新四聯(lián)治療射血分數(shù)低下心力衰竭臨床體會

秦海,張桂云,曹艷麗,宋春瑩,那開憲

（1.北京市朝陽區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務中心,北京 100025;2.北京市朝陽區(qū)小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務中心,北京 100023;3.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院,北京 100020）

心力衰竭（心衰）作為心臟疾病的最后階段，在過去幾十年間即使在標準抗心衰治療情況下生存率和預后仍不樂觀，近些年來隨著新治療策略的衍生又喚起人們對于改善或治好心衰的希望?，F(xiàn)在抗心衰標準藥物治療已由過去“新三聯(lián)”進入“新四聯(lián)”（血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）或血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、β受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA））時代[1-6]，使心衰的再住院率和病死率有了大幅度降低，進一步降低射血分數(shù)，降低心衰（HFrEF）患者主要心血管不良事件發(fā)生的風險。近四年來筆者在兩個社區(qū)衛(wèi)生服務中心病房及門診應用“新四聯(lián)”治療16例HFrEF患者，取得較好臨床效果，治療體會如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取1999年3月-2022年4月期間在八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務中心及小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務中心住院或門診接受治療的臨床資料完整的16例HFrEF患者作為研究對象。其納入標準是：患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中關于HFrEF的診斷標準[2]；心功能NYHA分級為Ⅱ-Ⅳ級；心力衰竭病史超過1年；所有心衰患者均伴有糖尿?。蛔栽竻⑴c新四聯(lián)治療，能夠按時復查，依從性好。排除標準是：有急性失代償性心力衰竭；癥狀性低血壓，收縮壓＜100mmHg（1mmHg=0.133kPa）；既往出現(xiàn)血管性水腫；估算腎小球濾過率（eGFR）≤30mL/（min·1.73m2）；血清鉀≥5.2mmol/L；存在重度肝功能損害；精神疾?。患毙怨诿}綜合征；伴惡性腫瘤者；惡性心律失常及對新四聯(lián)藥物過敏者。男10例，女6例；其年齡為46-77歲，平均年齡為（62.48±5.29）歲；其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?例、高血壓性心臟病6例、擴張型心肌病2例；紐約心臟病協(xié)會心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的患者分別有4例、10例、2例。

1.2 治療方法 所有患者依據(jù)其具體病情服用洋地黃、β受體阻滯劑、安體舒通、呋塞米、降糖藥物等，β受體阻滯劑選用富馬酸比索洛爾（規(guī)格為：5mg×10片），富馬酸比索洛爾起始劑量為2.5mg，每天1次，后續(xù)根據(jù)血壓、心率調整劑量，每1-2周增加劑量，最大劑量為每次10mg，每天1次。安體舒通20mg/d。在這些藥物治療的基礎上同時口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（規(guī)格50mg，100mg），沙庫巴曲纈沙坦起始劑量為每次50mg（個別25mg），每天2次，根據(jù)患者的病情及血壓情況，將劑量逐漸增加到200mg，每天2次。根據(jù)患者血糖情況，調整降糖藥物并給予達格列凈10mg/d，密切監(jiān)測患者血糖水平。

1.3 觀察指標 共觀察3個月。治療前后主要觀察以下內容：①心功能分級：依據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級標準分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級；觀察治療前后心功能變化；②心功能：采用心臟超聲測量治療前后左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末徑（LVEDD）。③治療前、后取血檢查N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）；④治療前后做6分鐘步行試驗；⑤治療過程中認真觀察并記錄患者用藥前后血壓、心率、體質量（kg）、24h尿量（ml），服用利尿劑劑量（mg/d）并密切觀察患者藥物不良反應。

1.4 療效判定標準 顯效：患者心力衰竭的臨床癥狀消失，心功能分級（NYHA分級）改善大于或等于2級，雙肺濕啰音、雙下肢水腫消失；有效：臨床癥狀明顯得到改善，心功能分級（NYHA分級）改善大于或等于1級，雙肺濕啰音、雙下肢水腫較治療前減輕；無效：患者的臨床癥狀及心功能分級、雙肺濕啰音、雙下肢水腫與治療前相比未得到改善。總有效率為顯效率和有效率之和。6min步行試驗，依據(jù)步行距離分4個等級：Ⅰ級：距離短于300m；Ⅱ級：距離300-374m；Ⅲ級：距離375-450m；Ⅳ級：距離大于450m；如果步行距離短于300m提示預后不良。

