重癥感染低出生體重兒萬古霉素谷濃度與相關不良反應分析

李艷紅 邱紅 楊海銀 李莉 呂勤

隨著新生兒監(jiān)護救治技術的提高，早產兒存活率不斷提高。然而，收住新生兒重癥監(jiān)護病房（neonatal intensive care unit，NICU）的早產兒多為低出生體重兒（low birth weight infant，LBWI），免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，治療過程中亦需要較多醫(yī)療操作，更容易發(fā)生醫(yī)院感染，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、表皮葡萄球菌及部分耐藥腸球菌導致的重癥感染較常見。萬古霉素是這些重癥感染的首選藥物，盡管臨床上已使用多年，但新生兒使用該藥物的最佳策略尚未確定，這與在新生兒中的臨床試驗較少有關[1-2]。萬古霉素的治療窗窄，使用時須借助治療藥物監(jiān)測實施精細調控，新生兒是萬古霉素治療的重點監(jiān)測對象[3]。LBWI是新生兒中更為特殊的群體，肌酐清除率因胎齡、體重變化而不同，合并重癥感染時更容易出現萬古霉素藥代動力學的顯著變化。目前的指南和專家共識尚未對這部分人群給出具體建議，因此有必要對不同胎齡早產兒在合并重癥感染時使用萬古霉素的血藥濃度進行分析。本研究回顧性分析入住NICU的不同胎齡重癥感染LBWI使用萬古霉素的治療藥物監(jiān)測結果，探討萬古霉素初始藥物谷濃度與耳、腎不良反應的相關性，為優(yōu)化重癥感染LBWI的萬古霉素給藥策略提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2018年1月至2019年12月在寧波市婦女兒童醫(yī)院NICU住院，住院期間使用萬古霉素的重癥感染LBWI 61例，其中男37例，女24例；胎齡（31.0±2.6）周；出生體重（1 502±451）g；萬古霉素開始用藥日齡17.0（11.0，29.0）d；開始用藥時糾正胎齡（33.9±2.4）周；開始用藥時體重（1 690±450）g；用藥時間為7.0（5.0，8.5）d；總用藥劑量 225.0（180.0，307.5）mg/kg。LBWI診斷標準參考《兒科學》（第9版）[4]，即出生后1 h內體重＜2 500 g且孕周＜37周的新生兒。納入標準：（1）出生體重＜2 500 g的早產兒；（2）住院期間使用萬古霉素抗感染治療；（3）應用萬古霉素前監(jiān)測腎功能；（4）開始使用萬古霉素治療時糾正胎齡＜44周。排除標準：（1）有先天性畸形或遺傳代謝性疾病；（2）未按規(guī)定時間檢測萬古霉素初始藥物谷濃度；（3）使用萬古霉素前已存在急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），AKI采用2012年AKI網絡和改善全球腎臟病預后組織制定的新生兒AKI診斷標準[5-6]，即患兒血清肌酐水平超過基線水平的1.5倍；（4）有先天性泌尿系統(tǒng)異常，包括先天性腎發(fā)育不全、腎缺如、異位腎、融合腎、馬蹄腎、多囊腎等疾病，腎盂以及輸尿管發(fā)育異常的證據者。按照開始使用萬古霉素時的糾正胎齡分為糾正胎齡＜32周組14例、32～＜34周組16例和34～＜44周組31例，3組患兒性別、胎齡、出生體重、開始用藥時糾正胎齡、開始用藥時體重比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），但3組患兒開始用藥日齡、用藥時間、總用藥劑量比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

表1 3組患兒一般資料比較

1.2 臨床資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患兒的臨床資料，包括患兒性別、胎齡、出生體重、使用萬古霉素時的日齡、糾正胎齡及體重，臨床診斷、病原學檢查、藥物敏感試驗結果，使用萬古霉素前后的腎功能，萬古霉素的用藥劑量、用法、使用療程、用藥期間聽力篩查結果，隨訪患兒在出院2周、4周及糾正年齡3月齡時的腎功能，以及糾正年齡3月齡時的聽力篩查結果。

