抗EGFR單抗治療局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌臨床共識（2023年版）

許婷婷，胡超蘇，李寶生

1.中國臨床腫瘤學(xué)會頭頸腫瘤專家委員會；2.中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤放射治療醫(yī)師分會

1 概述

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN）起源于上皮細(xì)胞，常發(fā)生于口腔、咽部和喉部等部位［1］。除鼻咽癌外，大部分SCCHN的危險因素與吸煙及飲酒相關(guān)，部分口咽癌與人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染相關(guān)［2］。據(jù)統(tǒng)計，2020年全世界范圍內(nèi)唇癌/口腔癌、喉癌、口咽癌和下咽癌的新發(fā)病例估計約74萬例，死亡病例約36萬例［3］。中國國家癌癥中心2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國唇癌/口腔癌、喉癌、口咽癌和下咽癌的新發(fā)病例和死亡病例數(shù)分別約為7.8萬例和4.0萬例［4］。

由于病變部位隱蔽，早期癥狀不典型，大多數(shù)SCCHN患者在確診時已處于局部晚期，單一的治療手段無法獲得令人滿意的療效，通常需要多學(xué)科的綜合治療模式［5］。對于無法行根治性手術(shù)或有器官功能保留需求的患者，目前的首選治療是基于標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑的同期放化療（chemoradiotherapy，CRT）。一項納入19 805例非轉(zhuǎn)移性SCCHN患者（其中約90%為Ⅲ期或Ⅳ期）的meta分析［6］表明，同期CRT對比單純放療5和10年絕對生存獲益分別為6.5%（33.6%vs27.1%）和3.6%（20.9%vs17.3%）。然而即便接受了規(guī)范治療，仍有約一半的患者在初次治療2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移［2］。另外，CRT相關(guān)的近期和遠(yuǎn)期毒性也不容忽視，在治療前需要詳細(xì)評估患者的耐受性，尤其是對于無法耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑治療的患者，在治療策略的選擇上要兼顧治療效果、器官毒性和器官功能。

SCCHN 中普遍存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）高表達(dá)，且與較差的生存預(yù)后相關(guān)［7］。臨床前研究顯示，EGFR高表達(dá)比低表達(dá)的腫瘤具有更強(qiáng)的放射抵抗性［8］，加入抗EGFR單抗后可增加放療的敏感性［9］，考慮可能與放療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增加有關(guān)。此外，抗EGFR單抗可通過影響細(xì)胞周期、DNA損傷修復(fù)及血管生成等多種途徑發(fā)揮放療增敏作用［9-12］。

臨床上常用的抗EGFR單抗包括西妥昔單抗、尼妥珠單抗和帕尼單抗等。其中西妥昔單抗是人鼠嵌合型免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）抗EGFR單抗，通過與細(xì)胞外EGFR特異性結(jié)合，競爭性阻斷內(nèi)源性EGFR天然配體，阻礙EGFR二聚體的形成，它還能夠通過誘導(dǎo)EGFR內(nèi)吞使受體數(shù)量下調(diào)，從而阻止腫瘤細(xì)胞內(nèi)因EGFR激活引起下游相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，抑制腫瘤細(xì)胞生長［13-15］。除對EGFR的直接阻斷作用外，西妥昔單抗還可以通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）［16］或促進(jìn)T細(xì)胞的免疫活化等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用［17］。針對局部晚期SCCHN的Ⅲ期研究顯示，對比單純放療，放療聯(lián)合西妥昔單抗可顯著改善局部區(qū)域控制（locoregional control，LRC），延長總生存期（overall survival，OS）［18-19］?；谶@些研究結(jié)果，西妥昔單抗在2004年和2006年分別獲得歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的批準(zhǔn)，用于與放療聯(lián)合治療局部晚期SCCHN。2022年6月，西妥昔單抗聯(lián)合放療治療局部晚期SCCHN適應(yīng)證在中國獲批［20］，是目前唯一獲批治療SCCHN的抗EGFR單抗。尼妥珠單抗是人源型IgG1抗EGFR單抗［21］，作用機(jī)制與西妥昔單抗類似，2008年在中國獲批用于與放療聯(lián)合治療EGFR表達(dá)陽性的Ⅲ～ Ⅳ期鼻咽癌［22］。帕尼單抗是全人源的IgG2型抗EGFR單抗，ADCC效應(yīng)較弱［23］，在SCCHN中應(yīng)用的注冊臨床試驗未取得預(yù)期結(jié)果，因此目前無相關(guān)適應(yīng)證。

