)科治療方法的應(yīng)用可減少疾病的進(jìn)展，降低腎臟損害有關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。

1 圍手術(shù)期急性腎損傷發(fā)生率及流行病學(xué)特征

圍手術(shù)期AKI臨床常見，在歐美等發(fā)達(dá)國家每年大約有300000人因圍手術(shù)期AKI死亡[4]。急性腎損傷與死亡率升高、住院時間延長、治療費(fèi)用增加均有明顯的相關(guān)性。Kork[5]等人回顧性分析了39369例外科手術(shù)患者，約有6%的患者發(fā)生了圍手術(shù)期AKI。AKI的相關(guān)因素包括年齡、住院時間、性別、術(shù)前腎功能水平等。術(shù)前肌酐水平升高，明顯增加了AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2017年，O'Connor[6]等人進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)急性腎損傷后，其死亡率高出12.4個百分點(diǎn)，達(dá)到了13.3%。而無AKI的患者死亡率僅為0.9%。研究得出結(jié)論，在非心臟手術(shù)患者中即使是輕微的急性腎損傷也會造成患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加和住院時間延長。心臟手術(shù)相關(guān)的急性腎損傷是圍手術(shù)期急性腎損傷主要因素。最近的薈萃分析顯示急性腎損傷的發(fā)生率在心臟手術(shù)患者中高達(dá)25%-40%，而對于非心臟手術(shù)，圍手術(shù)期AKI有所降低為22.3%（95%CI：19.8%-25.1%）[7]。

2 圍手術(shù)期急性腎損傷病生理機(jī)制

通常急性腎損傷分為腎前性、腎性和腎后性等類型。腎前急性腎損傷是對腎灌注不足的功能性反應(yīng)，其中固有腎小管功能保持完整。腎前急性腎損傷是由低血容量或低循環(huán)引起的容量或低心輸出量狀態(tài)所引發(fā)的。腎后性急性腎損傷是由尿流阻塞引起的，繼而導(dǎo)致腎內(nèi)壓力增高和腎積水。然而上述分類方法雖然對AKI的分類提供了一個簡單而可靠的方法，但通常情況下AKI的發(fā)生較為復(fù)雜，大多跨越多個水平，包括腎前性、腎性甚至腎后性同時存在。如長時間的腎前急性腎損傷可能導(dǎo)致繼發(fā)性急性腎小管壞死[8]。低灌注、炎癥和手術(shù)后的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)機(jī)制是影響腎臟灌注的重要因素，因而也是導(dǎo)致AKI的重要機(jī)制之一。術(shù)中低血壓、圍手術(shù)期血容量不足是導(dǎo)致腎臟灌注不足的重要原因。在低灌注狀態(tài)下，腎臟會表現(xiàn)出明顯的異常自動調(diào)節(jié)，維持恒定的腎血流量，因此腎小球?yàn)V過率盡管波動，但平均動脈壓和容積狀態(tài)變動不大。前列腺素信號會降低傳入小動脈的阻力，增加流向腎小球的血液并維持腎小球低灌注狀態(tài)下的毛細(xì)血管壓力。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致血管緊張素II的釋放增加，進(jìn)一步提高傳出小動脈阻力，維持腎小球毛細(xì)血管壓力。如腎低灌注持續(xù)或下降到自動調(diào)節(jié)下范圍，從腎釋放的內(nèi)源性血管收縮劑通過交感神經(jīng)系統(tǒng)引起傳入小動脈血管收縮。這有效地減少了腎血流引導(dǎo)的腎小管缺血和腎小球?yàn)V過減少率[9]。除了低灌注引起的全身損傷創(chuàng)傷、炎癥和細(xì)胞因子釋放外，手術(shù)應(yīng)激也可以直接引起腎小管損傷及其繼發(fā)損傷的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。這種炎癥性的急性腎損傷是多因素所致，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，腎微循環(huán)功能障礙，氧化應(yīng)激增加，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的損傷、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和proapoptotic通路激活。近年來，越來越多的證據(jù)顯示急性腎損傷是一種多層面的全身性疾病過程，包括肺、心臟、神經(jīng)、免疫、肝臟和胃腸道功能障礙等[10]。

