雄激素受體在三陰性乳腺癌中的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系

張自然 吳引芳 孫麗平 朱娟英 夏光發(fā)

乳腺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位，并呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)。乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病。目前基于雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）免疫組化檢測(cè)為依據(jù)的分子分型，在乳腺癌預(yù)測(cè)預(yù)后、治療決策制定等方面都扮演著重要角色。三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指ER、PR和HER-2都是陰性的一類(lèi)特殊類(lèi)型的乳腺癌，約占全部乳腺癌的15%～20%。與ER、PR陽(yáng)性或HER-2陽(yáng)性乳腺癌相比，TNBC生長(zhǎng)速度較快、容易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移、治療效果差、無(wú)病生存率和總生存率較低。TNBC患者由于侵犯轉(zhuǎn)移行為較多和缺乏針對(duì)性的靶向治療，復(fù)發(fā)率和死亡率更高。由于缺乏分子靶點(diǎn)（ER、PR和HER-2）導(dǎo)致內(nèi)分泌和抗HER-2治療對(duì)TNBC無(wú)效，目前TNBC的治療手段仍以化療為主[1]。

Lehmann等[2-3]首先將TNBC分為6個(gè)分子亞型，后又通過(guò)對(duì)21個(gè)乳腺癌數(shù)據(jù)集的基因表達(dá)譜分析，調(diào)整為4個(gè)主要分子亞型：基底樣1（BL1）、基底樣2（BL2）、間充質(zhì)（M）和管腔雄激素受體（luminal androgen receptor，LAR）。LAR亞型以管腔基因表達(dá)為特征，由雄激素受體（androgen receptor，AR）驅(qū)動(dòng)；在組織學(xué)上，LAR亞型與頂泌腺腫瘤密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)10%～50%的TNBC中能夠檢測(cè)到AR的表達(dá)[4]。對(duì)于不表達(dá)AR的TNBC也被定義為四陰性乳腺癌（quadruple negative breast cancer，QNBC）。AR是一種甾體激素受體。正常狀態(tài)下，AR處于穩(wěn)定狀態(tài)，與其配體雄激素結(jié)合激活后，自身的構(gòu)象會(huì)發(fā)生改變，然后通過(guò)調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)參與腫瘤細(xì)胞的增殖活動(dòng)[5]。本研究旨在探討AR在TNBC患者中的表達(dá)情況，分析其表達(dá)與患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018年9月1日至2022年5月31日在嘉興市婦幼保健院乳腺科治療的單側(cè)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的TNBC患者98例為研究對(duì)象，其中AR表達(dá)的LAR亞型38例，AR未表達(dá)的QNBC亞型60例?；颊呔鶠榕?；年齡31～82歲，中位年齡54歲。所有患者術(shù)前均未接受新輔助治療，均接受根治性手術(shù)后繼續(xù)輔助化療，乳房和腋窩淋巴結(jié)手術(shù)標(biāo)本均行常規(guī)病理組織學(xué)檢查。術(shù)后免疫組化染色證實(shí)ER陰性（＜1%的腫瘤細(xì)胞核著色）、PR陰性（＜1%的腫瘤細(xì)胞核著色）、HER-2陰性[0、1（+）為陰性，2（+）時(shí)通過(guò)熒光原位雜交檢測(cè)顯示HER-2基因無(wú)擴(kuò)增]。AR通過(guò)免疫組化進(jìn)行評(píng)估，并使用1%的臨界值作為AR表達(dá)的適當(dāng)閾值[6]。根據(jù)2013年圣加倫國(guó)際會(huì)議定義20%作為Ki-67高低的臨界值。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 術(shù)后輔助治療方案 輔助化療采用蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)方案（表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺×4，序貫多西他賽×4），21 d為1個(gè)療程，共8個(gè)療程（多西他賽100 mg/m2，表柔比星90 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2）。

1.3 方法 收集入組患者的臨床病理學(xué)特征資料，包括年齡、月經(jīng)狀態(tài)、病灶直徑、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、病理分期和Ki-67、AR表達(dá)情況。比較LAR亞型與QNBC亞型患者臨床病理特征。

