圍手術(shù)期急性腎損傷機制和藥物治療新進展

崔峻瑋,郝安琪,蔣文臣

（1.天津市和平區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院,天津 300041；2.天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600;3.天津市南開醫(yī)院,天津 300102）

急性腎損傷（AKI）是一種臨床上常見的心臟和非心臟大手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。圍手術(shù)期AKI的發(fā)生與患者的死亡率和長期不良事件明顯相關(guān)。由于其治療方法有限、療效較差，其早期識別和診斷并進行相應(yīng)的有效治療包括腎支持策略等是改善患者腎功能的關(guān)鍵，也是提高預(yù)后的重要方法。根據(jù)腎臟?。↘DIGO）指南，AKI診斷是基于兩個功能標記物，血清肌酐增加和尿量減少，但其敏感性和特異性有待提高。然而，術(shù)前術(shù)后AKI風險分層和/或早期診斷術(shù)的應(yīng)用，對于評估和預(yù)防圍手術(shù)期AKI的發(fā)生具有重要意義[1]。臨床預(yù)測評分，腎功能儲備評估和新的腎應(yīng)激的生物標記物（抑制致瘤性-2、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7，組織抑制劑金屬蛋白酶2）可輔助臨床醫(yī)生鑒別存在AKI風險的患者，并對高危人群進行早期識別和相應(yīng)的處理，降低AKI發(fā)生風險，從而提高患者預(yù)后[2]。圍手術(shù)期AKI是外科醫(yī)生手術(shù)的一種重要并發(fā)癥。早期識別AKI高?；颊吆驮缙谠\斷是提高患者預(yù)后的關(guān)鍵。預(yù)防性干預(yù)主要依據(jù)KDIGO指南，同時個體化的多學(xué)科治療方法的應(yīng)用可減少疾病的進展，降低腎臟損害有關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風險[3]。

1 圍手術(shù)期急性腎損傷發(fā)生率及流行病學(xué)特征

圍手術(shù)期AKI臨床常見，在歐美等發(fā)達國家每年大約有300000人因圍手術(shù)期AKI死亡[4]。急性腎損傷與死亡率升高、住院時間延長、治療費用增加均有明顯的相關(guān)性。Kork[5]等人回顧性分析了39369例外科手術(shù)患者，約有6%的患者發(fā)生了圍手術(shù)期AKI。AKI的相關(guān)因素包括年齡、住院時間、性別、術(shù)前腎功能水平等。術(shù)前肌酐水平升高，明顯增加了AKI的發(fā)生風險。2017年，O'Connor[6]等人進行了一項回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)急性腎損傷后，其死亡率高出12.4個百分點，達到了13.3%。而無AKI的患者死亡率僅為0.9%。研究得出結(jié)論，在非心臟手術(shù)患者中即使是輕微的急性腎損傷也會造成患者死亡風險顯著增加和住院時間延長。心臟手術(shù)相關(guān)的急性腎損傷是圍手術(shù)期急性腎損傷主要因素。最近的薈萃分析顯示急性腎損傷的發(fā)生率在心臟手術(shù)患者中高達25%-40%，而對于非心臟手術(shù)，圍手術(shù)期AKI有所降低為22.3%（95%CI：19.8%-25.1%）[7]。