1.3 藥物治療方法

1.3.1 萬古霉素治療策略 抗菌藥物的使用、調整及療效參考我國《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》[7]。根據患兒臨床癥狀、體征及實驗室檢查結果等，對疑似革蘭陽性菌所致嚴重感染的患兒經驗性給予萬古霉素治療。所有患兒在用藥前按照患兒臨床疾病情況分別采取血液、痰液、尿液、腹水、腹腔引流液或（和）大便等樣本送本院微生物室行微生物培養(yǎng)及藥物敏感試驗。送樣3～5 d得到藥物敏感試驗結果后，根據具體情況調整用藥：（1）檢出革蘭陰性菌或真菌的，停用萬古霉素，改用針對病原體的抗菌藥物治療；（2）檢出革蘭陽性菌，且藥物敏感試驗結果顯示有其他可應用的低級別抗菌藥物的，換用低級別抗菌藥物降級抗感染治療；（3）檢出革蘭陽性菌，且藥物敏感試驗結果顯示無其他可用低級別抗菌藥物的，繼續(xù)使用萬古霉素治療；（4）未檢出病原菌的，臨床治療顯示有效后繼續(xù)萬古霉素治療，達到治療療程、病情評估后進行降級治療或停藥。

1.3.2 萬古霉素用藥方法 本研究中應用的鹽酸萬古霉素均由希臘VIANEX S.A公司生產（商品名：穩(wěn)可信，進口藥品注冊號：H20140174，規(guī)格：0.5 g/瓶）。用藥劑量參照《實用新生兒學》（第4版）[8]：15 mg/（kg·次）。出生孕周≤29周，日齡0～28 d，每24 h用藥1次，日齡＞28 d，每18 h用藥1次；孕周30～36周，日齡0～14 d，每18 h用藥1次，日齡＞14 d，每12 h用藥1次；孕周＞37周，日齡0～7 d，每12 h用藥1次，日齡＞7 d，每8 h用藥1次，萬古霉素使用療程按原發(fā)病給予相應的抗感染療程。均采用微量輸液泵靜脈滴注給藥，給藥時間1 h以上。

1.3.3 初始谷濃度測定方法 按照“兒童治療性藥物監(jiān)測專家共識”推薦，在萬古霉素谷濃度達穩(wěn)態(tài)時（第4劑給藥前30 min），患兒靜脈血的血藥濃度水平為初始藥物谷濃度[9]。萬古霉素血藥濃度由本院檢驗科外送至寧波市臨床藥理研究所檢測。檢測方法為酶放大免疫分析法，使用儀器為德國西門子公司SYVA系統(tǒng)藥物濃度檢測儀，其定標、質控和檢測試劑均為分析儀配套試劑。萬古霉素初始谷濃度在10～20 μg/ml范圍為達到目標谷濃度[10]。未達目標患兒按初始谷濃度進行藥物劑量調整，調整劑量給藥4劑后再次監(jiān)測谷濃度，直至達到目標谷濃度。

1.3.4 藥物不良反應監(jiān)測 （1）萬古霉素相關腎毒性：萬古霉素給藥后48 h開始監(jiān)測腎功能，1次/周，直至最后1劑給藥后72 h，期間如有血清肌酐水平超過用藥前基線水平的1.5倍，則定義為發(fā)生萬古霉素相關AKI[6，11]。（2）聽力檢測：萬古霉素給藥后48 h 開始進行新生兒聽力篩查檢查，1次/周，并在停藥后72 h復查，采用畸變產物耳聲發(fā)射檢查，所用儀器為德國麥科Ero.Scan公司生產，雙側均通過為正常。有一側未通過患兒，需完善聽性腦干反應（auditory brainstem response，ABR）檢查。該檢查在本院聽力測試中心隔聲電屏蔽室進行，所用儀器為丹麥國際聽力腦干誘發(fā)電位儀Eclipse EP25。以ABR波V閾值＞30 dB nHL為異常。萬古霉素相關聽力損傷并無統(tǒng)一定義，本研究以萬古霉素用藥期間ABR檢查有一側異常即定義為發(fā)生聽力損傷。所有患兒在糾正胎齡40周或出院前復查ABR?；純撼鲈汉蟪Ｒ?guī)進行隨訪。出院后1個月內，每2周復查腎功能，1個月后每4周復查腎功能。糾正年齡3月齡時再次進行聽力篩查。