3 圍手術(shù)期急性腎損傷因素

圍手術(shù)期AKI的因素可分為患者自身原因和手術(shù)原因等兩方面。患者自身既往有腎臟基礎(chǔ)疾病如慢性腎病、糖尿病腎病等無疑增加了圍手術(shù)期AKI風(fēng)險(xiǎn)。同時涉及血流動力學(xué)穩(wěn)定的大手術(shù)尤其是心臟手術(shù)等?？梢鹉I臟灌注不足，也是導(dǎo)致AKI的重要原因。

3.1 患者相關(guān)因素 患者既往有腎臟疾病，術(shù)前既已存在的肌酐升高（大于1.2mg/dL）是術(shù)后AKI的重要預(yù)測因子，此類患者無論接受心臟或非心臟手術(shù)，其圍手術(shù)期AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加[11]。此外，獨(dú)立的圍手術(shù)期AKI因素還包括年齡、種族、高血壓病史、糖尿病病史、心衰病史、BMI增高、妊娠、外周血管疾病等。較高的BMI可能增加圍手術(shù)期AKI的風(fēng)險(xiǎn)，其主要機(jī)制可能與肥胖患者氧化應(yīng)激的增加，促炎細(xì)胞因子和內(nèi)皮功能障礙在肥胖患者中發(fā)生率更高有關(guān)。性別是否是圍手術(shù)期AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前研究結(jié)果并不一致。有研究認(rèn)為，在心臟外科手術(shù)中，女性發(fā)生圍手術(shù)期AKI的風(fēng)險(xiǎn)更高。而在普通外科患者中，圍手術(shù)期AKI的發(fā)生率則男性多于女性。因此這種與性別有關(guān)的圍手術(shù)期AKI可能與手術(shù)本身的種類有關(guān)，同時也需要進(jìn)一步的流行病學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)。

3.2 手術(shù)相關(guān)因素 術(shù)前評估AKI風(fēng)險(xiǎn)有助于臨床醫(yī)師妥善處理圍手術(shù)期的相關(guān)因素，包括手術(shù)時機(jī)（如心臟手術(shù)后的延遲）、術(shù)中適當(dāng)使用造影劑、血流動力學(xué)監(jiān)測管理及術(shù)后早期干預(yù)。常見的患者AKI相關(guān)危險(xiǎn)因素包括慢性血管疾病、慢性腎臟疾病、動脈高血壓、心臟疾病和糖尿病，這些均與術(shù)后AKI緊密相關(guān)[12]。此外，圍手術(shù)期AKI的發(fā)生也與手術(shù)本身密切相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道心臟手術(shù)AKI發(fā)病率高達(dá)30%[13]。其中心肺旁路是一個主要的因素，在血管和心臟手術(shù)中，主動脈交叉動脈切除可能會導(dǎo)致血流動力學(xué)發(fā)生改變甚至發(fā)生血栓，從而增加AKI風(fēng)險(xiǎn)[14]。在另一方面，非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期AKI發(fā)生率則明顯減少。Kheterpal[15]等人研發(fā)了一套非心臟手術(shù)系統(tǒng)圍手術(shù)期AKI預(yù)測模型，模型中共確立11項(xiàng)獨(dú)立AKI相關(guān)因素，這些因素很好地預(yù)測了圍手術(shù)期AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 圍手術(shù)期急性腎損傷診斷

