醫(yī)學(xué)院校臨床課程教學(xué)中關(guān)于肝硬化腸道菌群失調(diào)療效觀察＊

陳曉艷 田玲玲 范 妮

（1.山東中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校醫(yī)學(xué)系，山東 煙臺(tái) 264199；2.青島市第六人民醫(yī)院一病區(qū)，山東 青島 266000）

臨床醫(yī)學(xué)課程內(nèi)容涉及面廣、整體性強(qiáng)，其疾病譜也隨著人們生活方式轉(zhuǎn)變而變化。肝硬化多由慢性乙型病毒性肝炎發(fā)展而來(lái)，給人民的健康造成了嚴(yán)重危害，是醫(yī)學(xué)院校學(xué)生學(xué)習(xí)臨床課程知識(shí)體系的重要組成部分。肝硬化失代償期患者存在門(mén)靜脈高壓、脾功能亢進(jìn)、門(mén)體靜脈間側(cè)支循環(huán)的建立和開(kāi)放，機(jī)體免疫功能降低，腸道菌群失調(diào)等，往往存在腸黏膜屏障功能受損[1]。近年來(lái)，不斷有研究表明，腸道微生態(tài)失調(diào)情況與肝硬化病情嚴(yán)重程度相關(guān)。有效改善腸道菌群失調(diào)，對(duì)肝硬化失代償期患者病情及預(yù)后十分重要。

參苓白術(shù)散出自《太平惠民和劑局方》[2]，具健脾益氣，和胃滲濕之效。現(xiàn)代藥理研究表明，參苓白術(shù)散能促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)、改善腸道菌群、調(diào)節(jié)腸道免疫作用。本文通過(guò)比較對(duì)照組與參苓白術(shù)散+益生菌制劑結(jié)合強(qiáng)化治療效果，為更好地保護(hù)肝臟功能、減少肝硬化失代償期并發(fā)癥、改善肝硬化患者的預(yù)后提供一定的臨床研究支持。通過(guò)分析兩組患者不同治療方案的療效，培養(yǎng)醫(yī)學(xué)生扎實(shí)的理論知識(shí)和科學(xué)的思維能力，提高學(xué)生的臨床心理素質(zhì)，為醫(yī)藥院校教學(xué)及臨床應(yīng)用提供實(shí)踐支持。

一、資料與方法

1．病例選擇

以肝功能Child-Pugh 分級(jí)為B 級(jí)的肝硬化患者68 例為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床表現(xiàn)、各種生化指標(biāo)及腹部B超或CT 等檢查確診；②無(wú)合并肝外疾病所致的吸收不良性疾?。虎奂韧鶡o(wú)胃腸道及腹腔外科手術(shù)史；④近2 周未使用微生態(tài)制劑及抗生素；⑤未合并感染（除自發(fā)性腹膜炎外）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①代償期肝硬化者；②合并其他嗜肝病毒感染、酒精性肝病、藥物性肝損害者；③合并嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝性腦病、上消化道大出血、原發(fā)性肝癌等；④近2 周服用微生態(tài)制劑、抗生素等藥物者；⑤患者和/或家屬不愿意參加者。

試驗(yàn)組33 例，其中男性23 例，女性10 例；年齡34～68歲，平均年齡（51.1 ±11.0）歲。對(duì)照組35 例，其中男性27例，女性8 例；年齡29～73 歲，平均年齡（54.7 ±6.8）歲。兩組患者性別、年齡等資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均對(duì)本研究充分了解，并簽署知情同意書(shū)。

2．藥物制備及治療

參苓白術(shù)散（組成：人參15g，茯苓15g，薏苡仁15g，炒白術(shù)15g，白扁豆15g，山藥15g，陳皮9g，蓮子肉15g，砂仁9g，桔梗9g，黃連6g，炙甘草6g）。據(jù)辯證證型加減：肝郁脾虛者合用痛瀉要方（白術(shù)12g，白芍9g，陳皮6g，防風(fēng)9g）；濕熱明顯者加用茵陳蒿湯（茵陳15g，梔子9g，大黃6g）；肝腎陰虛者加用女貞子12g，旱蓮草12g；瘀血阻絡(luò)者加紅花9g、桃仁9g；脾腎陽(yáng)虛者加用桂枝9g、附片6g。飲片由中藥房統(tǒng)一提供。

