頸動脈粥樣硬化狹窄的血管周圍脂肪密度與腦梗死之間的關(guān)系

牛穩(wěn) 邱曉暉 劉藝超

亳州市人民醫(yī)院影像中心（安徽亳州 236800）

頸動脈粥樣硬化是腦血管疾病的主要原因之一，以缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)［1-2］。已知斑塊炎癥是影響粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的重要因素。炎性細胞引發(fā)初始病變的形成，易導致新生血管的破裂，炎癥介質(zhì)可能會釋放到血管周圍的脂肪組織中［3］。雖然C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等血清炎癥標志物的水平有助于檢測機體炎癥反應，但它們不能識別特定區(qū)域的血管炎癥。既往研究［4-6］提示計算機斷層掃描血管造影（computed tomographic angiography，CTA）可以評估冠狀動脈周圍脂肪炎癥，識別責任斑塊，從而對心血管事件進行分層和預測。但利用CTA 測定頸動脈血管周圍脂肪密度（perivascular fat density，PFD），對頸動脈狹窄患者進行腦梗死風險評估的報道相對較少。本研究旨在評估頸動脈周圍脂肪炎癥與腦梗死的關(guān)系，為腦梗死的預防及臨床干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性搜集2020年1月至2022年9月因頸動脈粥樣硬化疾病接受頸動脈CTA和顱腦MRI 彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）檢查的患者。根據(jù)DWI 結(jié)果將納入患者分為急性梗死（acute cerebral infarction，ACI）組和非急性梗死（non-acute cerebral infarction，NACI）組。本研究患者的納入標準如下：（1）2 周內(nèi)相繼完成頸動脈CTA 和磁共振顱腦DWI 檢查；（2）CTA 結(jié)果顯示單側(cè)頸動脈狹窄> 50%，且除外同側(cè)顱內(nèi)動脈狹窄> 50%。排除標準如下：（1）患有頸動脈粥樣硬化以外的血管性疾病，如動脈夾層、動脈瘤、動脈炎等；（2）CTA 和DWI 圖像質(zhì)量差以致無法評估；（3）曾接受過頸動脈支架置入術(shù)的患者；（4）心、肝和（或）腎功能嚴重不全的患者。從臨床電子病歷系統(tǒng)中收集患者臨床資料信息，納入分析的臨床變量包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥病史。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 CTA 掃描方案 所有頸動脈CTA 檢查均在Revolution CT（GE Healthcare，USA）掃描儀進行。CTA 使用對比劑團跟蹤觸發(fā)（bolus-tracking）技術(shù)采集，高壓注射器以4 mL/s 的速率注射造影劑（碘佛醇，規(guī)格：33.9 g/50 mL，江蘇恒瑞醫(yī)藥），劑量1.0 ～ 1.2 mL/kg，然后注射40 mL 生理鹽水沖洗。覆蓋范圍為從主動脈弓到顱頂。頸動脈CTA 掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流自動調(diào)節(jié)，重建層厚0.625 mm，旋轉(zhuǎn)時間0.5 s。

1.3 MRI 掃描方案 顱腦DWI 序列在3.0T MR 掃描儀（Verio，Siemens，Erlangen，Germany；Discovery 750 w，GE Healthcare，USA）進行。西門子Verio 3.0T DWI 序列參數(shù)：TR/TE 3 486/88 ms，F(xiàn)OV 240 mm×220 mm，層厚6 mm，層間距1 mm，矩陣160×120，b 值1 000 s/mm2。GE Discovery 750w 3.0T DWI 序列參數(shù)：TR/TE 3 486/88 ms，F(xiàn)OV 240 mm×220 mm，層厚6 mm，層間距1 mm，矩陣168×128，b值1 000 s/mm2。

1.4 圖像分析 CTA 測量數(shù)據(jù)包括頸動脈PFD、鈣化、狹窄程度。PFD：分別在頸動脈狹窄側(cè)和同層面軸位非狹窄側(cè)測量PFD 的均值和最大值，結(jié)果以亨斯菲爾德單位（Hounsfield Units，HU）表示。使用預定義的圖像顯示設(shè)置（窗寬500 HU；窗位100 HU），選出每位患者頸動脈狹窄最嚴重的層面進行分析，在頸動脈周圍脂肪組織中勾畫一個圓形感興趣區(qū)（region of interest，ROI）（ROI 的面積為2.5 mm2，距離頸動脈壁外緣至少1 mm）。ROI 勾畫時須避開頸動脈壁和周圍軟組織結(jié)構(gòu)（具體測量方法見圖1）。 鈣化是CTA 圖像上頸動脈狹窄部位斑點狀、片狀高密度區(qū)域（350 ～ 1 300 HU）。根據(jù)頸動脈狹窄最嚴重部位是否伴有鈣化，將病例分為非鈣化組和鈣化組。頸動脈狹窄程度定義為：（1-頸動脈最狹窄處管腔直徑/頸動脈狹窄遠端的正常管腔直徑）×100%。每名患者數(shù)據(jù)由兩名5年以上影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師分別獨立測量，取兩名醫(yī)師測量數(shù)據(jù)均值，結(jié)果存在分歧時討論后確定。

