周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑相關(guān)肺毒性的文獻(xiàn)分析 Δ

趙 俊 ，劉廣偉 ，林玉燕 ，張小蕾 ，倪倍倍 [.青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 66003；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（福田）藥學(xué)部，廣東 深圳 58000]

周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）4/6抑制劑為一類新型抗腫瘤藥物，用于激素受體陽性（hormone-receptor-positive，HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（human epidermal growth factor receptor 2-negative，HER2－）的不可切除或復(fù)發(fā)乳腺癌的管理，并與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌療法聯(lián)合用于晚期HR+乳腺癌的治療。目前口服CDK4/6抑制劑[包括哌柏西利（palbociclib）、瑞博西利（ribociclib）和阿貝西利（abemacilib）]已被美國FDA批準(zhǔn)用于HR+/HER2－晚期乳腺癌的治療[1―3]，為乳腺癌患者帶來了新的希望。與此同時，上述3種藥物治療其他癌癥的臨床試驗也在全球各地開展，大多數(shù)都是CDK4/6抑制劑與其他藥物 （如酪氨酸激酶抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑、HER2抑制劑、磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑等）聯(lián)合用藥，未來其臨床應(yīng)用可能會拓展到非小細(xì)胞肺癌[4]、肝癌[5]等多種癌癥的治療。然而，隨著該藥臨床使用與研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)其安全性不可忽視。2017年，Ahsan等[6]在學(xué)術(shù)會議上報道了哌柏西利相關(guān)肺毒性的罕見不良反應(yīng)，此后國外陸續(xù)有該類藥物相關(guān)肺毒性的報道。其中，間質(zhì)性肺疾?。╥nter‐stitial lung disease，ILD）可導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化病變，是一種具有潛在致命性的炎癥性肺疾病，已經(jīng)列入該類藥物的藥品說明書[1―3]。目前，阿貝西利、哌柏西利已在我國上市，但相關(guān)肺毒性的詳細(xì)情況在其說明書中并未提及，且搜索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)截至2022年4月30日收錄的文獻(xiàn)，尚未見該藥相關(guān)肺毒性的報道。為便于國內(nèi)臨床工作者了解該類藥物相關(guān)肺毒性的臨床特點(diǎn)，本研究擬收集國外報道的該類藥物相關(guān)肺毒性的案例進(jìn)行分析，擬為國內(nèi)合理使用該類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、SpringerLink、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)與維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索詞為“palbociclib”“ribociclib”“abemacilib”“CDK4/6 inhibitor”“induced”“case report”“adverse drug reaction”“side effect”“safety”“associated”“related”“l(fā)ung”“interstitial lung disease”“pneumonia”，檢索時間截至2022年4月30日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）文獻(xiàn)類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床病例報告；（2）明確肺毒性為CDK4/6抑制劑所致；（3）結(jié)局指標(biāo)報告了藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的發(fā)生或提供了可統(tǒng)計的ADR發(fā)生的數(shù)據(jù)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）干預(yù)措施受其他藥物干擾而無法判斷ADR歸屬；（2）資料不完整導(dǎo)致無法分析；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）動物實驗；（5）藥物基礎(chǔ)研究；（6）綜述等。

1.3 方法

采用回顧性分析的方法，對納入文獻(xiàn)的信息進(jìn)行提取。由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)初步篩選，再在研究小組內(nèi)討論決定納入的文獻(xiàn)，采用Ex‐cel 2013軟件記錄數(shù)據(jù)信息，提取數(shù)據(jù)后交叉核對，并進(jìn)行統(tǒng)計描述和分析。