研究對(duì)象隨機(jī)分為對(duì)照組、試驗(yàn)組。對(duì)照組予肝硬化常規(guī)治療。試驗(yàn)組據(jù)中醫(yī)證型予參苓白術(shù)散加減+益生菌+肝硬化常規(guī)治療。參苓白術(shù)散日一劑，煎藥機(jī)煮煎2 次，混合藥液至300mL，晨起、晚間各150ml 溫服。酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（常樂(lè)康），科興生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，500mg/袋，3 袋/次，日兩次，涼開(kāi)水送服。7日為一療程，共用藥2個(gè)療程。

3．觀察指標(biāo)

3.1 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

入組患者分別治療兩周后，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。顯效：患者在治療后，惡心、腹脹、食欲不振等臨床癥狀和體征完全消失或明顯改善。有效：治療后上述癥狀有所改善。無(wú)效：治療后上述癥狀無(wú)改善，甚至加重?？傆行?顯效率+有效率。

3.2 肝功能指標(biāo)

分別檢測(cè)兩組患者治療前、后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST)、白蛋白（ALB)、總膽紅素（TBIL)、血氨。

4．統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS19.0 做統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)或χ2 檢驗(yàn)。所有的檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1．兩組患者治療后臨床療效比較

表1顯示，治療后試驗(yàn)組臨床療效總有效率與對(duì)照組相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05)。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較 例（%）

2．兩組治療前、后肝功能指標(biāo)比較

表2顯示，治療前兩組肝功能指標(biāo)比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后試驗(yàn)組ALT、AST、TBIL、血氨水平均低于對(duì)照組，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05)；兩組ALB 比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（±s）

注：治療前：試驗(yàn)組vs 對(duì)照組；治療后：試驗(yàn)組vs 對(duì)照組。

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三、討論

新時(shí)代醫(yī)學(xué)課程體系的發(fā)展，要求培育基礎(chǔ)理論知識(shí)扎實(shí)、具有臨床醫(yī)學(xué)診療思維的高素質(zhì)醫(yī)學(xué)人才。肝硬化是消化科常見(jiàn)疾病，是醫(yī)學(xué)生臨床課程中的重要知識(shí)章節(jié)。肝硬化在中醫(yī)學(xué)屬于“癥瘕”“臌脹”“積聚”等范疇，其發(fā)生主要責(zé)之于外感濕熱疫毒，內(nèi)傷飲食勞倦，或者繼發(fā)于它病，而濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀則是肝硬化發(fā)生的基本病理變化。

腸道菌群是一個(gè)約有100 余種菌屬、400 余菌種組成的極其復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，與人體存在相互制約、互惠共生的關(guān)系，對(duì)人體發(fā)揮有益的作用[3]。肝臟病變引起腸道菌群改變，破壞肝－腸軸平衡[4]，進(jìn)一步損害肝功能[5]。肝病時(shí)腸屏障功能受損，內(nèi)毒素和大量細(xì)菌經(jīng)由淋巴系統(tǒng)和門(mén)靜脈直接侵入體循環(huán)，加重腸源性?xún)?nèi)毒素血癥，并出現(xiàn)細(xì)菌易位。肝硬化患者腸道菌群失調(diào)情況，與其病變嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。肝硬化Child-Pugh 評(píng)分與腸道鏈球菌比例呈正相關(guān)，與腸道毛螺菌科細(xì)菌比例呈負(fù)相關(guān)。肝硬化多種并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程也有腸道菌群的參與。肝硬化患者腸道感染源之一可能是腸道來(lái)源的鏈球菌。自發(fā)性腹膜炎、腹水的發(fā)生分別與梭菌、乳酸桿菌的比例呈負(fù)相關(guān)。魏凱艷等[7]運(yùn)用16sDNA 測(cè)序技術(shù)分析腸道微生物群，證實(shí)病理性細(xì)菌移位、免疫防御受損，影響膽汁酸代謝，促炎微生物腸和桿菌科等致病菌群過(guò)度繁殖，協(xié)同釋放炎性因子和內(nèi)毒素，破壞腸道屏障功能。因此，如何恢復(fù)腸道生物屏障、增強(qiáng)腸道黏膜局部免疫功能，對(duì)于肝硬化失代償期患者減輕內(nèi)毒素血癥、保護(hù)肝功能十分必要。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有肝硬化合并腸道菌群失調(diào)的說(shuō)法，根據(jù)其兩者共同臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“便秘”等范疇。泄瀉的病機(jī)關(guān)鍵為脾虛濕盛，病理因素多與“濕邪”有關(guān)，根據(jù)2011年《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[8]，結(jié)合臨床肝病科各專(zhuān)家意見(jiàn)，肝硬化合并腸道菌群失調(diào)的中醫(yī)證型可分為六種：脾虛濕困證、肝郁脾虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、脾腎陽(yáng)虛證、肝腎陰虛證以及瘀血阻絡(luò)證。其中最常見(jiàn)的證型為脾虛濕困證[9]，以健脾化濕為主治療此證，常選用參苓白術(shù)散加減化裁。