西妥昔單抗與放療聯(lián)合的方案為國內(nèi)局部晚期SCCHN患者提供了有效、低毒的治療選擇。然而，如何在臨床工作中合理應(yīng)用抗EGFR單抗仍面臨挑戰(zhàn)，包括抗EGFR單抗適用人群的判定標(biāo)準(zhǔn)、應(yīng)用時機(jī)、聯(lián)合方案的選擇及不良事件管理等都需要進(jìn)一步明確和規(guī)范。本共識小組以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)、相關(guān)指南為依據(jù)，經(jīng)充分討論形成《抗EGFR單抗治療局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌臨床共識（2023年版）》，旨在幫助臨床醫(yī)師合理規(guī)范應(yīng)用抗EGFR單抗治療局部晚期SCCHN患者，使患者的獲益最大化。

2 局部晚期SCCHN多學(xué)科綜合治療模式

《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）頭頸部腫瘤診療指南（2022年版）》［5］建議局部晚期SCCHN患者采用多學(xué)科綜合治療模式。如患者適宜手術(shù)，可接受手術(shù)治療并根據(jù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果決定術(shù)后輔助放療或同期CRT。如患者不適宜手術(shù)（包括具有嚴(yán)重合并癥、自身原因拒絕手術(shù)、腫瘤負(fù)荷大預(yù)計無法完整切除、手術(shù)可能造成重要功能缺失等），可選擇同期CRT。放療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑是目前推薦的同期CRT方案。對于不適宜使用順鉑，即無法耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑治療的人群，可選擇單純放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗治療。

3 無法耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑治療的參考判定標(biāo)準(zhǔn)

以順鉑為基礎(chǔ)的同期CRT是局部晚期SCCHN首選的非手術(shù)治療策略，其中順鉑在放療同步期間（100 mg/m2，每3周1次）的累積劑量顯著影響預(yù)后，一般認(rèn)為總的累積劑量達(dá)到200 mg/ m2是有效劑量［24-26］，但受急性和遠(yuǎn)期毒性的影響，并非所有患者都能耐受這一強(qiáng)度的治療［27］，治療相關(guān)毒性對長期生存患者生活質(zhì)量的影響值得重視。一項回顧性研究［28］分析了局部晚期SCCHN患者接受CRT的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)與接受單純放療的患者（n=73）相比，接受同期CRT的患者（n=90）不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加，主要包括2～ 3級口腔干燥（92.2%vs37.0%）、3級黏膜炎（74.5%vs50.7%）、3級吞咽困難（82.2%vs47.9%）和3級疼痛（28.9%vs9.6%）等。同樣，對于三項美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）研究的合并亞組分析［29］顯示，在230例可評估的使用順鉑為基礎(chǔ)的同期CRT患者中，99例（43%）患者發(fā)生嚴(yán)重的遠(yuǎn)期毒性。

為降低同期CRT的毒性，有研究曾嘗試采用每周1次順鉑方案代替每3周1次順鉑方案。在印度的非劣效性Ⅲ期隨機(jī)對照研究［30］中，順鉑30 mg/m2單周方案組（n=150）的估計2年LRC率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)的3周方案組（順鉑100 mg/ m2，每3周1次；n=150）（58.5%vs73.1%，P=0.014）。另一項印度研究［31］發(fā)現(xiàn)，單周劑量提高到40 mg/m2后2年LRC率可獲得與3周方案（順鉑100 mg/m2，每3周1次）類似的結(jié)果（52.6%vs47.4%）。然而，由于該研究中患者所接受的放療技術(shù)比較落后，70%以上均為鈷-60照射，因此該研究的證據(jù)級別仍值得商榷。

考慮到順鉑（100 mg/m2）每3周用藥仍為標(biāo)準(zhǔn)方案，而藥物劑量和頻率的調(diào)整可能削減療效，因此在局部晚期SCCHN患者接受同期CRT前，建議對患者進(jìn)行順鉑治療的耐受性和治療毒性的評估，盡早識別不宜使用標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑治療的患者，進(jìn)而使臨床決策更加合理。2016年由亞太地區(qū)頭頸部腫瘤專家討論形成的共識意見［32］對不宜使用順鉑治療的人群進(jìn)行了定義。參考該意見，本共識專家組經(jīng)討論認(rèn)為，如果患者存在以下情況則為不宜使用標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑治療的人群：①美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀態(tài)（performance status，PS）評分≥2；② 腎功能不全，內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）值＜50 mL/min；③≥2級神經(jīng)病變或聽力損傷/耳鳴；④ 心功能不全，紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級≥Ⅱ級；⑤ 對鉑類藥物過敏。此外，對于存在以下任意一項高危因素的患者，建議使用順鉑治療時需謹(jǐn)慎：①年齡＞70歲；② ECOG PS評分≥1；③患者主觀整體評估法（Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA）評分≥3分；④ 腎功能不全，Ccr值為50～ 60 mL/min；⑤ 1級神經(jīng)病變或聽力損傷/耳鳴；⑥ 心功能不全，NYHA心功能分級Ⅰ級，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%；⑦ 人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染和獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200 個/ μL；⑧ 既往鉑類（包括誘導(dǎo)化療）藥物治療（累積劑量 ≥200 mg/m2）。尤其對于存在≥2條上述高危因素的患者應(yīng)考慮避免使用標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑治療（表1）。

