以共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀的遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變1例

李 華,郭志娟

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(transthyretin amyloidosis，ATTR)是罕見的常染色體顯性遺傳病，因轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)基因突變導(dǎo)致錯誤折疊的TTR在組織中沉積，表現(xiàn)為感覺運動性周圍神經(jīng)病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變性和非神經(jīng)系統(tǒng)病變[1]。TTR基因c.424G>A(p.Val142Ile)位點突變較為常見，常表現(xiàn)為心臟受累[2]，中樞神經(jīng)受累鮮有報道。本文對解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科收治的1例ATTR病例進(jìn)行分析，旨在提高對共濟(jì)失調(diào)疾病的鑒別診斷。

1 病例報告

1.1 病史介紹 患者，男，52歲，主因“行走不穩(wěn)2年加重伴言語不清8個月”于2020-08-23收入院。自訴于2017年12月無明顯誘因出現(xiàn)雙腿發(fā)僵，站立時僵硬明顯，行走不穩(wěn)，拿東西或搬動重物時動作緩慢，起步行走時，啟動困難，爬樓時腿軟搖晃不穩(wěn)，但不影響日常生活及工作。2018年2月行走不穩(wěn)較前明顯，上下樓梯不穩(wěn)，雙下肢乏力，遇涼后雙腿僵硬明顯，未就診。2020年1月開始出現(xiàn)言語含糊，舌根發(fā)硬，語調(diào)稍顯頓挫，偶有飲水嗆咳，且持物不準(zhǔn)，行走不穩(wěn)，上下樓梯搖晃等癥狀持續(xù)存在，且緩慢加重，為求治來院。精神狀態(tài)良好，食欲正常，睡眠正常，體重?zé)o明顯變化，尿便正常。既往史：2000年診斷高血壓，長期口服拜新同、纈沙坦膠囊、比索洛爾，血壓控制在120/80 mmHg。2018年診斷糖尿病，長期口服二甲雙胍片，空腹血糖控制<5 mmol/L，無吸煙飲酒史。其母50歲開始出現(xiàn)行走不穩(wěn)，目前已不能獨自行走；其父72歲時因腦梗死去世。

1.2 入院查體 體溫36.3 ℃，脈搏76次/min，呼吸18次/min，臥位血壓130/85 mmHg，立位血壓128/80 mmHg，身高170 cm，體質(zhì)量70 kg，BMI 24.22 kg/m2。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，心、肺、腹檢查未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)：神清，構(gòu)音障礙。記憶力、理解力、計算力可，粗測嗅覺、視力正常，視乳頭無水腫，A/V=1∶2，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙眼球各方向活動自如，無眼震，無復(fù)視。雙側(cè)額紋對稱，閉目有力，雙側(cè)鼻唇溝對稱，示齒口角無歪斜，鼓腮不漏氣。粗測聽力正常，任內(nèi)試驗：氣導(dǎo)>骨導(dǎo)，韋伯試驗居中。軟腭活動度可，咽反射存在，轉(zhuǎn)頭、聳肩有力，伸舌居中。四肢肌力5級，肌張力正常，雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)音叉震動覺存在，雙側(cè)痛溫覺正常存在，四肢腱反射(++)，雙側(cè)Babinski′征(+)，頸軟，Kernig征(-)。

1.3 相關(guān)檢查 入院后行血常規(guī)、生化全項、凝血四項、糖化血紅蛋白、維生素B12濃度、葉酸濃度、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)記物、自身抗體譜、易栓組合、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體、蛋白電泳、風(fēng)濕三項、動態(tài)紅細(xì)胞沉降率、肝炎性病均未見明顯異常。超聲心動圖：三尖瓣少量反流，兩心室舒張功能減低，收縮功能正常。腹部超聲示：肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、雙腎聲像圖未見明顯異常。胸部CT示：左肺上葉肺大泡；右肺下葉結(jié)節(jié)，左肺下葉外基底段胸膜下結(jié)節(jié)；主動脈及冠狀動脈壁鈣化。顱腦MRA示：雙側(cè)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、雙側(cè)大腦前、中動脈和椎動脈左右基本對稱，管腔通暢；左側(cè)胚胎型大腦后動脈顯影管腔局部略細(xì)，遠(yuǎn)端分支可見；基底動脈管腔未見明顯狹窄。頸部血管彩超示：雙側(cè)頸總動脈頸膨大處斑塊形成，椎動脈血流未見明顯異常。

