2022年度胰腺癌研究及診療新進(jìn)展

王 旭，程 合，劉 辰，虞先濬

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，上海 200032

胰腺癌是當(dāng)前世界范圍內(nèi)第7大癌癥相關(guān)致死病因，也是死亡率最接近發(fā)病率的惡性腫瘤（2020年全球新增患者495 773例，死亡患者 466 003例），其5年生存率為9%～ 11%，嚴(yán)重危害人類的生命健康［1-3］。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院國(guó)家癌癥中心最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)2022年預(yù)計(jì)有134 374例新增胰腺癌患者和131 203例胰腺癌死亡患者，總?cè)巳喊l(fā)病率位列腫瘤類第8位，死亡率位列腫瘤類第6位，其中男性發(fā)病率排第5位，死亡率排第3位，均高于女性，呈現(xiàn)出一定的性別差異［4］。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布的衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)與中國(guó)的情況略有不同，其2022年預(yù)計(jì)有62 210例新增胰腺癌患者和49 830例胰腺癌死亡患者，發(fā)病率在所有癌癥中僅排第12位，但值得注意的是，美國(guó)胰腺癌的總體死亡率已超過(guò)乳腺癌，成為其癌癥死亡的第3大常見(jiàn)原因，且這種變化傾向普遍存在于發(fā)達(dá)國(guó)家和經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)較快的發(fā)展中國(guó)家［1，3］。由此可以預(yù)測(cè)，隨著人民生活水平的穩(wěn)定提高和人口老齡化社會(huì)的到來(lái)，中國(guó)胰腺癌的發(fā)病率將進(jìn)一步攀升，急需加速臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)和有效治療手段的研發(fā)，提前布局，應(yīng)對(duì)趨勢(shì)。以下逐一介紹2022年胰腺癌基礎(chǔ)與臨床研究的最新進(jìn)展。

1 發(fā)病因素研究

1.1 流行病學(xué)研究

胰腺癌［90%為胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）］的發(fā)病率隨人種和地域分布呈現(xiàn)出巨大差異，其中西歐和北美人群的發(fā)病率最高，而東非和中南亞人群最低，兩者差距可達(dá)10余倍［2］。導(dǎo)致差異的因素包括遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)兩方面。近期一項(xiàng)回顧性研究［5］表明，相比美國(guó)白種人PDAC患者，美國(guó)非裔PDAC患者的年齡較小，初始腫瘤較大，在手術(shù)和系統(tǒng)治療后的總體存活期較短，其中，接受系統(tǒng)治療的黑人患者生存率與沒(méi)有接受系統(tǒng)治療的白人患者相似，因此非洲裔遺傳背景可能是胰腺癌的危險(xiǎn)因素。此外，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的肥胖和糖尿病發(fā)病率均較高，被認(rèn)為是導(dǎo)致較高的胰腺癌發(fā)病率的危險(xiǎn)因素［2］。近期，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院-美國(guó)退休人員協(xié)會(huì)（National Institutes of Health and the American Association of Retired Persons，NIH-AARP）飲食和健康研究院報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)269 480名參與者、長(zhǎng)達(dá)15.2年的前瞻性研究［6］，結(jié)果表明，肥胖是胰腺癌的危險(xiǎn)因素，其中早期肥胖者和男性肥胖者的胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高。近年來(lái)糖尿病與胰腺癌的關(guān)系逐漸受到重視，其中Ⅱ型糖尿病和新發(fā)性3C型糖尿病都與PDAC相關(guān)［7］；新發(fā)糖尿病患者罹患PDAC的概率竟是普通人群的8倍，因此有必要對(duì)該人群優(yōu)先開(kāi)展針對(duì)PDAC的早期篩查［8］。此外，飲食、年齡、血型、吸煙和酗酒也是胰腺癌發(fā)病率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［2］。另有一項(xiàng)納入535 824名受試者的前瞻性研究［9］公布的結(jié)果表明，遵循健康飲食指數(shù)，采用地中海式飲食或抗高血壓飲食可以顯著降低胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 癌前病變研究

胰腺癌的癌前病變主要包括各種類型的慢性胰腺炎、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm of pancreas，IPMN）、胰腺上皮內(nèi)瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）等，注重癌前病變的治療和管理可以預(yù)防或延緩胰腺癌的發(fā)生。

近期有囊括近800萬(wàn)名受試者的回顧性研究［10-11］分別報(bào)道了急性胰腺炎和慢性胰腺炎作為胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素的分析結(jié)果，從長(zhǎng)期來(lái)看，急性胰腺炎也是胰腺癌的危險(xiǎn)因素，且癌變風(fēng)險(xiǎn)隨其發(fā)作次數(shù)的增加而增加，由急性發(fā)展至慢性胰腺炎可導(dǎo)致更高的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)。為監(jiān)控胰腺的炎-癌轉(zhuǎn)化，一項(xiàng)多中心研究［12］建立了一套多生物標(biāo)志物的診斷指紋，主要包含糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和12個(gè)以鞘磷脂、神經(jīng)酰胺、溶血磷脂酰乙醇胺等脂類為主的代謝物，可以通過(guò)液相色譜-質(zhì)譜法（liquid chromatography-mass spectroscopy，LC-MS）快速檢測(cè)。另一項(xiàng)回顧性研究［13］則納入46 041例慢性胰腺炎患者，應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建了一個(gè)基于腹部計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的預(yù)測(cè)算法，用于胰腺炎患者的PDAC風(fēng)險(xiǎn)的特征分析和預(yù)警。

