長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素治療肢端肥大癥的長(zhǎng)期安全性和有效性

李欣

（天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院,天津 301900）

肢端肥大癥（acromegaly）是腺垂體分泌生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）過(guò)多引起的體型、內(nèi)臟器官異常肥大，同時(shí)伴有相應(yīng)的生理功能異常、內(nèi)分泌及代謝性疾病。肢端肥大癥以手足粗大、面容粗獷、系統(tǒng)功能代謝紊亂等為臨床癥狀，且具有起病隱匿、進(jìn)展緩慢、病程長(zhǎng)等特點(diǎn)，若疾病未及時(shí)控制可繼發(fā)冠心病、缺氧等，縮短患者生存周期[1]。手術(shù)為目前治療肢端肥大癥的主要方案，但因術(shù)后腫瘤殘留或GH水平無(wú)法完全緩解需進(jìn)行藥物或放化療治療，達(dá)到進(jìn)一步控制患者病情變化的目的[2]。長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素為控制GH的主要方案，但不同藥物臨床療效、安全性不同，且生長(zhǎng)抑素對(duì)糖代謝的影響機(jī)制較為復(fù)雜，長(zhǎng)期應(yīng)用在肢端肥大癥治療后可影響血糖代謝，為明確其具體價(jià)值及效果，本文遴選70例肢端肥大癥患者（2018年1月-2021年8月）為樣本研究，相關(guān)內(nèi)容匯總?cè)缦隆?/p>

1 資料與方法

1.1 資料 選擇的70例樣本均為肢端肥大癥患者，樣本選自2018年1月-2021年8月，作隨機(jī)分組處理（每組35例）。觀察組中男女比例為20∶15，年齡35-60歲，均值（45.14±8.34）歲，病程2-6年，均值（3.51±1.11）年；對(duì)照組中男女比例為19∶16，年齡34-61歲，均值（45.18±8.28）歲，病程2-7年，均值（3.56±1.14）年，兩組基礎(chǔ)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)差異不顯著（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考2020版《肢端肥大癥診治中國(guó)專家共識(shí)》[3]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床癥狀確診為肢端肥大癥者；②在實(shí)施生長(zhǎng)抑素治療前進(jìn)行內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)治療者；③無(wú)藥物治療禁忌證者；④自愿入組并簽署知情同意書(shū)者；⑤臨床資料齊全者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料丟失者；②合并其他心臟疾病者；③合并惡性腫瘤或消化系統(tǒng)疾病者；④無(wú)法耐受本次研究藥物者；⑤自愿退出本次研究者；⑥術(shù)后實(shí)施放療者；⑦未實(shí)施內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)治療者。

1.2 方法 對(duì)照組共計(jì)35例，給予常規(guī)手術(shù)治療，術(shù)后未實(shí)施生長(zhǎng)抑素治療。觀察組共計(jì)35例，在常規(guī)手術(shù)治療后，給予奧曲肽（0.1mg/ml/支）治療，初始皮下注射劑量為25ug/次，4次/天，隨后根據(jù)患者病情調(diào)整藥物劑量，日最大劑量控制在200-300ug，持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療1年后根據(jù)臨床癥狀改善情況評(píng)價(jià)療效，顯效患者臨床癥狀改善明顯，緩解率≥1/2；有效患者臨床癥狀改善≥1/3；無(wú)效患者未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。②糖脂代謝指標(biāo)包括：治療前后FPG、TG、TC、LDL-C、2hPBG、HDL-C等。③胰島素抵抗指標(biāo)包括：治療前后FINS、HOMA-β、HOMA-IR。④臨床指標(biāo)包括：治療前后GH、IGF-1。⑤記錄兩組治療后高血糖、腹瀉、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件整理分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用（n，%）表示，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 觀察組：治療后顯效20例（57.14%）、有效14例（40.00%）、無(wú)效1例（2.86%），臨床療效97.14%（34/35）；對(duì)照組：治療后顯效8例（22.86%）、有效10例（28.57%）、無(wú)效17例（48.57%），臨床療效51.43%（18/35），組間對(duì)比差異顯著，χ2=19.145，P=0.000。