表1 局部晚期SCCHN中不宜使用標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑治療和需謹(jǐn)慎使用順鉑治療人群的判定標(biāo)準(zhǔn)

專家意見 1：建議在CRT前評估患者對標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑治療的耐受性和治療毒性。不宜使用標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑治療的人群為：ECOG評分≥2；Ccr＜50 mL/min；存在≥2級神經(jīng)病變或聽力損傷/耳鳴；NYHA心功能分級≥Ⅱ級；對鉑類藥物過敏。對于存在≥2條高危因素的患者也應(yīng)避免使用標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑治療。

4 抗EGFR單抗聯(lián)合放療/同步CRT治療局部晚期SCCHN

Bonner等［18］的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究對比了Ⅲ、Ⅳ期［1998 年美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期系統(tǒng)］SCCHN患者（口咽癌、喉癌和下咽癌）接受放療聯(lián)合西妥昔單抗（n=211）及單純放療（n=213）的療效，發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合西妥昔單抗可顯著改善中位LRC時間（24.4個月vs14.9個月，P=0.005），并延長患者中位OS（49.0個月vs29.3個月，P=0.030）。長期隨訪［19］發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合西妥昔單抗組患者的生存率更高，兩組患者5年OS率分別為45.6%和36.4%，安全性方面，放療聯(lián)合西妥昔單抗的毒性可控，并未明顯增加口腔黏膜炎、放射性皮炎和吞咽困難等的發(fā)生率及持續(xù)時間，患者依從性較高，未對患者生活質(zhì)量造成不良影響，并且在接受西妥昔單抗治療的患者中，出現(xiàn)≥2級皮疹者的OS顯著優(yōu)于未出現(xiàn)皮疹或1級皮疹者（P=0.002）。

一項基于美國國立癌癥研究所旗下的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫的回顧性研究［33］，在1 335例接受放療的局部晚期SCCHN患者中，比較了放療期間同步使用高劑量順鉑（≥200 mg/m2，n=264）、低劑量順鉑（30～ 40 mg/m2或更低，n=259）或卡鉑（n=353）的生存結(jié)果，發(fā)現(xiàn)低劑量順鉑及卡鉑組患者的OS均劣于高劑量順鉑組。日本的回顧性研究［34］在不適合順鉑治療的局部晚期SCCHN患者中，比較了放療聯(lián)合卡鉑（n=29）或放療聯(lián)合西妥昔單抗（n=18）的療效和安全性，結(jié)果顯示，卡鉑和西妥昔單抗組的3年LRC率分別為56%和58%（P=0.740），中位OS分別為91.9和35.5個月（P=0.380），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但卡鉑聯(lián)合放療組3～ 4級血液學(xué)毒性發(fā)生率更高（中性粒細(xì)胞減少34%，貧血28%，血小板減少28%），而西妥昔單抗組僅發(fā)生1例 貧血。

CONCERT-2試驗［35］是一項多中心隨機(jī)（2∶3）對照Ⅱ期研究，在151例接受治療的Ⅲ～ Ⅳb期SCCHN患者中，對比放療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑（100 mg/m2，每3周1次）（n=61）和放療聯(lián)合帕尼單抗（n=90）的療效和安全性。結(jié)果顯示，兩組2年LRC率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（61%vs51%，P=0.06），最常見的3～ 4級不良事件發(fā)生率在放療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑組為40%，放療聯(lián)合帕尼單抗組為42%，兩組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40%和34%，提示帕尼單抗聯(lián)合放療相比放療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑并不能帶來更多獲益。

對于經(jīng)評估不考慮使用標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑治療的患者，可以選擇放療聯(lián)合西妥昔單抗或卡鉑作為替代方案。