對(duì)另外一種癌前病變IPMN進(jìn)行免疫特征的提取也可以實(shí)現(xiàn)PDAC的早期診斷［14］，其中，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和記憶性T淋巴細(xì)胞，以及具有抗原經(jīng)驗(yàn)的T/B淋巴細(xì)胞的定量分析可被用于評(píng)估后續(xù)的胰腺癌進(jìn)展［15］。此外，一項(xiàng)囊括了122個(gè)IPMN和PanIN的全基因組測(cè)序、甲基化測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序的聯(lián)合分析［16］表明，黏蛋白樣基因MUCL3的表觀遺傳調(diào)控與癌前病變的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。血清標(biāo)志物也可用于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，近期一項(xiàng)研究［17］鑒定了1個(gè)IPMN向PDAC轉(zhuǎn)化的新型血清標(biāo)識(shí)物ApoA2-i，將ApoA2-i血清測(cè)試結(jié)合影像學(xué)分析，可以提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度。最后，癌前病變結(jié)合長(zhǎng)期糖尿病或雌性激素表達(dá)異?？梢赃M(jìn)一步增加胰腺癌的發(fā)生 風(fēng)險(xiǎn)［18-19］。

2 基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1 腫瘤遺傳學(xué)研究

KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A基因的體細(xì)胞突變是絕大多數(shù)PDAC的分子遺傳特征和主效驅(qū)動(dòng)因素，其中約90%的PDAC含有KRAS突變［20-21］。此外，部分胰腺癌患者攜帶癌癥易感基因和胚系致病變異（germline pathogenic variant，GPV），GPV在患者中的存在頻率從2.38%（ATM）到0.19%（BRCA1和CDKN2A）不等［22］。近期一項(xiàng)納入676 667名受試者的回顧性研究［23］對(duì)PDAC中的GPV進(jìn)行驗(yàn)證性統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)會(huì)帶來(lái)顯著胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的GPV基因主要有BRCA1、BRCA2、PALB2、MSH2、ATM、CDK2NA、CHEK2和PALB2。最近一項(xiàng)研究［24］發(fā)現(xiàn)，CDKN2B的rs1412832多態(tài)性的T等位基因與PDAC風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)；同時(shí)，另一項(xiàng)研究［25］也鑒定到1個(gè)與CDKN2B基因存在關(guān)聯(lián)的PDAC風(fēng)險(xiǎn)SNP位點(diǎn)rs10811661，使CDKN2B成為胰腺癌GPV基因列表中的新成員。遺傳易感特征除來(lái)源于突變基因外，還可受端粒長(zhǎng)度影響，近期的一項(xiàng)研究［26］表明，較短的端?？梢燥@著增加PDAC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

雖然KRAS基因突變事件占據(jù)胰腺癌的主流，但仍有為數(shù)不多的胰腺癌具備完整的野生型KRAS基因，在這些腫瘤中存在著未知的替代性驅(qū)動(dòng)因素。編碼神經(jīng)纖維蛋白的NF1基因失活就是一種替代性驅(qū)動(dòng)因素，NF1失活可以在KRAS未突變的情況下誘導(dǎo)胰腺腫瘤，并可協(xié)同TP53突變促進(jìn)腫瘤更快速的進(jìn)展［27］。除DNA突變外，胰腺癌mRNA的可變剪切調(diào)控近年來(lái)也受到密切關(guān)注，一項(xiàng)研究［28］表明，ELP2基因的第6號(hào)外顯子存在兩種可變剪切體V1和V2，兩者競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合JAK1/STAT3，其中V1/V2的降低可以阻止STAT3磷酸化，抑制PDAC的進(jìn)展。

2022年多項(xiàng)研究豐富了我們對(duì)促進(jìn)胰腺癌的關(guān)鍵遺傳事件的認(rèn)識(shí)，其中包括新的抑癌基因和促癌基因。胰島2（islet-2，ISL2）在胰腺分化中發(fā)揮著重要作用，最近被發(fā)現(xiàn)具有抑癌作用，通常會(huì)在胰腺癌進(jìn)展中被DNA甲基化沉默［29］。糖蛋白激素α亞基（glycoprotein hormone alpha subunit，CGA）是糖蛋白激素的共用α亞基，首次被發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)立的腫瘤生物學(xué)作用，也是一個(gè)新的抑癌基因［30］。胰腺祖細(xì)胞分化與增殖因子是一種外分泌促癌因子，近期研究［31］發(fā)現(xiàn)，胰腺祖細(xì)胞分化與增殖因子在胰腺癌中的表達(dá)顯著升高，胰腺祖細(xì)胞分化與增殖因子高表達(dá)的患者預(yù)后較差。GATA3和GATA6抑制胰腺癌的發(fā)展，兩者在腫瘤轉(zhuǎn)移中的表達(dá)顯著下降，且與基底細(xì)胞的標(biāo)志物負(fù)相關(guān)［32］。甲硫氨酸亞砜還原酶A（methionine sulfoxide reductase A，MSRA）可以還原被氧化的甲硫氨酸，避免丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）過(guò)度活化，抑制胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散［33］。胰腺癌細(xì)胞中異常表達(dá)的RUNX1基因抑制一種關(guān)鍵的促凋亡因子NOXA，阻止癌細(xì)胞的凋亡［34］。RASON蛋白是一種對(duì)KRAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路至關(guān)重要的蛋白，可促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展并提高其對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑的抵抗［35］。