1.4 結(jié)果 (1)臨床檢查：患者主要以行走不穩(wěn)，構(gòu)音障礙為主要表現(xiàn)，無周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)及其他系統(tǒng)(心肌病、腎病、玻璃體混濁)表現(xiàn)。顱腦MRI及頸椎MRI增強(qiáng)示：未見腦脊膜明顯強(qiáng)化。漢密爾頓量表評分3分(無焦慮抑郁)。簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評分28分(正常)。眼科檢測眼底未發(fā)現(xiàn)異常及玻璃體混濁等。聽力檢查結(jié)果均正常。四肢運動感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定及針極肌電圖(包括肛門肌電圖)均正常；SSR皮膚交感反射檢測均未見異常。(2)基因?qū)W檢查:結(jié)果提示檢測到TTR基因存在c.424G>A((p.Val142Ile)突變，為雜合突變；常染色體顯性遺傳，該突變?yōu)殄e義突變，為第142位氨基酸殘基由纈氨酸突變?yōu)楫惲涟彼?圖1A)。同時根據(jù)ACMG指南，該變異可評級為致病性變異。確診為遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變腦病?；颊吣赣H基因結(jié)果示：TTR基因存在c.424G>A(p.Val142Ile)突變，為雜合突變(圖1B)。

圖1 基因?qū)W檢測結(jié)果

1.5 治療及隨訪 目前對于ATTR主張采取支持治療(改善癥狀及營養(yǎng)支持)和特殊治療[3]。針對 ATTR特殊治療的藥物主要包括轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑(氯苯唑酸、二氟尼柳等)和基因沉默藥物(patisiran 和inotersen)[4]。氯苯唑酸和二氟尼柳較多應(yīng)用于ATTR周圍神經(jīng)受累，中樞神經(jīng)受累治療臨床經(jīng)驗不足，基因沉默藥物尚未完成Ⅲ期臨床試驗。大部分轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白由肝臟合成，故肝移植亦可作為ATTR患者的一種有效治療方法；小部分轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白在腦脈絡(luò)叢及視網(wǎng)膜組織中產(chǎn)生，現(xiàn)患者僅表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，且進(jìn)展緩慢，因此暫不考慮肝移植治療方案，且目前尚無確切改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的藥物，因此未接受特殊藥物治療。2021年8月，患者來院隨訪，言語含糊、行走不穩(wěn)癥狀較前無明顯加重，查體及影像學(xué)未見明顯變化?；颊卟∏檫M(jìn)展緩慢，各項生命體征平穩(wěn)，日常生活質(zhì)量尚可，建議患者繼續(xù)定期隨訪，積極康復(fù)鍛煉。

2 討 論

遺傳性ATTR是一種由18號染色體長臂的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因突變導(dǎo)致錯誤折疊的淀粉樣蛋白沉積在機(jī)體組織而致病的常染色體顯性遺傳性疾病。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可累及多個系統(tǒng)，病情進(jìn)展緩慢。臨床表現(xiàn)主要包括周圍感覺運動神經(jīng)受累(下肢遠(yuǎn)端痛覺過敏、感覺異常、運動受損、肌無力等)，自主神經(jīng)功能受累(出汗障礙、便秘腹瀉交替、體位性低血壓、尿潴留等)，眼部受累(玻璃體混濁、青光眼、角膜炎等)，中樞神經(jīng)受累(局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知下降等)，心臟受累(心衰、心律失常)，腎臟受累(蛋白尿、腎功能不全)等[5]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害較為少見，一般在起病10年后出現(xiàn)，少數(shù)患者首發(fā)為神經(jīng)系統(tǒng)病變，主要包括癡呆、精神障礙、視覺障礙、頭痛、癲癇發(fā)作、運動麻痹、共濟(jì)失調(diào)、脊髓病變、腦積水或顱內(nèi)出血。