HPV陽性口咽癌是預(yù)后較好的口咽癌亞型［36］，有研究嘗試予以低強(qiáng)度治療來減輕毒性，提高患者長期生活質(zhì)量。其中在根治性放療中替代高劑量順鉑化療是研究方向之一，如采用西妥昔單抗替代高劑量順鉑與放療聯(lián)合用于HPV陽性口咽癌。然而，相關(guān)研究并未達(dá)到預(yù)期終點。RTOG 1016［37］是一項隨機(jī)、多中心、非劣效研究，納入了805例HPV陽性的口咽癌患者，旨在證明放療聯(lián)合西妥昔單抗（n=399）與放療聯(lián)合順鉑（n=406）相比，能否在減少毒性的同時不降低療效，中位隨訪4.5年，放療聯(lián)合西妥昔單抗未能達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效界值［風(fēng)險比（hazard ratio，HR）=1.45，非劣效標(biāo)準(zhǔn)為HR=1.4］。另一項放療聯(lián)合順鉑或西妥昔單抗治療低危HPV陽性口咽癌患者（De-ESCALaTE HPV）的研究［38］也獲得了類似結(jié)論，即接受標(biāo)準(zhǔn)同期CRT（順鉑100 mg/m2，每3周1次）治療的患者中位OS和無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）均優(yōu)于放療聯(lián)合西妥昔單抗的患者。在Trans-Tasman放射腫瘤學(xué)組（Trans-Tasman Radiation Oncology Group，TROG）的一項研究（TROG 12.01）［39］中，每周1次順鉑（40 mg/m2）同步放療的效果仍然優(yōu)于西妥昔單抗聯(lián)合放療。進(jìn)一步分析CD103表達(dá)水平與HPV陽性口咽癌患者預(yù)后相關(guān)性的研究［40］表明，在接受西妥昔單抗聯(lián)合放療（n=145）的患者中，CD103高表達(dá)組（≥30%，n=44）組的3年無失敗生存率（failure-free survival，F(xiàn)FS）顯著高于CD103低表達(dá)組（＜30%，n=101）（92%vs74%，P＜0.001），3年OS率（100%vs86%，P＜0.001）也更高；而在接受順鉑聯(lián)合放療的患者（n=144）中，未發(fā)現(xiàn)CD103表達(dá)水平與預(yù)后的相關(guān)性。因此，在CD103高表達(dá)的HPV陽性口咽癌患者中抗EGFR靶向治療的價值有待進(jìn)一步探索。目前尚無HPV陰性口咽癌的大樣本研究，因此治療方面同SCCHN。

HPV陽性口咽癌根治性放療期間尚無證據(jù)顯示可以用抗EGFR單抗替代標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑。

此外，也有一些Ⅲ期隨機(jī)對照研究旨在探索在同期CRT的基礎(chǔ)上加用抗EGFR單抗可使患者獲益。RTOG-0522研究［41］納入895例局部晚期SCCHN患者（T2N2-3M0或T3-4，任何N，M0），隨機(jī)接受同期CRT（加速分割放療：72 Gy/42次，6周完成，其中第1～ 12天為每天2次照射；順鉑100 mg/m2，第1、22天）或在CRT基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療，兩組完成2個周期順鉑的比例均超過90%，但西妥昔單抗組無生存優(yōu)勢［兩組患者的3年P(guān)FS率（61.2%vs58.9%；P=0.76）、3年OS率（72.9%vs75.8%；P=0.32）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義］，且聯(lián)合西妥昔單抗顯著增加了3～ 4級口腔黏膜炎（43%vs33%，P=0.002）和照射野內(nèi)皮炎（25%vs15%，P＜0.001）的發(fā)生率。該研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，KRAS突變患者能夠從聯(lián)合西妥昔單抗的治療中獲益，第1年P(guān)FS（HR=0.31，95% CI：0.10～ 0.94，P=0.040）和1～ 2年OS率（HR=0.19，95% CI：0.04～ 0.86，P=0.030）均有改善［42］。國內(nèi)一項針對T4b期下咽癌的小樣本回顧性研究［43］的多因素分析顯示，使用抗EGFR單抗治療的患者OS更優(yōu)，但是該組患者治療的異質(zhì)性較大，結(jié)論還有待前瞻性研究的證實。一項印度的Ⅲ期隨機(jī)研究［44］表明，與放療同步順鉑30 mg/m2的周方案相比，在CRT基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗組的PFS有所改善（HR=0.69，95% CI：0.53～ 0.89，P=0.004），但OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.84，95% CI：0.65～ 1.08，P=0.163），而尼妥珠單抗組的黏膜炎發(fā)生率更高（66.7%vs55.8%，P=0.010），但該研究采用了非標(biāo)準(zhǔn)劑量的順鉑同步化療作為對照，因而CRT組3年P(guān)FS率僅為45.8%，明顯低于以往的對照研究，因此解讀研究結(jié)果需要謹(jǐn)慎。一項Ⅱ期隨機(jī)研究（CONCERT-1）［45］同樣嘗試在CRT（順鉑100 mg/m2，每3周1次）基礎(chǔ)上聯(lián)合帕尼單抗治療局部晚期SCCHN，結(jié)果顯示，2年LRC率未見明顯提高（68%vs61%），且帕尼單抗的加入增加了毒性。基于上述研究結(jié)果，不常規(guī)推薦同期CRT期間聯(lián)合抗EGFR單抗治療。