值得注意的是有些基因的功能具有階段性和時(shí)效性，不可以被簡(jiǎn)單地劃分為致癌或抑癌基因。一項(xiàng)基于PanIN-to-PDAC小鼠模型的研究［36］揭示了Notch信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄因子Hes1在胰腺癌中的復(fù)雜作用機(jī)制。以往認(rèn)為Hes1對(duì)胰腺炎損傷后的再生具有重要作用，而新的研究［36］則表明，Hes1促進(jìn)PanIN的啟動(dòng)，但是抑制其向PDAC的進(jìn)展。進(jìn)一步的ChIP-seq實(shí)驗(yàn)［36］發(fā)現(xiàn)，Hes1缺失可以通過(guò)上調(diào)Muc5ac促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展中的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，因此Hes1可以根據(jù)胰腺細(xì)胞的命運(yùn)變化發(fā)揮不同的功能。

表觀遺傳學(xué)層面，一項(xiàng)研究［37］對(duì)13例PDAC患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了高精度單細(xì)胞多組學(xué)測(cè)序，系統(tǒng)性地解析了腫瘤細(xì)胞DNA甲基化組、染色體狀態(tài)組和轉(zhuǎn)錄組的關(guān)鍵特征及調(diào)控關(guān)系，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化在胰腺癌的發(fā)生過(guò)程中增強(qiáng)了對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控，其中數(shù)百個(gè)基因的啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化顯著上調(diào)，呈現(xiàn)高度的一致性，該研究還篩選出一批以ZNF667和ZNF667-AS1為代表的候選胰腺癌預(yù)后標(biāo)志物。另一項(xiàng)研究［38］則系統(tǒng)性地闡明了胰腺癌染色質(zhì)的開(kāi)放性特征，并以此將胰腺癌分為經(jīng)典型、基底樣型、經(jīng)典-組細(xì)胞型和糖代謝型四個(gè)類型。翻譯后修飾層面，O-GlcNAc糖基化修飾水平的異常與PDAC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中MDH1第Ser189位氨基酸的糖基化可以增強(qiáng)其酶活性，促進(jìn)谷氨酰胺（glutamine，Gln）代謝、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的產(chǎn)生及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［39］。

2.2 腫瘤免疫微環(huán)境研究

總體而言，胰腺癌免疫微環(huán)境貧血乏氧，免疫原性低，間質(zhì)化程度高且致密，以抑制性特征為主。解析抑制性免疫微環(huán)境的形成機(jī)制，探索將其由“冷”變“熱”的干預(yù)手段是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

近期一項(xiàng)研究［40］提出，脂質(zhì)核受體δ的激活可以誘導(dǎo)KRAS突變的胰腺上皮細(xì)胞分泌趨化因子CC配體2［chemokine (C-C motif) ligand 2，CCL2］，CCL2通過(guò)CCL2/趨化因子CC受體2［chemokine (C-C motif) receptor 2，CCR2］軸招募免疫抑制性的巨噬細(xì)胞和髓系來(lái)源的抑制性免疫細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)PDAC免疫抑制微環(huán)境的形成。特定的細(xì)胞類型也是PDAC免疫抑制微環(huán)境的調(diào)控因素，一項(xiàng)研究［41］關(guān)注到胰腺星形細(xì)胞在重塑胰腺癌免疫抑制微環(huán)境中的功能，并描述了自噬阻斷和維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）信號(hào)通路激活在胰腺星形細(xì)胞調(diào)控中的作用。與健康細(xì)胞相比，胰腺癌細(xì)胞表面存在異常糖基化和N-聚糖涂層，近期一項(xiàng)研究［42］表明，N-聚糖涂層可以干擾免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的免疫突觸的形成，而2-脫氧-d-葡萄糖治療可以破壞該涂層，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷。另一項(xiàng)類似的研究［43］則表明，胰腺癌細(xì)胞表面失活的CXCL12-TGM2-KRT19可以形成一層保護(hù)性的纖絲盔甲，固定并排除原本會(huì)攻擊腫瘤的T細(xì)胞，應(yīng)用藥物或遺傳手段干預(yù)KRT19和TGM2，可以使癌細(xì)胞失去保護(hù)，促進(jìn)T細(xì)胞的浸潤(rùn)和攻擊。

胰腺癌中不同類型的免疫細(xì)胞占比及特征與患者生存密切相關(guān)。近期一項(xiàng)研究［44］繪制了胰腺癌微環(huán)境中免疫細(xì)胞的空間圖譜，并以此作為一種新表型開(kāi)展預(yù)后分析，研究表明，腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的數(shù)量與患者預(yù)后無(wú)關(guān)，而每種類型免疫細(xì)胞的密度及其在腫瘤空間結(jié)構(gòu)中的排列則具有預(yù)后價(jià)值，值得注意的是，在生存期較短的患者中，白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）陽(yáng)性的髓單核細(xì)胞往往位于顆粒酶B陽(yáng)性的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞簇附近，而在生存期較長(zhǎng)的患者中，IL-10陽(yáng)性的髓單核細(xì)胞則更多地位于程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）陽(yáng)性的CD4陽(yáng)性T細(xì)胞簇附近。

單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)和多組學(xué)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用［45］為我們揭示了胰腺癌免疫微環(huán)境的更多細(xì)節(jié)，該研究從31例患者身上采集了83個(gè)PDAC樣本和相鄰的正常組織樣本，開(kāi)展單細(xì)胞RNA測(cè)序、全外顯子測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，在接受過(guò)化療的患者樣本中，與炎癥性癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞含量較高，金屬硫蛋白基因上調(diào)，促進(jìn)了胰腺癌的耐藥性［45］。胰腺癌微環(huán)境中的自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T（regulatory T，Treg）細(xì)胞均高度表達(dá)衰竭標(biāo)志物，也許可以解釋PDAC的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法差強(qiáng)人意的現(xiàn)象［45］。NECTIN受體在所有腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，而TIGIT在耗竭的T細(xì)胞中高表達(dá)，表明靶向NECTIN-TIGIT軸也許可以增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的活性［45］。另一項(xiàng)應(yīng)用單細(xì)胞測(cè)序和譜系示蹤的研究［46］從胰腺癌微環(huán)境中鑒定了一類來(lái)源于間皮細(xì)胞的抗原呈遞型癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞，其表面抗原可以將T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T(mén)reg細(xì)胞；對(duì)小鼠模型注射間皮素抗體，可以阻斷Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)抗腫瘤免疫。