參苓白術(shù)散組方中人參、茯苓、白術(shù)、甘草補(bǔ)氣健脾，山藥、蓮肉、扁豆補(bǔ)脾滲濕；砂仁行氣化滯、和胃醒脾；桔梗宣肺利氣、升清，用以載藥上行。諸藥合用，臨床主要用于治療形體消瘦，四肢乏力，脈細(xì)緩，舌苔白膩，面色萎黃，脾胃虛弱，食少便溏，胸脘痞塞，腹脹腸鳴。現(xiàn)用于慢性胃腸炎、慢性肝炎、慢性腎炎及其他消耗性疾病、辨證屬脾虛挾濕者?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，參苓白術(shù)散促進(jìn)腸道微生物雙歧桿菌的增加，克制病原菌或致病菌數(shù)量的上升，能調(diào)節(jié)腸道菌群平衡[10]，在大鼠腸道中也表現(xiàn)有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和炎癥因子的作用[11]。黃玉珍[12]等研究大鼠炎癥性腸病模型發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散可降低腸組織炎性因子含量，下調(diào)白介素-6 等蛋白表達(dá)，降低血漿二胺氧化酶及D-乳酸含量，修復(fù)受損的腸黏膜屏障。王彥芳等[13]實(shí)驗(yàn)觀察脾虛水濕不化大鼠模型的參苓白術(shù)散健脾功效，可能與調(diào)節(jié) Th1/Th2 平衡，恢復(fù)胃腸功能，升高免疫球蛋白相關(guān)。丁維俊等[14]在大黃灌胃建立脾虛小鼠的模型，給予參苓白術(shù)散治療，發(fā)現(xiàn)治療后益生菌乳桿菌、雙歧桿菌、類(lèi)桿菌等含量均顯著上升，且雙歧桿菌超過(guò)正常水平，條件致病菌腸球菌、大腸桿菌數(shù)量明顯下降，低于正常水平。研究表明參苓白術(shù)散能扶植腸道益生菌，提高腸道雙歧桿菌含量；間接抑制病原菌及條件致病菌，降低大腸桿菌、腸球菌數(shù)量，促進(jìn)腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡的恢復(fù)，調(diào)節(jié)紊亂的腸道菌群，從中醫(yī)理論角度來(lái)是通過(guò)“扶正祛邪”的治療原則以調(diào)節(jié)腸道微生物的生態(tài)平衡。

目前針對(duì)腸道菌群失調(diào)的西藥治療主要是微生態(tài)制劑，包括益生菌、益生元和合生元三類(lèi)[15]。本研究在中醫(yī)病機(jī)、西醫(yī)理論指導(dǎo)下，結(jié)合參苓白術(shù)散的古籍記載及現(xiàn)代藥理機(jī)制研究，選用參苓白術(shù)散組方，針對(duì)不同的中醫(yī)證型加減化裁，監(jiān)測(cè)分析治療前、后肝功能相關(guān)指標(biāo)。治療后試驗(yàn)組ALT、AST、TBIL、血氨水平均低于對(duì)照組，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示參苓白術(shù)散加減結(jié)合益生菌強(qiáng)化治療具備降低肝硬化患者血清毒素水平、改善肝功能狀態(tài)、治療腸道菌群失調(diào)、增強(qiáng)腸黏膜屏障功能等多重效果。治療后兩組血清ALB 比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與本研究實(shí)施期限、參苓白術(shù)有效成分提取方法、制劑等有關(guān)。治療后試驗(yàn)組臨床療效總有效率與對(duì)照組比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05)，考慮與本研究病例數(shù)較少有關(guān)系。

本文觀察參苓白術(shù)散加減結(jié)合益生菌強(qiáng)化治療肝硬化腸道菌群失調(diào)的臨床療效，表明此法對(duì)肝硬化失代償期腸黏膜屏障具有保護(hù)作用，拓展參苓白術(shù)散的應(yīng)用范圍，為中藥參與肝硬化的治療提供實(shí)踐依據(jù)。通過(guò)本文的觀察研究，在臨床課程教學(xué)中引導(dǎo)學(xué)生鍛煉思考創(chuàng)新能力，提高實(shí)際工作能力，形成科學(xué)的臨床思維，全面培養(yǎng)學(xué)生臨床分析能力，提高學(xué)生的綜合素質(zhì)，為社會(huì)輸送優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)人才。