放療聯(lián)合西妥昔單抗可作為經(jīng)誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)順鉑相關(guān)毒性患者的治療選擇。由于多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶（TPF）誘導(dǎo)化療方案可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，后續(xù)再進(jìn)行聯(lián)合順鉑的同期CRT可能會導(dǎo)致順鉑毒性累積，因此部分研究探討了誘導(dǎo)化療后的根治方案的優(yōu)化?！吨袊R床腫瘤學(xué)會（CSCO）頭頸部腫瘤診療指南（2022年版）》［5］指出，考慮到順鉑的累積毒性，在使用以順鉑為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療后，不推薦再使用標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑的同期化療方案。意大利的一項研究［46］顯示，在同步治療（CRT或放療聯(lián)合西妥昔單抗）前加用TPF誘導(dǎo)化療可以改善患者生存情況，包括和不包括誘導(dǎo)化療組患者的中位OS分別為54.7和31.7個月（P=0.031），中位PFS分別為30.5和18.5個月（P=0.013）。亞組分析顯示，誘導(dǎo)化療后同步聯(lián)合西妥昔單抗獲益趨勢更大，推測西妥昔單抗可能對經(jīng)鉑類藥物誘導(dǎo)化療后殘留的耐藥腫瘤細(xì)胞具有更好的增敏作用［46］。另一項研究［47］在153例初治Ⅲ或Ⅳ期喉癌/下咽癌患者中比較了TPF誘導(dǎo)化療后放療同期聯(lián)合順鉑和放療同期聯(lián)合西妥昔單抗的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組3個月時的保喉率相近，分別為93%和95%。該研究的長期隨訪結(jié)果表明，兩組的5年OS率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（66.6%vs66.9%，P=0.900），但放療同期聯(lián)合西妥昔單抗組患者有更好的耐受性和手術(shù)挽救成功率（最后1次評估時，放療聯(lián)合西妥昔單抗組局部復(fù)發(fā)后手術(shù)成功的患者有6例，而順鉑組為0例）［48］。

因此，經(jīng)誘導(dǎo)治療后，如腫瘤達(dá)到完全或部分緩解，后續(xù)可選擇單純放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗治療，如未達(dá)到可考慮手術(shù)治療。

專家意見2：放療同步聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑是包括HPV陽性口咽癌在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)非手術(shù)治療。CRT聯(lián)合抗EGFR單抗不作為常規(guī)推薦。對于無法耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑的患者，或在接受TPF誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)順鉑相關(guān)毒性的患者，可選擇放療聯(lián)合西妥昔單抗方案。

5 抗EGFR單抗在含誘導(dǎo)治療的綜合治療中的應(yīng)用

歐洲癌癥治療與研究組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）24971（TAX 323）和TAX 324研究［49-50］確立了TPF方案成為局部晚期SCCHN的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案，但TPF誘導(dǎo)化療并未在CRT基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善生存。Haddad等［51］的研究顯示，TPF方案序貫CRT對比單純CRT未提高OS率，且誘導(dǎo)化療組中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患者更多。之后另兩項類似的Ⅲ期研究［52-53］也未能證實誘導(dǎo)化療在局部晚期SCCHN中的價值，且TPF三藥聯(lián)合方案的毒性如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等需引起關(guān)注。

但誘導(dǎo)治療在縮瘤、降期及保喉方面的優(yōu)勢得到多項早期研究［26，54-57］的證實，且TPF方案比PF方案在患者生存方面更有優(yōu)勢［49-50］。在RTOG 91-11研究［57］中，誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療（誘導(dǎo)化療組，n=173）與同步CRT（CRT組，n=172）均較單純放療（單純放療組，n=173）顯著改善無喉切除生存率，而誘導(dǎo)化療組和CRT組間OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)CRT組非癌癥相關(guān)的死亡率高于誘導(dǎo)化療組（10年時分別為69.8%和52.8%，P=0.030）。因此，盡管同期CRT仍是局部晚期SCCHN的標(biāo)準(zhǔn)非手術(shù)治療手段，但其遠(yuǎn)期毒性也需要引起關(guān)注，誘導(dǎo)治療在綜合治療中的意義仍然值得肯定，尤其是通過優(yōu)化誘導(dǎo)治療方案來降低毒性、提高緩解率是研究的重點。

2010年，美國匹茲堡大學(xué)的一項小樣本研究［58］在誘導(dǎo)化療方案（多西他賽+順鉑）中加入西妥昔單抗（TPE方案），發(fā)現(xiàn)患者可獲得長期生存和良好的安全性。后續(xù)多項研究陸續(xù)證實含西妥昔單抗的誘導(dǎo)治療方案對于局部晚期SCCHN患者是一種有效且毒性較低的方案。一項德國研究［59］在起初入組的Ⅲ/Ⅳ期喉咽癌患者中比較了TPF±西妥昔單抗誘導(dǎo)方案，希望獲得更好的誘導(dǎo)應(yīng)答率，從而增加保喉患者的比例，研究過程中因毒性問題（64例患者中出現(xiàn)4例治療相關(guān)死亡）而更改方案，后續(xù)112例入組患者不再接受5-氟尿嘧啶治療，方案調(diào)整為TP對比TPE，顯示兩種方案的無喉切除生存率和OS率相似，但TPE方案毒性更低，誘導(dǎo)治療相關(guān)死亡更少。奧地利的一項頭對頭比較研究［60］結(jié)果表明，TPE與TPF方案3個月的客觀緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（74.5%vs63.3%，P=0.109），治療400 d后的OS率（86.1%vs78.5%）和PFS率（70.0%vs66.5%）接近，TPE組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，證實了在誘導(dǎo)治療中用西妥昔單抗代替5-氟尿嘧啶的可行性。