1.5 統(tǒng)計學方法 研究數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進行分析，計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，行t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后臨床療效比較 治療3個月后心率、體質量（kg）、24h尿量（ml），服用利尿劑劑量（mg/d）均比治療前改善，見表1。其中24h尿量及心率較治療前改善明顯（P＜0.01），體質量（kg）及服用利尿劑劑量（mg/d）治療后較治療前下降（P＜0.05）。

表1 新四聯(lián)治療前后相關臨床參數(shù)比較

2.2 治療前后心功能比較 治療前按照紐約心臟病協(xié)會心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的患者分別有4例、10例、2例。治療后Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的患者分別是4例、10例、2例及0例。顯效4例，有效12例，無效0例，總有效率100%。治療后LVEF、LVEDD、NT-proBNP及六分鐘步行試驗較治療前改善（見表2），其中LVEF及NTproBNP較治療前顯著改善（P＜0.01），LVEDD及六分鐘步行試驗較治療前有改善（P＜0.05）。

表2 新四聯(lián)治療前后心功能參數(shù)比較

2.3 治療前后不良反應 新四聯(lián)治療期間不良反應皮疹一例，皮疹呈丘疹樣，主要分布在四肢，未停服新四聯(lián)藥物，給予開瑞坦及鈣劑后好轉。低血壓4例，減少諾心妥劑量后恢復，并適當延長諾心妥遞增劑量時間，再未發(fā)生低血壓。

3 討論

以往認為“金三角”（ACEI/ARB+β受體阻滯劑+鹽皮質激素受體拮抗劑）是HFrEF治療模式，“金三角”能夠改善HFrEF患者遠期預后。近些年來，多種能改善預后的新型心衰治療藥物不斷涌現(xiàn)，尤其是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）的問世，使得改善HFrEF預后的藥物治療模式從“金三角”晉階為“新四聯(lián)”（ARNI或ACEI/ARB+SGLT2i+BB+MRA）[1-3]。新近的研究表明[3-7]，與傳統(tǒng)的“金三角”治療相比，盡早聯(lián)合使用“新四聯(lián)”藥物治療，能夠進一步降低HFrEF患者全因死亡、心血管死亡和因心衰住院的風險，延長無事件生存期。盡管應用新四聯(lián)治療HFrEF的例數(shù)較少，但也使筆者看到新四聯(lián)的療效明顯優(yōu)于新三聯(lián)。應用新四聯(lián)后臨床相關指標如心率、體質量（kg）、24h尿量（ml）及服用利尿劑劑量（mg/d）都有明顯改善，心功能參數(shù)如LVEF、LVEDD、NT-proBNP及六分鐘步行試驗也明顯改善。國內外臨床試驗均表明新四聯(lián)療法的近期及遠期療效優(yōu)于“金三角”方案。其原因如下[5-7]：沙庫巴曲纈沙坦鈉片能夠抑制HFrEF患者腦啡肽酶的釋放，腦啡肽酶對人體中多種肽類物質具有破壞作用，也包括心力衰竭發(fā)作時心臟組織分泌出來的各種利鈉肽，后者將會加重心臟負荷、促進心臟重構。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）可以通過同時抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，起到利鈉利尿、舒張血管以及預防和逆轉心肌重構的作用。SGLT2i具有促進尿糖排泄以及排水排鈉的作用，HFrEF患者好發(fā)于中老年人群，而此類人群普遍合并糖尿病等并發(fā)癥，即便是無糖尿病，也可以通過該藥物促進體內多余水分的排泄，使得鈉離子隨同尿液一同排出體外，避免了鈉離子內流對心肌組織帶來的損傷，由此降低心血管系統(tǒng)損傷程度。許多心衰藥物必須從低劑量開始，以降低低血壓或液體潴留風險，例如腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)抑制劑、腦啡肽酶抑制劑和β受體阻滯劑。相比之下，SGLT-2抑制劑的起始劑量便是目標劑量，且開始治療后，通常不伴有可能導致劑量減少或治療中斷的不良事件。許多心衰治療藥物每天需要服用兩次（如某些RAAS抑制劑等），但SGLT-2抑制劑每天僅需服用一次，用藥依從性可明顯提高。研究表明，使用SGLT-2抑制劑達格列凈或恩格列凈可降低高鉀血癥風險，尤其是在接受螺內酯或依普利酮治療的患者中。近年來，越來越多國內外權威臨床指南及專家共識明確推薦新四聯(lián)作為心衰基礎治療藥物。國內外指南特別強調[2-4,6-7]，對所有HFrEF患者，無禁忌證的情況下，應盡早啟動“新四聯(lián)”治療，以改善預后。我國指南特別指出[4]：由于“新四聯(lián)”藥物都具有一定程度的降壓作用，因此患者基線血壓水平?jīng)Q定了啟動的模式，提出收縮壓≥100mmHg（1mmHg=0.133kPa）為安全啟動“新四聯(lián)”的條件。指南還建議[4-7]：為盡早達成“新四聯(lián)”，應優(yōu)先聯(lián)合藥物治療；為減少聯(lián)合啟動可能存在的低血壓風險，強調小劑量藥物聯(lián)合啟動；同時也強調在患者耐受的范圍內及時遞增藥物劑量[尤其是ARNI（或ACEI/ARB）和BB]，一般建議在4周內遞增至目標劑量或最大耐受劑量。并指出：即使采用最小劑量，部分患者仍不能耐受“新四聯(lián)”藥物同時啟動，則可以先啟動1-2類藥物，若患者能夠耐受，則在2-4周內逐漸達成“新四聯(lián)”，并逐步遞增劑量至目標劑量或最大耐受劑量。這一點筆者體會較深，曾經(jīng)有4例患者同時啟動新四聯(lián)治療，立即出現(xiàn)低血壓、頭暈、乏力癥狀，隨后改變用藥方案，先啟動1-2類藥物，若患者能夠耐受，則在2-4周內逐漸增加另外兩種藥物，當患者耐受后再逐步遞增劑量至目標劑量或最大耐受劑量。這四例患者均沒有達到200mg/bid的靶劑量，均以50mg/bid（2例）及100mg/bid（2例）為最大耐受劑量。值得指出的是，對于擴張性心肌病患者諾心妥的起始劑量一定要低，否則易發(fā)生低血壓。其中有兩例擴張性心肌病患者均以25mg/bid作為起始劑量，如果以50mg/bid作為起始劑量，患者易發(fā)生低血壓。而且對于擴張性心肌病患者每一次遞增劑量的時間一定要延長。

