編委推薦

編委推薦

Nature | 破解靈長類脊髓衰老之謎

脊髓作為連接大腦和周圍神經(jīng)的重要橋梁，支配著全身各種運動功能，其中運動神經(jīng)元是脊髓中對衰老最為敏感的關(guān)鍵細胞類群，脊髓的老化可能導(dǎo)致多器官系統(tǒng)功能障礙，然而脊髓衰老的標(biāo)志物及背后分子機制并不清楚。中國科學(xué)院動物研究所劉光慧課題組、中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組和中國科學(xué)院動物研究所曲靜課題組合作研究發(fā)現(xiàn)一群全新的在年老的靈長類動物脊髓中特異存在的幾丁質(zhì)酶CHIT1陽性小膠質(zhì)細胞亞型，并將其命名為新型小膠質(zhì)細胞(AIMoN-CPM)(2023年10月31日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-023- 06783-1)。CHIT1的含量高低可以作為度量靈長類脊髓衰老程度的體液標(biāo)志物，而AIMoN-CPM細胞亞型可以通過旁分泌CHIT1蛋白激活運動神經(jīng)元中的SMAD信號，進而驅(qū)動運動神經(jīng)元的衰老。AIMoN-CPM和CHIT1的發(fā)現(xiàn)為理解脊髓衰老及老年群體多種慢性病共存開辟了新的研究領(lǐng)域，展示了以AIMoN-CPM和CHIT1為靶標(biāo)延緩人類脊髓衰老的美好前景?！鐾扑]人：王曉萍，于黎

Nature | 糖核苷酸代謝治療腫瘤新靶點

2023年10月25日，美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dohoon Kim教授團隊在國際頂級期刊上在線發(fā)表了題為“Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells”的文章，該項研究報告了一項新的癌癥治療方法，即通過靶向腫瘤細胞代謝途徑更有效的殺死癌細胞(doi:10. 1038/s41586-023-06676-3)。腫瘤細胞會大量合成具有細胞毒性的代謝產(chǎn)物UDPGA，同時腫瘤細胞內(nèi)高表達一種UXS1代謝酶，這種代謝酶可以將UDPGA轉(zhuǎn)化為UDP木糖，避免毒性物質(zhì)UDPGA積累。研究結(jié)果顯示，UDPGA的過量積累會破壞高爾基體功能，導(dǎo)致EGFR (表皮生長因子受體)失活。在UGDH高表達的腫瘤細胞中，敲除UXS1能夠顯著抑制腫瘤生長并延長生存期，而在健康細胞中，敲除UXS1對其無損傷，這表示可以通過阻止腫瘤細胞表達UXS1，使癌細胞高度表達毒性物質(zhì)而死，這為高UGDH表達的癌癥亞群和化療耐藥癌細胞的治療提供了一個潛在新靶點?！鐾扑]人：孫棲鳳，陽小飛