因此，在誘導(dǎo)治療中，對于無法耐受5-氟尿嘧啶毒性的患者，可用西妥昔單抗代替5-氟尿嘧啶，選擇TPE作為誘導(dǎo)治療方案。

專家意見3：對于擬行誘導(dǎo)治療的局部晚期SCCHN患者，目前的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案為TPF，在無法耐受5-氟尿嘧啶毒性的患者中，TPE也是可選擇的誘導(dǎo)治療方案。

6 放療聯(lián)合抗EGFR單抗治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理

早期預(yù)防、早期識別和及時干預(yù)是管理不良反應(yīng)的總體原則。早期預(yù)防應(yīng)在開始治療之前進(jìn)行，以患者宣教和治療前評估為主，引導(dǎo)患者對不良反應(yīng)建立正確的認(rèn)知和有效防護(hù)的意識。早期識別要求醫(yī)師和患者在治療過程中主動監(jiān)測相關(guān)反應(yīng)，并進(jìn)行鑒別診斷，如確認(rèn)則要及時干預(yù)，實施個體化治療。

6.1 痤瘡樣皮疹

研究［61-62］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用西妥昔單抗治療后，超過80%的患者會出現(xiàn)特征性皮膚不良反應(yīng)，如痤瘡樣皮疹、甲溝炎、皮膚干燥和瘙癢、黏膜炎等。其中，痤瘡樣皮疹最為常見，發(fā)生率為60%～ 80%，大多數(shù)表現(xiàn)較輕［62］。痤瘡樣皮疹可在開始治療后2 d～ 6周內(nèi)出現(xiàn)，停止治療1個月后消退。痤瘡樣皮疹主要表現(xiàn)為紅色毛囊性丘疹和膿皰，應(yīng)注意與普通痤瘡鑒別。治療前的風(fēng)險評估包括患者是否存在任何暴露于抗EGFR治療后可能惡化的先前存在的皮膚病，如牛皮癬、粉刺、紅斑痤瘡、特應(yīng)性皮炎、嚴(yán)重干燥癥、魚鱗病和濕疹。主動干預(yù)包括：避免穿緊身鞋和衣服；避免直接暴露在陽光下；避免接觸可能導(dǎo)致皮膚干燥的產(chǎn)品（如燙水、含乙醇的化妝品）；避免胡須過長，定期剃須，事先涂抹剃須膏，之后使用潤膚劑和保濕須后水；用潔面乳和溫水卸妝；正確剪指甲等。

根據(jù)皮疹嚴(yán)重度分級進(jìn)行針對性治療及調(diào)整西妥昔單抗治療劑量：①1級皮疹［＜10%體表面積（body surface area，BSA），伴或不伴瘙癢和觸痛］無需調(diào)整藥物劑量或停藥，可不予處理或局部外用紅霉素軟膏等抗生素類藥物。② 2級皮疹（10%～ 30%BSA，伴或不伴瘙癢和觸痛；或丘疹/膿皰累及范圍＞30%BSA，但癥狀輕微者）無需調(diào)整藥物劑量或停藥，可局部外用抗生素、1～ 2周中效糖皮質(zhì)激素等藥物，直到皮疹消退至1級，如病變以丘疹為主時無需全身治療，如以膿皰為主時可服用米諾環(huán)素100 mg/ d，多西環(huán)素100 mg/d，連續(xù)服藥≥4周，直至癥狀消退，膿皰皮疹消退同時皮疹消退至1級可以恢復(fù)西妥昔單抗治療。③3～ 4級皮疹（3級：丘疹/膿皰累及范圍＞30%BSA，且伴中到重度癥狀；4級：危及生命）需暫停西妥昔單抗治療，同2級皮疹進(jìn)行針對性治療，待皮疹改善至2級可重新開始西妥昔單抗治療（250 mg/m2），如果皮疹再次出現(xiàn)，則相應(yīng)將西妥昔單抗劑量減量50 mg/ m2，第3次出現(xiàn)3級以上皮疹，需等待恢復(fù)至2級，西妥昔單抗劑量再減量50 mg/m2，如果皮疹仍反復(fù)出現(xiàn)，則需永久停用西妥昔單抗，推薦劑量調(diào)整方案見表2［62-64］。④ 4級皮疹需永久停用靶向治療藥物，收治入院，進(jìn)行皮損處病原生物學(xué)培養(yǎng)并開始系統(tǒng)性使用抗生素±糖皮質(zhì)激素治 療［62-64］。