在應用新四聯(lián)藥物時還需要注意下述問題[4,6-7]：對合并2型糖尿病的患者：建議優(yōu)先啟動SGLT2i藥物；合并心肌梗死的患者，應優(yōu)先啟動ARNI/ACEI/ARB和β阻滯劑；對合并蛋白尿或慢性腎病患者：長期服用ARNI/ACEI/ARB、SGLT2i和MRA類藥物具有降低蛋白尿和改善腎功能的作用，因此建議優(yōu)先考慮這幾類藥物，但要特別注意腎功能波動和高鉀血癥的問題。新四聯(lián)藥物維持量服用過程中，若新出現(xiàn)eGFR下降至＜30ml/（min·1.73m2），建議首先暫停MRA；ARNI/ACEI/ARB劑量減半，同時應分析腎功能下降的可能原因并給予處理。肌酐水平升高≥100%或eGFR下降至＜20ml/（min·1.73m2），則停用ARNI/ACEI/ARB和SGLT2i。一旦eGFR恢復至≥30ml/（min·1.73m2），則建議重新啟動ARNI/ACEI/ARB和SGLT2i，并謹慎遞增劑量達到目標劑量或最大耐受量后，eGFR仍持續(xù)穩(wěn)定≥30ml/（min·1.73m2）則重新啟動MRA。血鉀5.1-5.5mmol/L，不宜啟動和加量MRA和ARNI/ACEI/ARB；正在使用者，不必減量，建議開始降鉀治療。血鉀5.6-6.5mmol/L，應減量MRA和ARNI/ACEI/ARB。啟動降鉀治療。血鉀＞6.5mmol/L，停用MRA和ARNI/ACEI/ARB，立即開始降鉀治療。如果降鉀治療后血鉀≤5.0mmol/L，重新啟動或加量MRA和ARNI/ACEI/ARB時，均須密切監(jiān)測血鉀水平，并積極尋找和糾正可能引起血鉀升高的誘因。

以往多項藥物試驗均未獲得改善HFpEF/HFmrEF臨床預后的結果。近些年來終于有了突破性進展，SGLT2i和ARNI治療HFpEF（部分包含HFmrEF）的臨床研究結果，改寫了沒有藥物能夠改善HFpEF遠期預后的歷史[4-5]。值得注意的是，從預防到治療，SGLT2抑制劑是唯一可覆蓋心衰全程管理的藥物[4-6]。近三年來筆者也應用SGLT2i和ARNI治療HFpEF，取得了滿意效果。