2 圍手術(shù)期急性腎損傷病生理機制

通常急性腎損傷分為腎前性、腎性和腎后性等類型。腎前急性腎損傷是對腎灌注不足的功能性反應(yīng)，其中固有腎小管功能保持完整。腎前急性腎損傷是由低血容量或低循環(huán)引起的容量或低心輸出量狀態(tài)所引發(fā)的。腎后性急性腎損傷是由尿流阻塞引起的，繼而導(dǎo)致腎內(nèi)壓力增高和腎積水。然而上述分類方法雖然對AKI的分類提供了一個簡單而可靠的方法，但通常情況下AKI的發(fā)生較為復(fù)雜，大多跨越多個水平，包括腎前性、腎性甚至腎后性同時存在。如長時間的腎前急性腎損傷可能導(dǎo)致繼發(fā)性急性腎小管壞死[8]。低灌注、炎癥和手術(shù)后的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)機制是影響腎臟灌注的重要因素，因而也是導(dǎo)致AKI的重要機制之一。術(shù)中低血壓、圍手術(shù)期血容量不足是導(dǎo)致腎臟灌注不足的重要原因。在低灌注狀態(tài)下，腎臟會表現(xiàn)出明顯的異常自動調(diào)節(jié)，維持恒定的腎血流量，因此腎小球濾過率盡管波動，但平均動脈壓和容積狀態(tài)變動不大。前列腺素信號會降低傳入小動脈的阻力，增加流向腎小球的血液并維持腎小球低灌注狀態(tài)下的毛細血管壓力。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致血管緊張素II的釋放增加，進一步提高傳出小動脈阻力，維持腎小球毛細血管壓力。如腎低灌注持續(xù)或下降到自動調(diào)節(jié)下范圍，從腎釋放的內(nèi)源性血管收縮劑通過交感神經(jīng)系統(tǒng)引起傳入小動脈血管收縮。這有效地減少了腎血流引導(dǎo)的腎小管缺血和腎小球濾過減少率[9]。除了低灌注引起的全身損傷創(chuàng)傷、炎癥和細胞因子釋放外，手術(shù)應(yīng)激也可以直接引起腎小管損傷及其繼發(fā)損傷的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。這種炎癥性的急性腎損傷是多因素所致，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，腎微循環(huán)功能障礙，氧化應(yīng)激增加，細胞因子誘導(dǎo)的損傷、內(nèi)皮細胞損傷和proapoptotic通路激活。近年來，越來越多的證據(jù)顯示急性腎損傷是一種多層面的全身性疾病過程，包括肺、心臟、神經(jīng)、免疫、肝臟和胃腸道功能障礙等[10]。

3 圍手術(shù)期急性腎損傷因素

圍手術(shù)期AKI的因素可分為患者自身原因和手術(shù)原因等兩方面?；颊咦陨砑韧心I臟基礎(chǔ)疾病如慢性腎病、糖尿病腎病等無疑增加了圍手術(shù)期AKI風險。同時涉及血流動力學(xué)穩(wěn)定的大手術(shù)尤其是心臟手術(shù)等?？梢鹉I臟灌注不足，也是導(dǎo)致AKI的重要原因。

3.1 患者相關(guān)因素 患者既往有腎臟疾病，術(shù)前既已存在的肌酐升高（大于1.2mg/dL）是術(shù)后AKI的重要預(yù)測因子，此類患者無論接受心臟或非心臟手術(shù)，其圍手術(shù)期AKI發(fā)生風險均明顯增加[11]。此外，獨立的圍手術(shù)期AKI因素還包括年齡、種族、高血壓病史、糖尿病病史、心衰病史、BMI增高、妊娠、外周血管疾病等。較高的BMI可能增加圍手術(shù)期AKI的風險，其主要機制可能與肥胖患者氧化應(yīng)激的增加，促炎細胞因子和內(nèi)皮功能障礙在肥胖患者中發(fā)生率更高有關(guān)。性別是否是圍手術(shù)期AKI的獨立危險因素，目前研究結(jié)果并不一致。有研究認為，在心臟外科手術(shù)中，女性發(fā)生圍手術(shù)期AKI的風險更高。而在普通外科患者中，圍手術(shù)期AKI的發(fā)生率則男性多于女性。因此這種與性別有關(guān)的圍手術(shù)期AKI可能與手術(shù)本身的種類有關(guān)，同時也需要進一步的流行病學(xué)數(shù)據(jù)證實。

3.2 手術(shù)相關(guān)因素 術(shù)前評估AKI風險有助于臨床醫(yī)師妥善處理圍手術(shù)期的相關(guān)因素，包括手術(shù)時機（如心臟手術(shù)后的延遲）、術(shù)中適當使用造影劑、血流動力學(xué)監(jiān)測管理及術(shù)后早期干預(yù)。常見的患者AKI相關(guān)危險因素包括慢性血管疾病、慢性腎臟疾病、動脈高血壓、心臟疾病和糖尿病，這些均與術(shù)后AKI緊密相關(guān)[12]。此外，圍手術(shù)期AKI的發(fā)生也與手術(shù)本身密切相關(guān)。文獻報道心臟手術(shù)AKI發(fā)病率高達30%[13]。其中心肺旁路是一個主要的因素，在血管和心臟手術(shù)中，主動脈交叉動脈切除可能會導(dǎo)致血流動力學(xué)發(fā)生改變甚至發(fā)生血栓，從而增加AKI風險[14]。在另一方面，非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期AKI發(fā)生率則明顯減少。Kheterpal[15]等人研發(fā)了一套非心臟手術(shù)系統(tǒng)圍手術(shù)期AKI預(yù)測模型，模型中共確立11項獨立AKI相關(guān)因素，這些因素很好地預(yù)測了圍手術(shù)期AKI的發(fā)生風險。