最后，微生物也是腫瘤免疫微環(huán)境的重要組成部分，具有重要的研究?jī)r(jià)值。在胰腺癌微生物的元基因組研究中，鑒定出30種腸道微生物和 18種口腔微生物與PDAC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［47-48］。一項(xiàng)應(yīng)用宿主-微生物組相互作用的單細(xì)胞分析［49］闡明了與炎癥表型和低生存率密切相關(guān)的特定微生物，將其作為胰腺癌早期診斷的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)胰腺癌中的免疫反應(yīng)主要針對(duì)微生物，而不是癌細(xì)胞，這可能也是胰腺癌難治的原因之一，進(jìn)一步理解微生物在腫瘤組織中的免疫角色可能有助于找到更有效的治療方法。

2.3 腫瘤代謝微環(huán)境研究

胰腺癌微環(huán)境充斥著成纖維細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞外基質(zhì)，其與腫瘤細(xì)胞之間存在復(fù)雜的代謝相互作用。近期一項(xiàng)研究［50］闡述了細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白的類別干預(yù)腫瘤細(xì)胞線粒體代謝的機(jī)制，基質(zhì)金屬蛋白酶切割的Ⅰ型膠原蛋白能夠刺激腫瘤生長(zhǎng)，而完整的Ⅰ型膠原蛋白則抑制腫瘤生長(zhǎng)，切割的Ⅰ型膠原蛋白可以激活雙倍苷結(jié)構(gòu)域受體1-NF-κB-p62-NRF2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并促進(jìn)PDAC的生長(zhǎng)，而完整的Ⅰ型膠原蛋白誘導(dǎo)雙倍苷結(jié)構(gòu)域受體1的降解并破壞線粒體的生成和代謝功能，阻止PDAC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。胰腺癌細(xì)胞代謝存在瘤內(nèi)異質(zhì)性，研究［51］發(fā)現(xiàn)，胰腺癌微環(huán)境中存在兩類不同的癌細(xì)胞，因?yàn)橄嗷ブg的代謝需求不同，因此可以互相交換對(duì)方所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，形成代謝共生，其中一類細(xì)胞高度依賴線粒體代謝，在遇到破壞線粒體代謝的藥物苯乙雙胍時(shí)，可以從另一類細(xì)胞獲取天冬氨酸來(lái)度過(guò)能量代謝危機(jī)。

胰腺癌微環(huán)境中代謝組學(xué)的研究也取得了一定的進(jìn)展。一項(xiàng)研究［52］通過(guò)質(zhì)譜、RNA測(cè)序和組織原位技術(shù)，發(fā)現(xiàn)名為類花生酸的特殊分子是參與胰腺癌腫瘤進(jìn)展中細(xì)胞相互作用的新型信號(hào)分子，有望用于胰腺癌的早期診斷和監(jiān)測(cè)。另一項(xiàng)［53］研究表明，透明質(zhì)酸是胰腺癌細(xì)胞可選的能量和物質(zhì)來(lái)源之一，這一發(fā)現(xiàn)不僅再次提示胰腺癌細(xì)胞的代謝異質(zhì)性和可塑性，也為確立新的藥物治療策略提供了思路。胰腺癌中的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞還可以通過(guò)NUFIP1依賴的自噬途徑，調(diào)節(jié)自身的脯氨酸生物合成，在微環(huán)境中分泌核苷，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖［54］。

2.4 藥物和靶點(diǎn)研究

為改善曲美替尼治療PDAC的效果，對(duì)人類PDAC細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠模型進(jìn)行了418種藥物的高通量篩選，發(fā)現(xiàn)治療肺纖維化的尼達(dá)尼布與曲美替尼聯(lián)合使用時(shí)能有效地刺激T細(xì)胞在胰腺癌中的浸潤(rùn)，這兩種藥物的組合性療法可以在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)重塑免疫微環(huán)境［55］。與此類似，吉西他濱是治療晚期胰腺癌的一線藥物，但也容易誘發(fā)耐藥性，一項(xiàng)研究［56］揭示了hasmiR-3178通過(guò)RhoB/PI3K/Akt信號(hào)通路介導(dǎo)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上調(diào)促進(jìn)了吉西他濱的耐藥。此外，功能代謝組學(xué)的研究［57］表明，cAMP-AMP軸是吉西他濱抑制胰腺腫瘤生長(zhǎng)的旁路機(jī)制，對(duì)該功能進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)也許可以增強(qiáng)吉西他濱的藥效多靶化，克服耐藥發(fā)生。