1.4 觀察指標 （1）分析3組患兒使用萬古霉素抗感染的臨床診斷和病原菌檢出情況；（2）比較3組患兒萬古霉素治療后初始藥物谷濃度；（3）比較3組患兒應用萬古霉素后的AKI以及聽力損傷發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。等級資料組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患兒臨床診斷和病原菌檢出情況 61例患兒中，診斷為新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）32例（52.5%），新生兒敗血癥 16例（26.2%），新生兒肺炎11例（18.0%），新生兒化膿性腦膜炎2例（3.3%）。檢出病原菌30例（49.2%），包括血培養(yǎng)陽性9例，痰培養(yǎng)陽性19例，腹水培養(yǎng)陽性1例，腹腔引流液培養(yǎng)陽性1例。其中檢出對萬古霉素敏感的革蘭陽性菌13例（21.3%），檢出革蘭陰性菌17例，未檢出耐萬古霉素的腸球菌，見表2。

表2 3組患兒病原菌檢出情況（例）

2.2 3組患兒初始藥物谷濃度比較 61例患兒初始藥物谷濃度為13.2（8.4，14.5）μg/ml。3組患兒初始藥物谷濃度比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），組間兩兩比較發(fā)現，糾正胎齡＜32周組初始藥物谷濃度分別高于糾正胎齡32～＜34周組和糾正胎齡34～＜44周組（均P＜0.05），而糾正胎齡32～＜34周組與糾正胎齡34～＜44周組初始藥物谷濃度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。61例患兒中，在有效血藥濃度范圍10～20 μg/ml內23例（37.7%），＜10 μg/ml 26例（42.6%），＞20 μg/ml 12例（19.7%），見表3。

表3 3組患兒萬古霉素初始藥物谷濃度比較

2.3 不良反應發(fā)生情況

2.3.1 3組患兒AKI發(fā)生率比較 61例患兒中，6例（9.8%）發(fā)生AKI，其中糾正胎齡＜32周、32～＜34周和34～＜44周組AKI發(fā)生率分別為28.6%、6.3%和3.2%。3組患兒AKI發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩兩比較發(fā)現，糾正胎齡＜32周組AKI發(fā)生率明顯高于糾正胎齡34～＜44周組（P＜0.05），見表4。6例AKI患兒中有4例初始藥物谷濃度＞20 μg/ml，谷濃度分別為24.5、27.2、42.9、22.7 μg/ml，前3例均屬糾正胎齡＜32周組，后1例屬糾正胎齡32～＜34周組。

2.3.2 3組患兒聽力損傷發(fā)生率比較 61例患兒中，7例（11.5%）發(fā)生聽力異常，其中糾正胎齡＜32周、32～＜34周和34～＜44周組聽力損傷發(fā)生率分別為14.3%、12.5%和9.7%。3組患兒聽力損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。7例聽力異?；純褐?，僅有1例糾正胎齡＜32周患兒初始藥物谷濃度為35 μg/ml，超過正常范圍，其余6例初始藥物谷濃度均在正常范圍。

表4 3組早產兒AKI和聽力損傷發(fā)生情況比較[例（%）]

2.4 隨訪情況 隨訪至糾正年齡3個月，6例發(fā)生AKI患兒中，5例腎功能均正常，僅糾正胎齡＜32周組中1例發(fā)生慢性腎功能不全。該例患兒尿素氮10.1 mmol/L，尿肌酐127 μmol/L，其余指標及生長發(fā)育情況均未見異常。所有患兒復查聽力篩查均未見異常。

3 討論

萬古霉素是治療凝固酶陰性葡萄球菌和MRSA敗血癥的首選抗生素[12]。Stockmann等[13]發(fā)現，萬古霉素在新生兒體內的藥代動力學高度可變。美國傳染病學會推薦，新生兒需常規(guī)進行血藥濃度測定，使血藥濃度維持在安全有效范圍內，重癥感染患兒的最低濃度為15 mg/L，其他患兒的最低濃度為10 mg/L[14]。胎齡、體重、腎小管功能和肌酐水平等多種因素可影響重癥感染LBWI體內萬古霉素的清除[15]。

本研究中萬古霉素用藥的適應證依次為NEC、敗血癥、肺炎和化膿性腦膜炎；用藥前病原菌檢出率不高，其中培養(yǎng)陽性且藥物敏感試驗提示萬古霉素敏感的僅占21.3%，其余均為經驗性用藥，醫(yī)師在處理重癥感染早產兒時會選擇強效抗生素進行治療，這提示臨床醫(yī)師在選擇抗生素仍需進一步規(guī)范。