2 結(jié)果

2.1 病例一般情況

共檢索出170篇文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除158篇，最終共收集到符合要求的文獻(xiàn)12篇，均為國外報道；涉及患者13例，包含美國3例，日本3例，印度2例，以色列、西班牙、法國、澳大利亞、沙特阿拉伯各1例。除2017年Ahsan等報道的1例之外，本次收集的案例最早報道時間為2018年，而2020年以后報道的案例有9例。13例患者均為女性，年齡在43～89歲之間，平均年齡62.54歲，其中使用哌柏西利的8例，使用阿貝西利的3例，使用瑞博西利的2例。有5例患者聯(lián)合使用氟維司群，6例患者聯(lián)合使用來曲唑，1例患者聯(lián)合使用阿那曲唑，1例患者聯(lián)合使用戈舍瑞林與氟維司群。13例患者中有12例出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，包括6例骨轉(zhuǎn)移[4例使用唑來膦酸，1例使用地舒單抗，1例未提及骨轉(zhuǎn)移用藥（病例13）]、2例肺轉(zhuǎn)移、1例肝轉(zhuǎn)移、1例肺轉(zhuǎn)移+肝轉(zhuǎn)移、1例縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1例錐體轉(zhuǎn)移。13例患者的原患疾病及合并用藥情況見表1。

表1 13例患者的原患疾病及合并用藥情況

2.2 CDK4/6抑制劑相關(guān)肺毒性的臨床特點(diǎn)

2.2.1 發(fā)生時間 13例患者發(fā)生肺毒性的時間為用藥后1周～15個月。其中，使用哌柏西利的8名患者發(fā)病時間為用藥后1周～15個月，使用阿貝西利的3名患者發(fā)病時間為2周～1年，使用瑞博西利的2名患者發(fā)病時間為4周～4個月。具體見表2。

2.2.2 臨床表現(xiàn) 13例患者除病例5沒有臨床癥狀和縱隔淋巴結(jié)細(xì)胞學(xué)示上皮樣肉芽腫，余12例患者均以呼吸困難、胸悶、氣短、干咳等癥狀為主訴入院。這12例患者中僅有1例（病例4）提及發(fā)熱，最高37.7 ℃，其余均無發(fā)熱表現(xiàn)。13例患者肺部CT掃描顯示肺多發(fā)間質(zhì)影、肺磨玻璃影、片狀多灶性磨玻璃密度影、雙側(cè)肺浸潤、雙側(cè)肺周邊磨玻璃樣混濁和結(jié)節(jié)性實變、雙側(cè)肺野多發(fā)斑片狀融合磨玻璃影、雙側(cè)肺中下區(qū)不均勻混濁等。具體見表2。

表2 13例患者使用CDK4/6抑制劑后的肺毒性發(fā)生情況

2.2.3 治療與轉(zhuǎn)歸 治療時長最短為3周，最長為6個月。除病例8使用鼻導(dǎo)管吸氧和支持性護(hù)理，未提及其他治療方案外，有4例患者（病例1、5、9、12）直接使用類固醇治療，有7例患者（病例2～4、6、10～11、13）起始使用廣譜抗菌藥物治療但未能改善病情甚或病情加重。診斷為肺毒性ADR后的治療措施包括停藥、靜脈使用全身類固醇、吸氧、利尿等。有8例患者好轉(zhuǎn)或康復(fù)，5例患者因病情惡化死亡。5例死亡患者的起病時間在用藥后1周～4個月不等，死亡時間在肺毒性發(fā)生后1個月內(nèi)，其中4例使用哌柏西利，1例使用阿貝西利；5例中有4例（病例3、6、10、11）均接受過廣譜抗菌藥物與類固醇的聯(lián)合治療，但病情急劇惡化，余1例（病例9）在類固醇減量后病情惡化。病例3因低氧血癥和高碳酸血癥加重死亡；病例6因嚴(yán)重呼吸衰竭和肺功能下降死亡；病例9因呼吸衰竭死亡；病例10拒絕積極治療，因呼吸衰竭死亡；病例11積極治療無改善，因呼吸衰竭死亡。

2.2.4 藥物再暴露 有1例患者（病例13）再次使用瑞博西利又出現(xiàn)藥物相關(guān)肺毒性，臨床予以永久停止該類藥物使用。1例縱膈和肺門結(jié)節(jié)樣反應(yīng)患者（病例5）繼續(xù)使用哌柏西利，未再出現(xiàn)肺毒性相關(guān)癥狀。余11例患者均未再使用CDK4/6抑制劑類藥物。