表2 放療聯(lián)合西妥昔單抗治療局部晚期SCCHN期間誘發(fā)丘疹膿皰型皮疹（3級）的劑量調(diào)整方案

6.2 口腔黏膜炎

口腔黏膜炎是放療相關(guān)的常見急性毒性反應(yīng)。在接受放療的頭頸癌患者中，口腔黏膜炎的發(fā)生率在80%以上［65-66］，其中在接受同期CRT的患者中發(fā)生率更高［65］。傳統(tǒng)放療技術(shù)聯(lián)合西妥昔單抗并不顯著增加口腔黏膜炎的發(fā)生率［18］，而接受調(diào)強(qiáng)放療時，暴露于低劑量照射的正常口腔黏膜范圍擴(kuò)大，聯(lián)合抗EGFR單抗可能增加黏膜對低劑量放射線的敏感性。

放療前應(yīng)做好患者宣教工作，加強(qiáng)患者對CRT不良反應(yīng)的認(rèn)知，指導(dǎo)其做好相關(guān)不良反應(yīng)的心理準(zhǔn)備，在治療前和治療中做好皮膚和口腔等護(hù)理工作。建議每天檢查口腔黏膜，及時消除可引起損傷的隱患，如不合適的義齒等。多飲水或使用人工唾液保持口腔濕潤，可短期使用唇膏滋潤口唇。每天4～ 6次采用柔軟牙刷、含氟牙膏、牙線及不含乙醇的生理鹽水或堿性漱口水清潔口腔［67-68］。如裝有金屬牙，可在金屬牙和口腔黏膜之間填充保護(hù)材料以減小摩擦。

放療期間建議患者戒煙、戒酒，多飲水，避免熱性、酸性及辛辣食物［67］。金銀花飲劑有助于口腔黏膜炎的恢復(fù)，可適當(dāng)服用。在藥物預(yù)防和治療方面，可選擇非甾體類抗炎藥、鋅補(bǔ)充劑、利多卡因漱口水、阿片類藥物、口腔黏膜保護(hù)劑、生長因子及細(xì)胞因子類藥物等，如繼發(fā)感染則應(yīng)進(jìn)行局部或全身抗感染治療［69-71］。不推薦全身使用黏膜保護(hù)劑。在口腔黏膜損傷愈合前，盡量少帶義齒。如在聯(lián)合西妥昔單抗時出現(xiàn)3～ 4級口腔黏膜炎，需暫停西妥昔單抗治療直至黏膜反應(yīng)降至2級或以下［72］，必要時暫停放療。

6.3 放射性皮炎

放射性皮炎是放療過程中常見的皮膚不良反應(yīng)。與單純放療或CRT相比，放療聯(lián)合西妥昔單抗相關(guān)皮炎出現(xiàn)時間更早、程度更嚴(yán)重，一般在治療開始后1～ 2周內(nèi)出現(xiàn)，并在治療結(jié)束后1～ 2周內(nèi)消退［73］。鑒于西妥昔單抗聯(lián)合放療相關(guān)皮炎與放療/CRT相關(guān)皮炎有所差別，一項歐洲專家共識對放療聯(lián)合西妥昔單抗相關(guān)皮炎提出了分級和管理意見（表3）［73］。

表3 基于歐洲專家共識的放療聯(lián)合西妥昔單抗相關(guān)放射性皮炎的分級管理建議

專家意見4：根據(jù)放療聯(lián)合西妥昔單抗相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行分級管理，1～ 2級經(jīng)積極對癥處理后可繼續(xù)治療，3～ 4級需暫停西妥昔單抗治療直至不良反應(yīng)降至2級以下，必要時暫停放療。