1.4 隨訪(fǎng) 采用門(mén)診復(fù)查并結(jié)合電話(huà)隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)從術(shù)后第1天開(kāi)始，截止日期為2022年7月1日。觀察終點(diǎn)為無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。DFS指從術(shù)后第1天起至復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移或其他新發(fā)惡性腫瘤的時(shí)間。OS指從術(shù)后第1天起至任何原因?qū)е碌乃劳龌蚰┐坞S訪(fǎng)的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件和Graphpad Prism 8.0繪圖軟件。LAR亞型與QNBC亞型患者臨床病理特征比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比較采用logrank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LAR亞型與QNBC亞型患者臨床病理特征比較術(shù)后病理檢查顯示，化生性癌1例，浸潤(rùn)性小葉癌1例，其余均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。LAR亞型與QNBC亞型患者病灶直徑、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67、病理分期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 LAR亞型與QNBC亞型患者臨床病理特征比較[例（%）]

2.2 LAR亞型與QNBC亞型患者DFS和OS比較 98例患者中，QNBC亞型患者復(fù)發(fā)2例，原發(fā)第二惡性腫瘤1例；LAR亞型患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后死亡1例，其余隨訪(fǎng)患者目前均存活。DFS和OS為1～46個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間27個(gè)月。LAR亞型與QNBC亞型患者術(shù)后3年無(wú)病生存率（97.30%比94.30%）和總生存率（95.00%比100.00%）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.19和1.70，均P＞0.05），見(jiàn)圖1-2。

圖1 LAR亞型與QNBC亞型患者無(wú)病生存率的生存曲線(xiàn)

圖2 LAR亞型與QNBC亞型患者總生存率的生存曲線(xiàn)

3 討論

目前有很多研究顯示AR參與了前列腺癌等多種癌癥的發(fā)生與發(fā)展。AR也可能參與到乳腺癌的發(fā)生中，越來(lái)越多的證據(jù)支持AR在乳腺癌中扮演了至關(guān)重要的角色。TNBC在所有乳腺癌亞型中預(yù)后最差，目前尚無(wú)可用的靶向治療方案。TNBC是一種異質(zhì)性疾病，具有不同的分子亞型，AR表達(dá)的LAR亞型可能為T(mén)NBC靶向治療提供潛在可能性。因此本研究探討AR表達(dá)對(duì)TNBC預(yù)測(cè)和預(yù)后的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67表達(dá)與TNBC分型有相關(guān)性[7]。Santonja等[8]研究發(fā)現(xiàn)LAR亞型的Ki-67指數(shù)低于QNBC亞型。與QNBC亞型相比，LAR亞型一般病灶較小、組織學(xué)分級(jí)較低[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，與QNBC亞型相比，LAR亞型患者病灶直徑較小，組織學(xué)分級(jí)較低，Ki-67表達(dá)較低，病理分期較早，說(shuō)明AR表達(dá)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制作用。

Luo等[10]研究發(fā)現(xiàn)LAR亞型患者5年DFS和OS均優(yōu)于QNBC亞型。Xu等[11]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)LAR亞型和QNBC亞型患者DFS和OS比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示LAR亞型與QNBC亞型患者術(shù)后3年DFS率和OS率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究入組患者較少，隨訪(fǎng)時(shí)間不足有關(guān)。

目前，已有關(guān)于AR抑制劑治療LAR亞型乳腺癌的研究正在開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)，并顯示出令人鼓舞的結(jié)果。例如依諾沙姆（GTx-024）是一種口服非甾體、組織選擇性AR調(diào)節(jié)劑，在體外研究顯示，依諾沙姆對(duì)LAR亞型的增殖和腫瘤生長(zhǎng)有抑制作用。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明依諾沙姆和彭布羅利珠單抗聯(lián)合治療LAR亞型患者，顯示在16周時(shí)的臨床緩解率為25%，其中1例完全緩解[12]。在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)（MDV3100-11）已證明AR拮抗劑恩雜魯胺在局部晚期LAR亞型患者中的臨床效用[13]。Grellety等[14]的研究證實(shí)了比卡魯胺和阿比特龍對(duì)LAR亞型患者的良好臨床療效。

綜上所述，AR表達(dá)與TNBC的病灶直徑、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67表達(dá)、病理分期有關(guān)，AR或許可以成為T(mén)NBC的預(yù)后指標(biāo)及治療靶點(diǎn)。本研究存在樣本量較小，術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間較短等不足，后續(xù)將開(kāi)展更大規(guī)模的前瞻性研究及分子信號(hào)通路作用機(jī)制的研究為AR表達(dá)與TNBC預(yù)后相關(guān)性方面提供更充分的佐證。