3 討論

藥物相關(guān)肺毒性通常被懷疑與暴露于某些藥物、用藥后導(dǎo)致新的肺部毒性癥狀出現(xiàn)以及停用藥物后患者卻出現(xiàn)癥狀緩解有關(guān)[19]。藥物相關(guān)肺毒性的發(fā)生機(jī)制包括劑量依賴毒性和免疫介導(dǎo)毒性，細(xì)胞毒性或免疫毒性均可獨(dú)立或合并發(fā)生，成為藥物相關(guān)肺毒性的病因[20]。癌癥化療藥物通常被描述為藥物相關(guān)肺毒性和組織性肺炎的病因[21]。

目前的乳腺癌臨床實踐指南建議將芳香化酶抑制劑和CDK4/6抑制劑聯(lián)合用于絕經(jīng)后HR+轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性乳腺癌的內(nèi)分泌治療[22]。隨著CDK4/6抑制劑在乳腺癌治療中的廣泛應(yīng)用，其安全性問題也引起了學(xué)者們的重視，已出現(xiàn)該類藥物相關(guān)肺毒性的報道[6]。這提示臨床為改善患者預(yù)后，有必要早期發(fā)現(xiàn)和治療CDK4/6抑制劑引起的肺毒性。

就納入本研究的病例來看，13例患者中有8例使用了哌柏西利，3例使用了阿貝西利，2例使用了瑞博西利，表明現(xiàn)已上市的3種CDK4/6抑制劑均有可能導(dǎo)致藥物相關(guān)肺毒性。本研究中哌柏西利的肺毒性發(fā)生比例相對較高，可能是因為該藥應(yīng)用于臨床時間較早、臨床使用率較高且被研究得最多[23]。此外，肺毒性發(fā)生時間的長短可能與多種因素相關(guān)，如患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、種族、免疫狀態(tài)、疾病分期等[24―25]。就本研究來看，肺毒性在用藥后1周～15個月均有可能發(fā)生，而3種CDK4/6抑制劑的肺毒性發(fā)生時間沒有明顯差異。

本研究中，13例患者中有12例均以呼吸困難、胸悶、氣短、干咳、乏力等癥狀為主訴入院，僅有1例發(fā)生低熱（最高37.7 ℃），其余患者均無發(fā)熱表現(xiàn)。由此可見，CDK4/6抑制劑的肺毒性起病較為隱匿且為非特異性，易與其他類型肺部疾病相混淆，可能從無癥狀的影像學(xué)改變進(jìn)展到呼吸衰竭，進(jìn)程較為兇險。據(jù)報道，癌癥治療中的藥物性ILD的癥狀通常是非特異性的，最常見的是干咳、乏力和胸痛[26]，與本研究納入的病例報道一致。目前，已有文獻(xiàn)報道的ADR標(biāo)志物涉及皮膚、胃腸道、腎臟、血液、肌肉骨骼等多個系統(tǒng)[27]，但肺毒性的預(yù)測尚無可用的生物標(biāo)志物，要想確定CDK4/6抑制劑誘導(dǎo)的肺毒性必須依賴于臨床醫(yī)師排除肺部感染、淋巴管炎癌變和心源性肺水腫的診斷[19]。這提示臨床醫(yī)師一旦發(fā)現(xiàn)使用CDK4/6抑制劑的患者出現(xiàn)呼吸困難、低燒、咳嗽、乏力、胸痛等癥狀，應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)評估并對癥治療。本研究中僅有2例患者進(jìn)行了不良事件關(guān)聯(lián)性評估，余11例均未提及關(guān)聯(lián)性評分。用于評估不良事件因果關(guān)系的算法——計分推算法可以幫助統(tǒng)一不同觀察者的不同臨床印象，明確ADR與用藥的關(guān)聯(lián)程度，從而得出最終的實證診斷結(jié)果[28]。臨床藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊的一員，應(yīng)幫助臨床醫(yī)師正確執(zhí)行不良事件因果關(guān)系算法，從而確定可疑藥物，減少ADR的發(fā)生。