目前，圍手術(shù)期急性腎損傷診斷主要依據(jù)肌酐和尿量進(jìn)行評估。尿量是評估圍手術(shù)期AKI的靈敏方法，用于識別急性腎損傷，并提示對于少尿的患者應(yīng)早期進(jìn)行干預(yù)。然而，圍手術(shù)期時期有其獨(dú)特的病生理環(huán)境，尿量本身并不能完全代表患者的腎功能及損傷程度。術(shù)中尿量受到多種因素包括液體入量、失血量、醛固酮釋放以及壓力、低血容量，甚至麻醉產(chǎn)生的抗利尿激素等的影響，導(dǎo)致其容易受到上述多種混雜因素的影響，從而降低其診斷AKI的特異性。有幾項(xiàng)研究探討了液體輸入量和術(shù)中尿量之間的關(guān)系，不同的輸液量和輸液速度可導(dǎo)致手術(shù)患者尿量產(chǎn)生較大差異，這無疑增加了通過尿量判定AKI的難度[16]。因此，單純應(yīng)用尿量判定圍手術(shù)期AKI其特異性較低，需要與其他指標(biāo)結(jié)合進(jìn)行綜合判斷。

5 圍手術(shù)期急性腎損傷治療

5.1 藥物治療 藥物干預(yù)、有效治療和預(yù)防急性腎損傷已被廣泛接受。最近的藥理學(xué)研究顯示，抗炎、抗凋亡、抗氧化預(yù)防和治療急性腎損傷的干預(yù)措施對降低AKI發(fā)生及提高預(yù)后具有積極意義[17]。N-乙酰半胱氨酸是細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的前體，其會通過改善氧自由基清除減少中性粒細(xì)胞的氧化爆發(fā)反應(yīng)，從而改善AKI預(yù)后。但在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)中，靜脈注射N-乙酰半胱氨酸不能預(yù)防術(shù)后腎功能障礙或降低高危CPB手術(shù)的死亡率[18]。別嘌呤醇的抗氧化作用以及硒、鋅和維生素等補(bǔ)充劑在臨床中也未顯示出手術(shù)患者的獲益。近年來研究認(rèn)為他汀類藥物可降低圍手術(shù)期患者的AKI風(fēng)險(xiǎn)[19]。一項(xiàng)臨床研究分析他汀類藥物是否可降低心臟手術(shù)患者AKI風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，使用他汀類藥物治療組手術(shù)相關(guān)的急性腎損傷明顯減少（相對風(fēng)險(xiǎn)1.17；95%CI，0.98-1.39）[20]。

5.2 腎臟替代治療 腎臟替代治療是目前治療急性腎臟疾病的唯一證實(shí)有效的方法。KDIGO指南提倡當(dāng)AKI導(dǎo)致患者發(fā)生體液潴留而危及生命或嚴(yán)重酸堿失衡（如酸中毒、電解質(zhì)異常和尿毒癥）時進(jìn)行腎臟替代治療。腎臟替代是目前較為理想的治療方法，可顯著降低AKI患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。對晚期危重患者腎臟替代治療顯示，接受腎臟替代治療患者腎功能明顯好轉(zhuǎn)，90天死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[21]。最近，重癥監(jiān)護(hù)病房早期透析與延遲透析的比較（IDEAL-ICU）試驗(yàn)結(jié)果顯示，與延遲替代治療相比，早期的腎臟替代治療未能顯示出降低90天的死亡率[22]。因此，腎臟替代治療時機(jī)的選擇可能是治療成功的關(guān)鍵。此外，急性疾病質(zhì)量倡議（ADQI）工作組建議開始接受腎臟替代治療時應(yīng)考慮更個性化的方法實(shí)施腎臟替代療法，以提高腎臟替代治療的效果，降低不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)[23-24]。

6 展望

圍手術(shù)期急性腎損傷臨床較為常見，尤其是接受心血管大手術(shù)者。其發(fā)生發(fā)展對患者手術(shù)效果和預(yù)后具有重要意義。目前圍手術(shù)期急性腎損傷的機(jī)制已有眾多報(bào)道，但尚未完全闡明。其診斷仍依賴于尿量和肌酐的檢測，其診斷的敏感性和特異性有待進(jìn)一步提高。同時，對于圍手術(shù)期急性腎損傷的藥物治療手段有限，且療效也不盡如人意，后續(xù)開發(fā)圍手術(shù)期急性腎損傷的藥物是提高此類患者預(yù)后的重要方法。