小眾突變靶點(diǎn)的藥物研發(fā)和適用范圍研究也取得了進(jìn)展。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑［poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor，PARPi］被美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于攜帶BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性PDAC患者的標(biāo)準(zhǔn)維持治療，近期研究［58］發(fā)現(xiàn)，RNA m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL16表達(dá)升高的PDAC患者也可以從PARPi治療中受益。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的艾伏尼布，是一種突變型/野生型異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）抑制劑，最新研究［59］發(fā)現(xiàn)，其對(duì)攜帶IDH1突變的胰腺癌或高表達(dá)野生型IDH1的胰腺癌可以起到靶向治療的作用。一種新型ClpP激動(dòng)劑ZG111，在不同KRAS基因型的胰腺癌細(xì)胞中均激活ClpP蛋白水解酶功能，干預(yù)線粒體穩(wěn)態(tài)，抑制胰腺癌細(xì)胞增殖，是一種潛在的胰腺癌治療新藥［60］。鐵死亡誘導(dǎo)劑MMRi62能夠促進(jìn)含有KRAS和TP53突變的PDAC細(xì)胞中鐵蛋白重鏈的溶酶體降解和鐵沉積，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并阻止其遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移［61］。最后，一種傳統(tǒng)的抗真菌藥物益康唑具有較好的抗胰腺癌活性，其可以通過(guò)ATF3/AKT/mTOR通路激活胰腺癌細(xì)胞的自噬，抑制細(xì)胞內(nèi)溶酶體合成和功能阻滯，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡［62］。

值得注意的是，一項(xiàng)研究［63］通過(guò)藥物逆轉(zhuǎn)胰腺癌細(xì)胞分化而非殺傷胰腺癌細(xì)胞來(lái)干預(yù)胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展，研究人員篩選了兩種可以抑制癌前病變細(xì)胞進(jìn)展的小分子，逆轉(zhuǎn)了腺泡導(dǎo)管化生的過(guò)程，讓腺泡細(xì)胞保持其自然狀態(tài)，預(yù)防了胰腺癌的發(fā)生。同樣的目的可以通過(guò)操控一個(gè)重要的胰腺癌分化因子GREM1來(lái)實(shí)現(xiàn)，GREM1在胰腺癌的細(xì)胞異質(zhì)性調(diào)控中發(fā)揮著重要作用；失活GREM1能讓胰腺上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞，而過(guò)表達(dá)GREM1則可以讓癌變細(xì)胞恢復(fù)正常化和“上皮化”［64］。在藥物遞送系統(tǒng)方面，應(yīng)用巨胞飲葡聚糖可以實(shí)現(xiàn)藥物向攜帶KRAS突變的胰腺癌細(xì)胞的高效遞送［65］。一種反轉(zhuǎn)式基質(zhì)穿透膠束，可以響應(yīng)腫瘤微環(huán)境實(shí)現(xiàn)電荷由負(fù)轉(zhuǎn)正的過(guò)程，實(shí)現(xiàn)胰腺癌深部組織的穿透和藥物遞送［66］。

高通量測(cè)序技術(shù)也被嘗試用于協(xié)助PDAC患者選擇個(gè)性化的靶向治療方案，其中BRCA1、BRCA2和FANCM基因突變和HER2基因擴(kuò)增具有強(qiáng)指導(dǎo)意義，攜帶這些遺傳變異的胰腺癌患者最有可能從靶向治療中獲益，延長(zhǎng)生存期［67］。除借助高通量測(cè)序的分析外，還可以使用患者個(gè)體類器官來(lái)篩選并協(xié)助指導(dǎo)臨床的藥物治療。類器官是微小的3D細(xì)胞簇，是患者腫瘤的微型版本，近期一項(xiàng)研究［68］開(kāi)發(fā)了一種快速的類器官構(gòu)建流程，可以在一周內(nèi)為胰腺癌患者提供個(gè)性化的藥物測(cè)試結(jié)果。

3 臨床研究進(jìn)展

3.1 診斷方面

胰腺癌早期癥狀隱匿且不典型，診斷困難，大部分患者就診時(shí)已處于中晚期，失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。普通人群進(jìn)行血清標(biāo)志物CA19-9的檢測(cè)即可，不建議過(guò)度篩查，而高危人群進(jìn)行影像學(xué)胰腺癌篩查則非常必要［69］。高危人群被定義為符合PDAC家族史和（或）存在已知致病性胚系突變的人，應(yīng)采用何種篩查方式目前尚未達(dá)成共識(shí)［70］。胰腺癌早期檢測(cè)聯(lián)盟近期提出了應(yīng)在胰腺癌篩查中采用標(biāo)準(zhǔn)化成像和MRI報(bào)告模板，以提高篩查的一致性和準(zhǔn)確度［71］。同時(shí)，一項(xiàng)最新的前瞻性研究［72］表明，對(duì)胰腺癌遺傳易感的無(wú)癥狀人群開(kāi)展內(nèi)鏡超聲和MRI/膽管胰腺造影的年度體檢可以帶來(lái)顯著益處。利用人工智能分析胰腺圖像特征來(lái)提高PDAC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和信息處理的工作效率和準(zhǔn)確度，可以更好地為高危人群提供服務(wù)［73］。在回顧性研究［74-75］中，研究者使用從108個(gè)對(duì)比增強(qiáng)腹部CT掃描圖像中獲得的324個(gè)區(qū)域圖像數(shù)據(jù)集開(kāi)展機(jī)器學(xué)習(xí)訓(xùn)練，使得人工智能對(duì)胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的分類準(zhǔn)確度達(dá)到89.3%，靈敏度和特異度分別達(dá)到86.0%和93.0%。然而，僅基于成像模式的胰腺癌早期篩查顯然是不夠的，應(yīng)結(jié)合生物標(biāo)志物的檢測(cè)，獲得更為可靠的預(yù)測(cè)結(jié)果。