本研究中，13例患者中有5例死亡，占總納入病例數(shù)的38.46%，比例較高。其中使用哌柏西利者4例、阿貝西利者1例，分別診斷為藥物性肺炎、彌漫性肺泡損傷、ILD等。死亡時間最短為用藥后1周，最長為用藥后4個月，均在確診治療后1個月內(nèi)死亡。其中，病例9為一位89歲的高齡患者，確診后開始使用類固醇治療時病情有所好轉(zhuǎn)，隨著類固醇減量，病情再次惡化，后期即使增加類固醇也無好轉(zhuǎn)，最終因呼吸衰竭死亡。根據(jù)《CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用共識》，可以遵循以下原則進(jìn)行治療：（1）若為1級無癥狀，無需調(diào)整劑量，根據(jù)臨床指征采用適當(dāng)?shù)乃幬锔深A(yù)和監(jiān)測；（2）若為2級有癥狀，暫停給藥直至恢復(fù)至≤1級，降低1個劑量，如果2級再次出現(xiàn)，終止治療；（3）若為3或4級ILD或非感染性肺炎，終止治療[29]。

在納入的13例患者中，有11例均未再使用CDK4/6抑制劑類藥物；1例（病例13）再次使用該類藥物又出現(xiàn)藥物相關(guān)肺毒性，須永久停止使用該類藥物治療；1例縱隔和肺門結(jié)節(jié)樣反應(yīng)患者（病例5）繼續(xù)使用該類藥物，未再出現(xiàn)肺毒性相關(guān)癥狀。所納入病例的肺毒性ADR發(fā)生級別均較高，需停藥處理。雖然確診病例停用可疑藥物并開始使用類固醇治療[30]，但仍可能有難以挽救而死亡的情況發(fā)生。

據(jù)文獻(xiàn)報道，目前針對新型抗腫瘤藥物（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）引起的肺炎主要的管理方法是采用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療[31]，CDK4/6抑制劑相關(guān)性肺炎可以參考該方案。一旦做出正式診斷，應(yīng)即刻開始給予高劑量（通常為1～4 mg/kg）的強(qiáng)的松或等量皮質(zhì)類固醇：對于較低級別（2級）的ILD，強(qiáng)的松劑量為1 mg/（kg/d）；對于較高級別（3～4級）的ILD，強(qiáng)的松劑量為2～4 mg/（kg·d）[32]。

本研究納入的1例縱隔和肺門肉芽腫形成的病例（病例5）為該類藥物的首次報道。雖然乳腺癌介導(dǎo)的免疫失調(diào)可引起肉芽腫形成[33]，但該患者在治療3個月后的第1次PET掃描中未見縱隔和肺門有18氟-脫氧葡萄糖攝取，表明可能是藥物相關(guān)的肉芽腫。這提示在使用CDK4/6抑制劑時，應(yīng)注意區(qū)分藥物相關(guān)的肉芽腫與免疫失調(diào)介導(dǎo)、疾病轉(zhuǎn)移性進(jìn)展產(chǎn)生的結(jié)節(jié)，這也是臨床判斷的一個難點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑引起的肉芽腫一般為非干酪性肉芽腫，此類肉芽腫經(jīng)激素治療效果良好，可以繼續(xù)使用該類藥物。

綜上所述，CDK4/6抑制劑可引發(fā)相關(guān)肺毒性反應(yīng)，有導(dǎo)致患者死亡的可能。臨床工作者在使用該類藥物時應(yīng)注意其肺毒性的嚴(yán)峻性，須早期判斷、及時停藥，并盡早采用給予患者全身類固醇、吸氧等治療措施。但由于本研究納入的文獻(xiàn)均為國外病例報道，且病例數(shù)量有限，可能給研究結(jié)果帶來一定的偏倚，CDK4/6抑制劑相關(guān)肺毒性的具體發(fā)生特點(diǎn)及詳細(xì)規(guī)律還需更多國內(nèi)外相關(guān)研究加以驗證。