關(guān)于TTR突變基因位點，目前全世界已發(fā)現(xiàn)有近150種，Val50Met最常見。在中國，亦發(fā)現(xiàn) 20 種致病性 TTR 突變，TTR c.424G>A(p.Val142Ile)較為常見，但其臨床表現(xiàn)常以心臟受累為主。心臟淀粉樣變性的主要致病突變基因位點包括p.Asp38Asn，p.Val40Ile，p.Pro44Ser，p.Ala65Thr Ala65Thr，p.Ala65Ser，p.His76Arg，p.Gly77Arg，p.Ile88Leu，p.Ala101Thr，p.Ala101Val，p.His108Arg，p.Glu112Lys，p.Arg123Ser，p.Leu131Met，或 p.Val142Ile等[6]，多不伴有周圍神經(jīng)及其他神經(jīng)系統(tǒng)改變。表現(xiàn)為軟腦(脊)膜淀粉樣變性及腦淀粉樣血管病的ATTR，其致病突變基因位點包括p.Leu32Pro，p.Asp38Gly，p.Ala45Thr，p.Val50Gly，p.Ala56Pro，p.Gly73Glu，p.Gly73Ala，p.Phe84Ser，p.Tyr89His，or p.Tyr134Cys[7]。

目前，ATTR診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或心臟、眼部、腎臟損害；有或無家族史；病理檢查發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積，證實為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白沉積；或基因檢查發(fā)現(xiàn)TTR基因致病變異[3]。本例患者為中年男性，50歲起病，進(jìn)展緩慢，首發(fā)言語緩慢及運動障礙，查體構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)及雙側(cè)病理征陽性，主要病損為小腦及錐體束，周圍神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)無明顯臨床癥狀及體征；有家族史，其母親于50歲發(fā)病，臨床表現(xiàn)為行走不穩(wěn)，發(fā)病32年后，仍主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)共濟(jì)失調(diào)癥狀，未明顯累及其他系統(tǒng)(患者母親無其他不適主訴，拒絕來院檢查，未能完善相關(guān)輔助檢查)；影像學(xué)、肌電圖等輔助檢查未發(fā)現(xiàn)特征性提示。臨床診斷指向遺傳性共濟(jì)失調(diào)可能性大，曾首先考慮臨床較為常見的遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)可能，但基因檢測未發(fā)現(xiàn)SCA致病變異，卻提示患者及其母TTR c.424G>A(p.Val142Ile)突變，為p.Val142Ile TTR型。按照診斷標(biāo)準(zhǔn)，本例患者核磁共振未發(fā)現(xiàn)腦脊髓膜強(qiáng)化，腦膜活檢適應(yīng)癥不夠，故未能證實病變組織轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白沉積，但根據(jù)基因檢查結(jié)果，診斷可以成立。

本例患者特殊之處在于存在突變基因位點p.Val142Ile，臨床表現(xiàn)以共濟(jì)失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損為首發(fā)癥狀，無心臟及其他系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，進(jìn)展緩慢，初診顱腦及脊髓核磁共振未發(fā)現(xiàn)典型的腦脊髓膜強(qiáng)化，隨診1年依然無明顯強(qiáng)化，該特點較為少見，機(jī)制尚不明確，是否與患者發(fā)病時間尚短有關(guān)，需密切隨訪?；铙w組織檢查在TTR診斷中至關(guān)重要，常選擇的活檢組織包括胃腸粘膜、腓腸神經(jīng)、心內(nèi)膜、腱鞘滑膜等，神經(jīng)病理可見淀粉樣物質(zhì)沉積于軟腦膜，蛛網(wǎng)膜，蛛網(wǎng)膜下腔的血管壁，血管中的淀粉樣蛋白物質(zhì)隨著腦血管穿過腦實質(zhì)而消失，發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白物質(zhì)沉積對診斷ATTR尤為重要[8]。有學(xué)者于2018年報道1例49歲時被確診為軟腦膜淀粉樣變性的患者，12年后行顱腦MR增強(qiáng)掃描時才出現(xiàn)軟腦膜的強(qiáng)化[9]，故建議本例患者定期復(fù)查頭顱及脊髓增強(qiáng)MRI，如有異常出現(xiàn)，可建議活檢進(jìn)一步證實診斷。

總之，ATTR臨床表現(xiàn)多樣，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損、周圍神經(jīng)病及自主神經(jīng)功能障礙可以在疾病初期出現(xiàn)，也可以隨病情的進(jìn)展逐步呈現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以是全身病變的一部分，也可以單獨存在[10]。ATTR以共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀且孤立存在時，臨床上第一時間診斷淀粉樣變性較為困難，容易誤診及漏診，需高度重視，充分利用現(xiàn)代診斷手段盡早確診。