4 圍手術(shù)期急性腎損傷診斷

目前，圍手術(shù)期急性腎損傷診斷主要依據(jù)肌酐和尿量進行評估。尿量是評估圍手術(shù)期AKI的靈敏方法，用于識別急性腎損傷，并提示對于少尿的患者應(yīng)早期進行干預(yù)。然而，圍手術(shù)期時期有其獨特的病生理環(huán)境，尿量本身并不能完全代表患者的腎功能及損傷程度。術(shù)中尿量受到多種因素包括液體入量、失血量、醛固酮釋放以及壓力、低血容量，甚至麻醉產(chǎn)生的抗利尿激素等的影響，導(dǎo)致其容易受到上述多種混雜因素的影響，從而降低其診斷AKI的特異性。有幾項研究探討了液體輸入量和術(shù)中尿量之間的關(guān)系，不同的輸液量和輸液速度可導(dǎo)致手術(shù)患者尿量產(chǎn)生較大差異，這無疑增加了通過尿量判定AKI的難度[16]。因此，單純應(yīng)用尿量判定圍手術(shù)期AKI其特異性較低，需要與其他指標結(jié)合進行綜合判斷。

5 圍手術(shù)期急性腎損傷治療

5.1 藥物治療 藥物干預(yù)、有效治療和預(yù)防急性腎損傷已被廣泛接受。最近的藥理學(xué)研究顯示，抗炎、抗凋亡、抗氧化預(yù)防和治療急性腎損傷的干預(yù)措施對降低AKI發(fā)生及提高預(yù)后具有積極意義[17]。N-乙酰半胱氨酸是細胞內(nèi)谷胱甘肽的前體，其會通過改善氧自由基清除減少中性粒細胞的氧化爆發(fā)反應(yīng)，從而改善AKI預(yù)后。但在一項前瞻性隨機對照試驗中，靜脈注射N-乙酰半胱氨酸不能預(yù)防術(shù)后腎功能障礙或降低高危CPB手術(shù)的死亡率[18]。別嘌呤醇的抗氧化作用以及硒、鋅和維生素等補充劑在臨床中也未顯示出手術(shù)患者的獲益。近年來研究認為他汀類藥物可降低圍手術(shù)期患者的AKI風險[19]。一項臨床研究分析他汀類藥物是否可降低心臟手術(shù)患者AKI風險，結(jié)果顯示，使用他汀類藥物治療組手術(shù)相關(guān)的急性腎損傷明顯減少（相對風險1.17；95%CI，0.98-1.39）[20]。

5.2 腎臟替代治療 腎臟替代治療是目前治療急性腎臟疾病的唯一證實有效的方法。KDIGO指南提倡當AKI導(dǎo)致患者發(fā)生體液潴留而危及生命或嚴重酸堿失衡（如酸中毒、電解質(zhì)異常和尿毒癥）時進行腎臟替代治療。腎臟替代是目前較為理想的治療方法，可顯著降低AKI患者的死亡風險。對晚期危重患者腎臟替代治療顯示，接受腎臟替代治療患者腎功能明顯好轉(zhuǎn)，90天死亡風險明顯降低[21]。最近，重癥監(jiān)護病房早期透析與延遲透析的比較（IDEAL-ICU）試驗結(jié)果顯示，與延遲替代治療相比，早期的腎臟替代治療未能顯示出降低90天的死亡率[22]。因此，腎臟替代治療時機的選擇可能是治療成功的關(guān)鍵。此外，急性疾病質(zhì)量倡議（ADQI）工作組建議開始接受腎臟替代治療時應(yīng)考慮更個性化的方法實施腎臟替代療法，以提高腎臟替代治療的效果，降低不必要的醫(yī)療資源浪費[23-24]。

6 展望

圍手術(shù)期急性腎損傷臨床較為常見，尤其是接受心血管大手術(shù)者。其發(fā)生發(fā)展對患者手術(shù)效果和預(yù)后具有重要意義。目前圍手術(shù)期急性腎損傷的機制已有眾多報道，但尚未完全闡明。其診斷仍依賴于尿量和肌酐的檢測，其診斷的敏感性和特異性有待進一步提高。同時，對于圍手術(shù)期急性腎損傷的藥物治療手段有限，且療效也不盡如人意，后續(xù)開發(fā)圍手術(shù)期急性腎損傷的藥物是提高此類患者預(yù)后的重要方法。