Cell Host & Microbe | 結(jié)核菌通過抑制宿主DNA修復(fù)來促進其在細胞內(nèi)存活

結(jié)核病(tuberculosis，TB)是由結(jié)核分枝桿菌(，Mtb)引起的通過氣溶膠傳播的重大傳染病。先天免疫是宿主抵抗Mtb的第一道防線，肺泡巨噬細胞可以通過吞噬、各種細胞因子的表達、活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的誘導(dǎo)、細胞凋亡等一系列機制清除細胞內(nèi)Mtb。然而，Mtb可以通過進化毒力因子來逃避或抑制宿主的殺菌機制，從而實現(xiàn)細胞內(nèi)感染和有效存活。Mtb誘導(dǎo)巨噬細胞形成脂滴，為胞內(nèi)結(jié)核菌提供營養(yǎng)，但其具體的分子機制尚不清楚。2023年10月16日，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院戈寶學(xué)教授團隊在雜志上發(fā)表了題為“suppresses host DNA repair to boost its intracellular survival”的研究論文(doi: 10.1016/j.chom.2023.09.010)。在該研究中，作者通過多種研究方法發(fā)現(xiàn)Mtb通過其尿素酶(urease C，UreC)分泌蛋白與宿主RuvB-like protein 2 (RUVBL2)相互作用，阻礙RUVBL1–RUVBL2– RAD51 DNA修復(fù)復(fù)合物的形成，從而顯著抑制宿主DNA的修復(fù)過程。該研究首次發(fā)現(xiàn)宿主DNA修復(fù)途徑的抑制會誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生微核，從而激活cGAS/STING通路并誘導(dǎo)干擾素-β(IFN-β)的產(chǎn)生。UreC介導(dǎo)的IFN-β通路激活會進一步誘導(dǎo)清道夫受體Scavenger receptor-A1 (SR-A1)的表達，從而促進脂滴的形成和Mtb的存活。綜上所述，該研究揭示了結(jié)核菌免疫逃逸的新機制，為開發(fā)新型有效的抗結(jié)核藥物和疫苗提供了新的潛在的靶點?！鐾扑]人：馬萬里，張?zhí)煊?/p>

Cell Metabolism | 巨噬細胞的代謝支持維持結(jié)腸上皮穩(wěn)態(tài)

腸上皮細胞通過腸隱窩細胞的增殖來保持快速更新，這對維持腸道屏障完整性和功能，抵御微生物入侵，預(yù)防炎癥性腸病和結(jié)腸癌等疾病至關(guān)重要。腸上皮細胞的再生受到腸道微環(huán)境的精細調(diào)控。當(dāng)上皮細胞自我更新出現(xiàn)紊亂、腸道菌群失調(diào)或免疫功能受損時，會導(dǎo)致炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。巨噬細胞具有極強的可塑性，除常規(guī)的吞噬能力，它作為“代謝工廠”影響周圍細胞的增殖，在腸道抵御微生物侵?jǐn)_中的潛在作用受到關(guān)注。近日，來自奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)的研究者們在雜志上發(fā)表了題為“Metabolic support by macropha-ges sustains colonic epithelial homeostasis”的文章(2023年10月6日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cmet.2023. 09.010)。該研究發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸巨噬細胞與上皮隱窩細胞直接相鄰。巨噬細胞通過mTORC1依賴途徑誘導(dǎo)多胺合成和釋放，被腸道上皮細胞攝取，進而通過代謝重編程影響其增殖和防御功能。通過構(gòu)建髓系細胞特異性Tsc2 (mTORC1信號的負(fù)向調(diào)控分子)敲除小鼠模型，作者發(fā)現(xiàn)Tsc2缺失介導(dǎo)的mTORC1 激活引起上皮隱窩細胞固有層巨噬細胞增加，伴隨多胺調(diào)節(jié)基因的富集增多，上皮隱窩細胞增殖增加，從而改善腸炎引起腸上皮損傷和屏障功能紊亂。該工作揭示了巨噬細胞在應(yīng)激情況下結(jié)腸上皮細胞的增殖更新過程中的能量支持功能，為炎癥相關(guān)腸道疾病的的治療提供了新思路?！鐾扑]人：周燕萍，孟卓賢