近期有多種新型血清生物標(biāo)志物被提出。血清蛋白N-聚糖可以作為高危人群胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的早期檢測(cè)指標(biāo)之一［76］。一組在胰腺癌中具有促癌作用的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）也可以作為胰腺癌的新型標(biāo)志物和潛在干預(yù)靶點(diǎn)［77］。另一項(xiàng)研究［78］則鑒定了PDAC患者血清的miRNA特征，確定了1組9個(gè)miRNA（miR-205-5p、934、192-5p、194-5p、194-3p、215-5p、375-3p、552-3p和1251-5p）的指紋，用于識(shí)別早期PDAC患者。還有一項(xiàng)研究［79］提出，miRNA的甲基化水平本身也可作為早期胰腺癌診斷的重要生物標(biāo)志物，其靈敏度和特異度甚至要優(yōu)于癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和CA19-9。最后，細(xì)胞外囊泡在胰腺癌監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用也取得進(jìn)展，通過(guò)測(cè)量微小血漿樣本中IgG陽(yáng)性細(xì)胞外囊泡的占比，可以快速評(píng)估胰腺癌患者接受治療的效果［80］。

3.2 治療方面

3.2.1 手術(shù)治療

手術(shù)根治是目前治愈胰腺癌的唯一機(jī)會(huì)。近年來(lái)，腹腔鏡和機(jī)器人微創(chuàng)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于胰腺癌的手術(shù)治療。微創(chuàng)技術(shù)可以縮短胰腺癌術(shù)后患者的住院時(shí)間，減少術(shù)中出血量和輸血的概率，減輕術(shù)后疼痛并縮短住院時(shí)間，同時(shí)，其腫瘤學(xué)結(jié)果如淋巴結(jié)清掃數(shù)目、R0切除率等方面與開(kāi)放手術(shù)類似［81］。一項(xiàng)回顧性研究［82］通過(guò)傾向評(píng)分模型分析396例胰腺癌手術(shù)病例，其中198例為微創(chuàng)胰腺手術(shù)組，198例為開(kāi)放胰腺手術(shù)組，微創(chuàng)胰腺手術(shù)組的中位總生存期為30.7個(gè)月，而開(kāi)放胰腺手術(shù)組僅為20.3個(gè)月，中位無(wú)疾病生存期分別為14.8和10.7個(gè)月，微創(chuàng)胰腺手術(shù)組均優(yōu)于開(kāi)放胰腺手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍需前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。目前推薦大型胰腺腫瘤中心中已經(jīng)歷微創(chuàng)學(xué)習(xí)曲線的醫(yī)師，優(yōu)先選擇腹腔鏡或機(jī)器人微創(chuàng)手術(shù)。

根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)被應(yīng)用于胰體尾癌患者，其技術(shù)關(guān)鍵是對(duì)腹膜后切除平面的拓展，改善了腹膜后切緣R0切除和對(duì)血管根部的淋巴結(jié)清掃。近期一項(xiàng)研究［83］對(duì)遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)（distal pancreatectomy，DP）與根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)開(kāi)展術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）、臨床相關(guān)POPF、切口手術(shù)部位感染、器官腔隙手術(shù)部位感染等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分析，結(jié)果表明，與DP相比，根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)不會(huì)增加并發(fā)癥，并建議在胰腺癌手術(shù)中常規(guī)使用。手術(shù)樣本的陽(yáng)性切緣通常預(yù)示著更差的預(yù)后。最近一項(xiàng)回顧性研究［84］對(duì)PDAC患者胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）和DP中R1切除（切除邊緣1 mm以內(nèi)的顯微腫瘤浸潤(rùn)）的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，N1/2分期是PD R1切除的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，T3分期則是DP R1切除的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，該結(jié)果可以更好地協(xié)助醫(yī)師作出合理的手術(shù)決策。

胰腺癌根治性手術(shù)常需聯(lián)合血管切除重建。近期國(guó)際胰腺外科研究組（International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS）對(duì)2 265例接受PDAC切除術(shù)的患者進(jìn)行了回顧分析［85］，重點(diǎn)關(guān)注胰腺癌伴隨門(mén)靜脈切除后的患者生存，結(jié)果表明，術(shù)后門(mén)靜脈血栓形成和胰腺相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥與重建移植物類型相關(guān)，但術(shù)后2年內(nèi)胰腺癌伴隨門(mén)靜脈切除手術(shù)帶來(lái)的生存獲益要大于血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。另外一項(xiàng)研究［86］提出，在PDAC術(shù)前，可以基于CT評(píng)估腸系膜上門(mén)靜脈的參與情況和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。此外，胰腺癌患者有時(shí)會(huì)在手術(shù)期間被診斷出轉(zhuǎn)移而不可切除，近期一項(xiàng)研究［87］調(diào)查了這類情況的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，非自愿體重減輕和CA19-9的升高是主要的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移很常見(jiàn)，且很難預(yù)測(cè)，預(yù)后很差。近期一項(xiàng)研究［88］表明，腫瘤分化不良、大小、淋巴管血管侵犯和肝纖維化可以預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。其中最重要的是要結(jié)合術(shù)前的肝臟CT分析來(lái)協(xié)助識(shí)別肝轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的患者。胰腺癌術(shù)后的肺轉(zhuǎn)移也很常見(jiàn)，另一項(xiàng)研究［89］調(diào)查了PDAC術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的臨床病理學(xué)特征和風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后比其他部位轉(zhuǎn)移好，主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和女性是PDAC手術(shù)切除后肺部轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

3.2.2 藥物治療

胰腺癌藥物治療主要是5類化療藥（吉西他濱類、氟尿嘧啶類、奧沙利鉑類、紫杉醇類和伊立替康類）和2種靶向藥（口服小分子酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼和靜脈注射用尼妥珠單抗），其中，最為經(jīng)典的一線化療方案仍是吉西他濱/納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇（GEM/nab-PTX）和FOLFIRINOX方案。總體而言，2022年的藥物治療方案沒(méi)有發(fā)生大的變動(dòng)，但部分藥物臨床試驗(yàn)展現(xiàn)出不錯(cuò)的前景。