2.2 兩組糖脂代謝對(duì)比 治療前，兩組6項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)差異；治療后，觀察組FPG高于對(duì)照組，TG低于對(duì)照組（P＜0.05），2hPBG、HDL-C、LDL-C、TC與對(duì)照組相比無(wú)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組糖脂代謝對(duì)比(±s,mmol/L)

表1 兩組糖脂代謝對(duì)比(±s,mmol/L)

組別（n=35）FPG TG TC LDL-C 2hPBG HDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 9.14±1.21 1.26±0.23觀察組 9.15±1.22 5.11±0.42 3.04±1.11 1.78±0.92 4.62±0.58 4.49±0.56 1.17±0.42 2.52±0.56 10.82±1.42 7.81±3.46 2.52±0.25 1.22±0.24 t 0.034 4.388 0.037 3.819 0.079 0.065 0.096 0.734 0.058 0.251 0.164 0.712 P 0.973 ＜0.05 0.970 ＜0.05 0.921 0.834 0.924 0.465 0.953 0.802 0.870 0.479 5.84±0.89 3.05±1.12 1.11±0.48 4.63±0.59 4.45±0.42 1.16±0.45 2.42±0.58 10.83±1.44 7.62±2.82 2.53±0.26

2.3 兩組胰島素抵抗對(duì)比 治療前，兩組3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)差異；治療后，觀察組FINS、HOMA-β、HOMA-IR低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組胰島素抵抗對(duì)比(±s)

表2 兩組胰島素抵抗對(duì)比(±s)

組別（n=35） FINS（mU/L） HOMA-β（%） HOMA-IR（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 20.42±7.11 12.48±6.52 6.11±2.42 4.87±1.51 5.14±0.89 2.77±0.48觀察組 20.44±7.15 7.74±2.18 6.12±2.48 1.01±0.42 5.15±0.92 1.56±0.42 t 0.012 4.078 0.017 14.570 0.046 11.223 P 0.991 ＜0.05 0.986 ＜0.05 0.963 ＜0.05

2.4 兩組臨床指標(biāo)對(duì)比 治療前，兩組2項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)差異；治療后，觀察組GH、IGF-1低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床指標(biāo)對(duì)比(±s)

表3 兩組臨床指標(biāo)對(duì)比(±s)

組別（n=35） GH（ug/L） IGF-1（ug/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 894.32±112.82 112.42±4.42 698.11±207.32 446.82±58.42觀察組 891.35±113.88 2.81±0.25 698.82±206.42 356.82±52.42 t 0.109 146.476 0.014 6.783 P 0.913 ＜0.05 0.988 ＜0.05

2.5 統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察組：治療后出現(xiàn)高血糖1例、腹瀉1例、惡心0例，占比5.71%；對(duì)照組：治療后未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，組間對(duì)比無(wú)明顯差異（χ2=2.058，P=0.151）。

3 討論

肢端肥大癥是機(jī)體循環(huán)過(guò)程中生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1過(guò)度分泌，導(dǎo)致全身多器官功能異常的疾病，其中95%以上肢端肥大癥由垂體GH腺瘤引起，患者在患病后不僅可出現(xiàn)面容改變等情況，且機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)期存在過(guò)量的GH、IGF-1可影響骨關(guān)節(jié)、呼吸、心血管等系統(tǒng)并引起多種合并癥，導(dǎo)致患者壽命較普通人群縮短[4-5]。近年隨著我國(guó)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展、多種治療手段的開(kāi)發(fā)及聯(lián)合應(yīng)用，使得肢端肥大癥患者病情控制率持續(xù)升高，目前多通過(guò)手術(shù)、藥物、放療對(duì)該病進(jìn)行控制，其中內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)為治療肢端肥大癥的首選手術(shù)方案，雖該術(shù)式相對(duì)成熟、創(chuàng)傷小，但因該病病程長(zhǎng)、進(jìn)展緩慢，在診斷時(shí)約65%患者病情相對(duì)嚴(yán)重，導(dǎo)致術(shù)中無(wú)法完全切除瘤體，即使由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師操刀術(shù)后病情緩解率也只有50%左右，因此在手術(shù)結(jié)束后多選擇其他方案進(jìn)行繼續(xù)治療，達(dá)到控制GH高分泌的狀態(tài)[6]。