本研究發(fā)現萬古霉素初始藥物谷濃度達目標的比例偏低，這與危重成年患者的研究結果相近[16-17]。Ringenberg等[18]研究中，只有25%的新生兒通過經驗性給藥達到了治療谷濃度，與本研究結果基本一致。本研究中，小于目標谷濃度的達42.6%，大于目標谷濃度的有19.7%，說明重癥感染LBWI個體間存在較大的差異。與以往研究不同的是，本研究將重癥感染LBWI按糾正胎齡分組后，發(fā)現不同胎齡初始藥物谷濃度之間存在一定差異，糾正胎齡＜32周組的谷濃度更高，且超目標濃度的患兒中，此組患兒占比最大，這可能與此組患兒孕周體重小、肌酐清除率更低有關。這提示目前的萬古霉素給藥方案可能需要優(yōu)化，尤其對糾正胎齡＜32周的重癥感染LBWI更需要調整。

本研究中AKI發(fā)生率較低，與之前報道的9%～14%的比例相當[19]。然而本研究糾正胎齡＜32周組患兒AKI發(fā)生率明顯高于其他兩組，可能與本組患兒有較高的藥物谷濃度相關。本研究中僅1例發(fā)生慢性腎功能不全，其余患兒腎損傷均是輕度和自限性的，這與Constance等[20]的研究結果相似。該例患兒為超低出生體重兒，因NEC使用萬古霉素時，糾正胎齡僅31周、體重僅1 240 g，同時合并膿毒癥休克，萬古霉素初始谷濃度高達42.9 μg/ml。因此推測合并休克的危重新生兒在應用萬古霉素治療時更容易發(fā)生腎損傷，這可能與患兒體重小，腎功能發(fā)育尚不成熟，且處于應激狀態(tài)、腎血流波動較大，從而加重腎損傷有關，該例患兒腎功能損傷并不一定是萬古霉素導致的。Lacave等[21]也發(fā)現，對危重成年患者應用萬古霉素治療，其病情隨著腎損傷風險的增加而復雜化。

目前為止，仍缺乏萬古霉素對新生兒耳毒性的確切證據[22]。日本學者分析了6例因不同原因超量使用萬古霉素導致谷濃度異常增高（均＞30 μg/ml）的患兒，未發(fā)現任何患兒出現長期聽力損失[23]。本研究中，聽力損傷是通過ABR檢測得出，這些早產兒由于病情危重往往需要機械通氣，床旁聽力檢測會受到一定限制和影響，且糾正胎齡＜34周的早產兒耳蝸和聽覺通路發(fā)育不成熟，對此種篩查方法極不敏感造成假陽性，也會影響測試結果的準確性[24]。此外原發(fā)疾病如重癥感染、高膽紅素血癥、低體重等多種因素均可引起聽力損害，因此本研究認為，這些患兒短暫的聽力損傷并不一定是使用萬古霉素所導致的，其后隨訪中，患兒聽力均未發(fā)現異常，這表明萬古霉素的使用未造成長期的聽力損害。

綜上所述，本研究發(fā)現，不同胎齡患兒初始藥物谷濃度個體差異較大，糾正胎齡較小的患兒，初始藥物谷濃度偏高。重癥感染LBWI萬古霉素相關腎損傷的發(fā)生率不高，且大部分為可恢復性，但小胎齡重癥感染LBWI的發(fā)生率相對較高。目前，重癥感染LBWI應用萬古霉素仍缺乏臨床資料，建議在對重癥感染LBWI使用萬古霉素過程中進行谷濃度和腎功能、聽力的動態(tài)監(jiān)測，這對于優(yōu)化給藥方案、減少不良反應和提高臨床療效具有重要意義。

本研究也存在一定局限性。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，本研究只分析了在經驗性給藥情況下的初始藥物谷濃度，沒有研究藥物劑量調整后的谷濃度分布情況，本研究也未能區(qū)分原發(fā)疾病對腎及聽力的影響。今后應進行重癥感染LBWI群體藥代動力學模型的驗證，以及更多、更高質量的前瞻性研究，從而制定重癥感染LBWI最佳的萬古霉素給藥方案。