化療和免疫治療的結(jié)合改善了一些實(shí)體瘤的治療?；熗ǔ？梢愿淖兡[瘤免疫微環(huán)境，克服胰腺癌對(duì)免疫治療的耐藥性，是目前炙手可熱的臨床試驗(yàn)方案。賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員主持的一項(xiàng)Ⅱ期PRINCE臨床試驗(yàn)［90］納入105例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機(jī)分配為PD-1單抗nivolumab/化療組、CD40激動(dòng)性單抗sotigalimab/化療組和nivolumab/sotigalimab/化療組，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的納入患者行療效評(píng)估，主要終點(diǎn)為1年總生存率。其中，接受PD-1單抗nivolumab和兩種化療藥物（GEM/nab-PTX）治療的患者1年生存率為57.7%，顯著高于僅接受化療的歷史平均生存率35.0%；接受CD40激動(dòng)性單抗sotigalimab和化療的患者1年生存率為48.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其中瘤內(nèi)CD4陽(yáng)性T細(xì)胞浸潤(rùn)更多的患者獲益較大［90］。上述研究表明，接受化療和免疫聯(lián)合治療可能使胰腺癌患者獲益，但也要防范由于T細(xì)胞的過(guò)度激活導(dǎo)致免疫進(jìn)入耗竭狀態(tài)。

胰腺癌的新輔助治療一直存在爭(zhēng)議，2022年P(guān)REOPANC臨床試驗(yàn)［91］5年生存數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，與之前的初步結(jié)果不同，最新的5年生存數(shù)據(jù)顯示，新輔助放化療組較直接手術(shù)組具有更好的5年生存率，新輔助放化療組的5年生存率達(dá)到20.5%，而直接手術(shù)組僅為6.5%，尤其臨界可切除胰腺癌患者獲益更大。同時(shí)，近期NUPAT-01臨床試驗(yàn)［92］結(jié)果也表明，使用FOLFIRINOX或GEM/nab-PTX進(jìn)行新輔助化療耐受性良好，且有生存獲益，建議對(duì)交界可切除胰腺癌患者行新輔助化療，化療方案選擇GEM/nab-PTX或FOLFIRINOX均可。

多年來(lái)，KRAS基因被稱為胰腺癌中難以成藥的明星靶點(diǎn)，這種情況目前有所改變。Sotorasib（AMG510）和Adgrasib（MRTX849）均是第2代KRASG12C高選擇性抑制劑，可以結(jié)合KRASG12C，將其鎖定在非活性狀態(tài)，臨床研究［93-95］中顯示出良好效果，并獲得美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)用于治療KRASG12C突變的腫瘤。胰腺癌中KRAS致癌突變主要是KRASG12D，近期一項(xiàng)研究［96］報(bào)道了一種新型小分子抑制劑可以攻擊KRASG12D，并已在胰腺癌臨床前模型中成功縮小腫瘤、阻止癌癥生長(zhǎng)。該研究中使用的小分子抑制劑MRTX1133專門(mén)針對(duì)KRASG12D突變體而設(shè)計(jì)，不僅可以靶向突變蛋白，還可以招募免疫系統(tǒng)的協(xié)同殺傷，目前處于臨床試驗(yàn)中，結(jié)果令人期待。

3.2.3 放療和質(zhì)子治療

放療在胰腺癌的術(shù)前、術(shù)后治療中依然扮演著重要角色，近期的一項(xiàng)回顧性調(diào)查［97］指出，新輔助多藥劑化療結(jié)合立體定向放療可以優(yōu)化手術(shù)R0切除率和病理學(xué)反應(yīng)，是非轉(zhuǎn)移PDAC患者接受術(shù)前治療較好的選擇，其總體中位生存期達(dá)到29.5個(gè)月，優(yōu)于新輔助多藥劑化療結(jié)合常規(guī)分級(jí)放療的24.6個(gè)月。還有一項(xiàng)研究［98］分析了輔助順序放化療對(duì)PDAC術(shù)后存活率的影響，結(jié)果顯示，對(duì)于轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者來(lái)說(shuō)，常規(guī)分級(jí)放療會(huì)在術(shù)后1年內(nèi)帶來(lái)顯著的生存獲益。即使一些最初無(wú)法切除的胰腺癌患者接受放化療后也可能獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。在此前發(fā)表的臨床試驗(yàn)［99］中，49例局部晚期、不可切除的胰腺癌患者先后接受了化療和質(zhì)子治療，最后，49例患者中有34例接受了手術(shù)切除，R0切除率為61%。另外一項(xiàng)早期發(fā)表的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究［100］的結(jié)果顯示，50例局部晚期胰腺癌患者接受了質(zhì)子治療和吉西他濱化療，1年總生存率為76.8%。質(zhì)子治療作為一種利用布拉格峰效應(yīng)的先進(jìn)放療類治療手段，在難以用常規(guī)放療和手術(shù)治愈的胰腺癌治療中具有不可替代的應(yīng)用價(jià)值，但相關(guān)研究較少［101］。