長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素是目前可用于臨床治療肢端肥大癥很有效的藥物，經(jīng)大量臨床研究證實(shí)，肢端肥大癥患者經(jīng)長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素治療后多汗、手足發(fā)脹等癥狀得到改善，且血液中GH含量持續(xù)下降，甚至有30%-40%的肢端肥大癥患者血液中GH含量下降至正常范圍，因此認(rèn)為長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素是肢端肥大癥患者經(jīng)手術(shù)治療后病情依舊未得到理想控制的首選藥物[7]。本文經(jīng)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組臨床療效（97.14%）高于對(duì)照組（51.43%），GH（2.81±0.25）ug/L、IGF-1（356.82±52.42）ug/L低于對(duì)照組，P＜0.05。不良反應(yīng)發(fā)生率（5.71%）與對(duì)照組（0.00%）相比無(wú)差異（P＞0.05），由此證實(shí)長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素——奧曲肽可長(zhǎng)期應(yīng)用在肢端肥大癥患者病情控制中，通過(guò)將機(jī)體內(nèi)GH維持在合理范圍內(nèi)緩解患者臨床癥狀，避免GH處于持續(xù)升高的狀態(tài)下?lián)p傷其他系統(tǒng)功能，分析原因是奧曲肽作為第一代長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素，其與SSTR2的親和力較高，應(yīng)用后半衰期在2h，且具有較小的分布率及較低的清除率，導(dǎo)致藥物在機(jī)體內(nèi)作用時(shí)間更長(zhǎng)、更持久，因此可有效控制患者病情。

結(jié)果顯示，觀察組F P G 高于對(duì)照組，T G、F I N S、HOMA-β、HOMA-IR低于對(duì)照組（P＜0.05），2hPBG、HDL-C、LDL-C、TC與對(duì)照組相比無(wú)差異（P＞0.05），此數(shù)據(jù)表明長(zhǎng)期選擇奧曲肽對(duì)肢端肥大癥進(jìn)行治療可有效控制機(jī)體糖脂代謝及胰島素抵抗情況，但其對(duì)2hPBG、HDL-C、LDL-C、TC影響不大。有資料顯示[8-9]，長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素中帕瑞肽在控制糖脂代謝中效果更理想，且具有親和力高、作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，但因其應(yīng)用后可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，故臨床應(yīng)用受限，考慮為藥物劑量控制不佳、未密切監(jiān)測(cè)血糖等原因所致，因此后期在深入研究過(guò)程中可對(duì)不同劑量長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素治療效果等進(jìn)行對(duì)比，旨在明確最佳控制方案，同時(shí)就影響治療效果及安全性因素進(jìn)行分析，以便結(jié)合目前醫(yī)療技術(shù)發(fā)展制定合理的干預(yù)措施，例如聯(lián)合應(yīng)用降糖藥物、密切監(jiān)測(cè)機(jī)體血糖變化等，在提升整體療效的同時(shí)確保治療安全性、有效性。

綜上所述，長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素在肢端肥大癥患者長(zhǎng)期治療過(guò)程中，安全性及有效性較高，通過(guò)治療可合理調(diào)整機(jī)體內(nèi)糖脂代謝及胰島素抵抗情況，在降低生長(zhǎng)抑素水平的同時(shí)改善整體預(yù)后效果，值得借鑒及參考。