Cell | 由具有免疫特性的間質(zhì)細胞調(diào)控的早期妊娠的時空洞察

成功的懷孕需要精確地構(gòu)建和維持子宮微環(huán)境。在胚胎著床后，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞開始轉(zhuǎn)變?yōu)橥懩らg質(zhì)細胞，這個過程旨在為胚胎發(fā)育提供營養(yǎng)，保護胚胎免受免疫攻擊，并促進早期母胚血管的形成。若此過程異常，可能引發(fā)子癇前期、胎盤發(fā)育異常及流產(chǎn)。因此，深入理解蛻膜化過程的細胞和分子特征以及細胞間的交流是至關(guān)重要的。但由于早期妊娠階段蛻膜組織的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，蛻膜化過程瞬間且多變，加上在人類中研究蛻膜化過程存在倫理問題，這對人們理解蛻膜化的詳細分子機制提出了挑戰(zhàn)。2023年9月11日，北京大學(xué)杜鵬課題組在發(fā)表了題為“Spatiotemporal insight into early pregnancy governed by immune-featured stromal cells”研究論文(doi: 10.1016/j.cell.2023.08.020)，利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序和scStereo-seq空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，首次揭示了小鼠蛻膜化階段細胞的高分辨率時空圖譜。該研究精確地將此階段的內(nèi)膜劃分為8個功能性蛻膜中心(functional decidual hubs)，并詳細闡述了這些中心的細胞構(gòu)成和分子特征。該研究還構(gòu)建了蛻膜間質(zhì)細胞的分化軌跡和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，明確了不同間質(zhì)細胞的功能。值得關(guān)注的是，該研究首次發(fā)現(xiàn)了一種具有間質(zhì)、免疫細胞特性的蛻膜間質(zhì)細胞亞型(immune-featured decidual stromal cells，iDSC)，并揭示了其在調(diào)控免疫細胞招募中心和血管生成中心的形成中起重要作用。進一步通過復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的小鼠模型，該研究證明了iDSC與其他細胞的交流異常以及錯誤的空間定位，導(dǎo)致功能性蛻膜中心構(gòu)建失敗，胚胎發(fā)育遲緩，最終流產(chǎn)。該研究首次構(gòu)建了小鼠早期妊娠子宮內(nèi)膜的高精度時空圖譜，為人們理解蛻膜化過程、免疫細胞招募和血管形成提供了新的見解和重要的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)了iDSC在調(diào)節(jié)蛻膜中心的作用，這對臨床研究復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有重要的理論指導(dǎo)意義?！鐾扑]人：王海全，李朝軍

Cell | 串聯(lián)重復(fù)變異導(dǎo)致疾病風(fēng)險提高

可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)(VNTR)是一種由數(shù)個重復(fù)單元排列而成的區(qū)域，其單元數(shù)目在人類群體中呈現(xiàn)多態(tài)性。VNTR通過長度變化影響周圍基因的表達等過程；但由于長度多態(tài)性難以被SNP芯片或二代短讀長測序解析，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)傳統(tǒng)上并未考慮VNTR變異。2023年8月17日，美國布里格姆婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的Ronen E. Mukamel等在雜志發(fā)表了題為“Repeat polymor-phisms underlie top genetic risk loci for glaucoma and colorectal cancer”(doi: 10.1016/j.cell.2023.07.002)的研究論文。此前，他們開發(fā)了一種基于全外顯子二代測序數(shù)據(jù)估算VNTR長度的方法(, 2021；doi: 10.1126/science.abg8289)，確定了一些VNTR變異與人類表型的關(guān)聯(lián)性，包括身高、頭發(fā)形態(tài)等。而今，他們基于測序深度和突變的單倍型連鎖信息提升了VNTR基因型估計方法，對英國生物庫UK Biobank和GTEx數(shù)據(jù)庫中的大量全基因組二代測序數(shù)據(jù)進行了分析。通過對近萬個VNTR位點分型，他們發(fā)現(xiàn)了許多影響人類復(fù)雜性狀和基因表達的非編碼區(qū)VNTR。其中，基因內(nèi)含子內(nèi)的 VNTR擴張與青光眼關(guān)聯(lián)性最強，而基因下游的VNTR擴張可將結(jié)直腸癌風(fēng)險提升2倍。針對VNTR這種難以研究的遺傳變異，該團隊的系列工作不僅成功地開發(fā)了分析方法，深化了對基因組復(fù)雜性的理解，也為疾病的診斷和治療提供了新的線索。■推薦人：譚生軍，張勇