3.2.4 腫瘤疫苗和細(xì)胞治療

胰腺癌免疫原性低，是經(jīng)典的“冷”腫瘤，常規(guī)的腫瘤特異性新抗原介導(dǎo)的疫苗治療難以激活腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞免疫，近年來(lái)的胰腺癌疫苗研究總體沒(méi)有大的進(jìn)展。來(lái)自阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員［102］設(shè)計(jì)了一種基于微生物的疫苗治療策略，成功地提高了免疫系統(tǒng)對(duì)胰腺癌的識(shí)別和攻擊，將癌癥轉(zhuǎn)移減少了87%，研究者利用減毒后的Listeria monocytogenes菌，將高免疫原性的破傷風(fēng)毒素蛋白（TT856-1313）輸送到PDAC腫瘤中，表達(dá)破傷風(fēng)毒素蛋白的腫瘤細(xì)胞可以激活人體原有的破傷風(fēng)特異性記憶T細(xì)胞，將其吸引到腫瘤微環(huán)境中，產(chǎn)生穿孔素和顆粒酶B，對(duì)受感染的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。該策略巧妙地利用了這樣一個(gè)事實(shí)，即幾乎所有人都在幼年時(shí)接種過(guò)破傷風(fēng)疫苗并保留有強(qiáng)特異性的破傷風(fēng)特異性記憶T細(xì)胞。該研究已被授權(quán)洛基治療公司，該公司計(jì)劃將該技術(shù)商業(yè)化，以進(jìn)一步服務(wù)于胰腺癌患者。另一項(xiàng)研究［103］表明，腫瘤細(xì)胞的衰老可以強(qiáng)烈刺激免疫細(xì)胞，將衰老的胰腺癌細(xì)胞作為疫苗，更容易激活抗腫瘤免疫。臨床研究方面，此前一項(xiàng)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)［104］的Algenpantucel-L疫苗2022年宣告失敗，Algenpantucel-L通過(guò)克隆鼠和豬的半乳糖基轉(zhuǎn)移酶基因并將其轉(zhuǎn)入人的胰腺癌細(xì)胞，利用人體針對(duì)異種抗原的天然抗體和NK細(xì)胞殺傷腫瘤，Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受Algenpantucel-L組的存活時(shí)間相比標(biāo)準(zhǔn)治療組無(wú)顯著獲益（27.3個(gè)月vs30.4個(gè)月）。

胰腺癌的嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治療一直嘗試復(fù)制該技術(shù)在白血病中的成功，目前有30～ 40個(gè)在clinicaltrials.gov中注冊(cè)并以胰腺癌為主要靶點(diǎn)的CAR-T 臨床試驗(yàn)，靶點(diǎn)主要為Claudin18.2（NCT04404595、NCT03874897）、CEA（NCT04037241）、Meso the lin（NCT 03323944）和CD276（B7-H 3，NCT05143151）等。近年來(lái)，Claudin18.2作為腫瘤特異性抗原成為胰腺癌藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)，除CAR-T外，還有數(shù)種靶向Claudin18.2的藥物仍在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中，包括Claudin18.2單抗（NCT04495296/CTR20201281）和抗Claudin18.2的T細(xì)胞銜接雙特異性抗體（NCT0564458）等［105］。

2022年胰腺癌細(xì)胞治療領(lǐng)域的最大突破在于新生抗原特異性的T細(xì)胞受體工程化T（T-cell receptor engineered T，TCR-T）細(xì)胞治療。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［21，106］中，1例晚期胰腺癌女性患者在接受了1次16.2×109個(gè)識(shí)別HLA-C*08:02遞呈的KRASG12D抗原的TCR-T細(xì)胞后獲得了緩解，在TCR-T細(xì)胞輸注6個(gè)月后，患者腫瘤縮小了72%，TCR-T占外周血的2%以上。該研究描述了TCR-T細(xì)胞在胰腺癌個(gè)性化精準(zhǔn)治療中的可行性和巨大潛力。這是一項(xiàng)將胰腺癌TCR-T細(xì)胞治療理念從實(shí)驗(yàn)室?guī)蚺R床的長(zhǎng)期工作，即從腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中提取腫瘤特異性T細(xì)胞，鑒定其可以識(shí)別KRASG12D等各類新生抗原的TCR-T序列，合成并構(gòu)建TCR轉(zhuǎn)基因表達(dá)序列，改造患者自身的T細(xì)胞，將改造后的TCR-T細(xì)胞用于治療符合要求的胰腺癌或其他腫瘤。CAR-T和TCR-T都是經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞，相比CAR-T，TCR-T在胰腺癌治療中具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，TCR可以識(shí)別更大范圍內(nèi)的腫瘤特異性抗原，能對(duì)低水平變異的胞內(nèi)抗原進(jìn)行高靈敏度的識(shí)別，給予臨床更多的選擇，但其在主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）限制性和通用性等方面存在不足，有待進(jìn)一步探索和優(yōu)化。

4 總結(jié)與展望

胰腺癌是一種系統(tǒng)性疾病，沒(méi)有任何一種治療手段能夠完全控制或消滅腫瘤。以手術(shù)為例，對(duì)于已經(jīng)播散至循環(huán)系統(tǒng)或隱匿位點(diǎn)的癌細(xì)胞，以手術(shù)為主的局部治療往往無(wú)能為力，必須依靠術(shù)前、術(shù)后的輔助治療加以控制。因此，系統(tǒng)性疾病需要應(yīng)用綜合治療的理論和策略，這是短期內(nèi)提升胰腺癌生存率的重要路徑。同時(shí)，胰腺癌的治療急需新突破，開(kāi)發(fā)新型治療藥物和方法是未來(lái)攻克胰腺癌的唯一希望。2022年的今天，我們已經(jīng)看到了諸如KRASG12D小分子抑制劑和新生抗原特異性TCR-T細(xì)胞這些曾經(jīng)被認(rèn)為很難實(shí)現(xiàn)的科研轉(zhuǎn)化成果，相信在未來(lái)的5～ 10年，我們將一起見(jiàn)證胰腺癌診斷治療技術(shù)更令人驚嘆的發(fā)展。

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