7 展望

7.1 免疫檢查點抑制劑

近年來，多種針對程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PDL1）的免疫檢查點抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移SCCHN中的療效已經(jīng)獲得肯定［74-75］，而在CRT或根治性放療中加用免疫檢查點抑制劑能否為局部晚期SCCHN患者帶來獲益成為近年來的研究熱點之一。遺憾的是，已公布的兩項免疫檢查點抑制劑聯(lián)合CRT的Ⅲ期臨床研究（JAVELIN H&N-100［76］和KEYNOTE-412［77］）均未達(dá)到研究的主要終點。KEYNOTE-412研究［77］顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合CRT與安慰劑聯(lián)合CRT的2年無事件生存率（主要終點）分別為63.2%和56.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.83，95% CI：0.68～ 1.03，P=0.043，未達(dá)到優(yōu)效性閾值）。此外，有研究在根治性放療中同步西妥昔單抗和PD-1/PD-L1單抗治療，期望能為局部晚期SCCHN患者，尤其是為不能耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑的患者提供一種低毒、有效的選擇，然而前期的探索結(jié)果令人失望。Ⅲ期GORTEC-REACH研究［78］針對不適合鉑類藥物治療的局部晚期SCCHN患者隊列，在西妥昔單抗+放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-L1單抗阿維魯單抗，發(fā)現(xiàn)未顯著提高患者的2年P(guān)FS率（P=0.15）（主要研究終點），且在LRC、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面也無優(yōu)勢，而在適合鉑類藥物治療的隊列中，放療+西妥昔單抗+阿維魯單抗的方案因中期分析達(dá)到無效終點而提前終止。DUCRO研究［79］是一項開放標(biāo)簽、多中心的單臂Ⅰ/Ⅱ期研究，在PD-L1聯(lián)合陽性評分（combined positive score，CPS）＞1的局部晚期SCCHN中評估了抗PD-L1單抗德瓦魯單抗聯(lián)合放療和西妥昔單抗方案的療效，主要終點是2年P(guān)FS率，但研究因為監(jiān)管問題提前終止。前期公布的數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪11.5個月時，入組患者（6/9）的1和2年P(guān)FS率分別為77.7%和58.3%，但研究樣本量太小，該方案的有效性尚需進(jìn)一步考證［80］。因此，目前在局部晚期SCCHN根治性放療同步采用抗EGFR單抗+PD-1/PD-L1單抗的價值仍不明確。

此外，也有Ⅰb期研究［81］探索在西妥昔單抗聯(lián)合放療方案中加入細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑伊匹木單抗對Ⅲ～ ⅣB期SCCHN的毒性和最佳聯(lián)合劑量，初步證實了在西妥昔單抗聯(lián)合放療的基礎(chǔ)上加用伊匹木單抗的安全性，有待后續(xù)的Ⅱ期研究結(jié)果。

7.2 放療增敏劑

除西妥昔單抗外，另一種在Ⅲ期臨床試驗中證實有效的放療增敏藥物是尼莫拉唑（nimorazole）。尼莫拉唑是一種可靶向乏氧腫瘤細(xì)胞的放療增敏藥物。來自丹麥的一項Ⅲ期研究［82］表明，尼莫拉唑聯(lián)合放療可顯著提高聲門上型喉癌和口咽癌患者的LRC率。目前尼莫拉唑僅在丹麥獲批。此外，xevinapant是一種口服的抗凋亡蛋白抑制劑，具有良好的放療增敏效果，曾獲美國FDA突破性療法認(rèn)定，用于與標(biāo)準(zhǔn)化療及放療方案聯(lián)合治療初治無法切除的局部晚期SCCHN，在Ⅱ期隨機(jī)研究［83］中，xevinapant聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)CRT顯示出更優(yōu)的療效，目前Ⅲ期TrilynX研究［84］正在開展，期待未來xevinapant與抗EGFR單抗聯(lián)合應(yīng)用于放療增敏的臨床實踐。

8 結(jié)語

以標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑為基礎(chǔ)的同期CRT是局部晚期SCCHN患者的標(biāo)準(zhǔn)非手術(shù)治療模式。但也應(yīng)注意CRT的毒性和耐受性。與單純放療相比，西妥昔單抗聯(lián)合放療可顯著提高局部晚期SCCHN患者的生存率。本共識建議，對于無法耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑的患者，可選擇放療聯(lián)合西妥昔單抗的方案。對于有縮瘤、降期或器官功能保留需求、擬行誘導(dǎo)治療的患者，標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案為TPF，對于不能耐受TPF毒性的患者，可用西妥昔單抗替代5-氟尿嘧啶，采用TPE方案?？紤]到順鉑的累積毒性，在使用含順鉑誘導(dǎo)治療后，不推薦再使用標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑的同期化療方案，誘導(dǎo)治療后腫瘤退縮良好的，后續(xù)可選擇單純放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗治療。對于放療聯(lián)合西妥昔單抗的相關(guān)不良反應(yīng)，可以通過治療前預(yù)防、治療過程中早期識別和及時干預(yù)進(jìn)行全面、分級管理。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

《抗EGFR單抗治療局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌臨床共識（2023年版）》 專家組

顧 問：

李寶生 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

組 長：

胡超蘇 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

副組長：

郭 曄 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院

陳曉鐘 浙江省腫瘤醫(yī)院

林少俊 福建省腫瘤醫(yī)院

易俊林 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

執(zhí)筆人：

許婷婷 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

編 委（以姓名漢語拼音字母為序）：

白春梅 北京協(xié)和醫(yī)院

董 頻 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院

馮 梅 四川省第三人民醫(yī)院

高 勁 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院

韓 非 中山大學(xué)腫瘤防治中心

韓亞騫 湖南省腫瘤醫(yī)院

何 俠 江蘇省腫瘤醫(yī)院

胡廣原 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

李 光 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

陸雪官 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

任國欣 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院

石 梅 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

孫 艷 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

陶 磊 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院

王佩國 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

王孝深 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院

楊坤禹 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

張欣欣 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心

朱國培 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院

朱小東 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院