圖1 頸動脈血管周圍脂肪密度測量Fig.1 Measurement of carotid artery perivascular fat density

1.5 統(tǒng)計學方法 對符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)± 標準差表示，分類變量以例（%）表示。使用t檢驗和χ2檢驗比較ACI 組與NACI 組患者的臨床資料和頸動脈CTA 數(shù)據(jù)。使用獨立樣本t檢驗分別比較ACI 組與NACI 組患者狹窄側(cè)和對側(cè)頸動脈周圍脂肪密度均值及最大值的差異。使用配對t檢驗比較同一患者左右兩側(cè)頸動脈血管周圍脂肪密度的均值及最大值。最后將差異變量導入二元logistic 回歸分析并繪制接受者操作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線評估所選變量的預測效能。P< 0.05 被認為差異有統(tǒng)計學意義。使用SPSS Version 26（IBM Corporation，Armonk，New York，USA）軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 本研究共納入70 例患者，其中包括ACI 組38 例和NACI 組32 例。兩組患者在性別之間差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05），在年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、頸動脈鈣化及狹窄程度之間差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。兩組患者臨床資料對比見表1。

表1 ACI 組和NACI 組臨床資料對比Tab.1 Comparison of clinical data between ACI group and NACI group 例（%）

2.2 ACI組與NACI組之間頸動脈PFD比較 ACI組狹窄側(cè)頸動脈周圍脂肪密度的均值和最大值均高于NACI 組（P< 0.05），而對側(cè)側(cè)頸動脈周圍脂肪密度的均值和最大值，兩組患者之間差異均無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。兩組患者頸動脈PFD均值和最大值比較見表2。

表2 ACI組與NACI組頸動脈PFD均值和最大值（HU）比較Tab.2 Comparison of mean values and maximum values(HU)of carotid PFD between ACI group and NACI group ±s

表2 ACI組與NACI組頸動脈PFD均值和最大值（HU）比較Tab.2 Comparison of mean values and maximum values(HU)of carotid PFD between ACI group and NACI group ±s

指標狹窄側(cè)PFD 均值對側(cè)PFD 均值狹窄側(cè)PFD 最大值對側(cè)PFD 最大值A(chǔ)CI 組-57.87±8.11-78.82±7.88-46.53±6.33-71.32±6.91 NACI 組-67.22±8.18-81.16±7.94-55.44±7.24-72.50±6.61 t 值4.788 1.234 5.494 0.728 P 值<0.001 0.222<0.001 0.469

2.3 ACI組與NACI組內(nèi)頸動脈PFD配對t檢驗ACI 組狹窄側(cè)頸動脈PFD 的均值［（-57.87 ± 8.11）vs.（-78.82±7.88），P<0.001］和最大值［（-46.53±6.33）vs.（-71.32±6.91），P<0.001］均高于對側(cè)頸動脈。對于NACI 組，兩側(cè)頸動脈PFD 的均值［（-67.22±8.18）vs.（-81.16±7.94），P<0.001］和最大值［（-55.44±7.24）vs.（-72.50±6.61），P<0.001］的差異有統(tǒng)計學意義。兩組頸動脈PFD 均值和最大值配對t檢驗結(jié)果見圖2。

圖2 ACI 組與NACI 組內(nèi)狹窄側(cè)和對側(cè)頸動脈PFD 均值（A 圖）、最大值（B 圖）之間配對t 檢驗Fig.2 Paired t-test between mean values（A）and maximum values（B）PFD of stenotic and contralateral carotid arteries in ACI group and NACI group

2.4 頸動脈周圍脂肪密度與腦梗死的關(guān)系 二元logistic 回歸分析顯示狹窄側(cè)頸動脈周圍脂肪均值和最大值與腦梗死顯著相關(guān)，未調(diào)整PFD均值和最大值的OR值分別為1.160（95%CI：1.072～1.255）、1.213（95%CI：1.103～1.334），差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；調(diào)整年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、頸動脈鈣化及狹窄程度后PFD 均值和最大值的OR值分別為1.185（95%CI：1.048～1.340）、1.195（95%CI：1.054～1.353），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，表3）。

表3 單因素和多因素二元logistic 回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate binary logistic regression analysis

2.5 ROC 曲線分析 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，頸動脈PFD 均值［ROC 曲線下面積（AUC）為0.792，95%CI：0.678～0.879，P<0.001］與最大值（AUC 為0.812，95%CI：0.701 ～ 0.896，P< 0.001）對腦梗死的發(fā)生有較高的預測價值，頸動脈PFD 均值和最大值ROC 分析具體數(shù)據(jù)見圖3。

圖3 頸動脈周圍脂肪密度ROC 曲線分析Fig.3 ROC curve analysis of perivascular fat density

3 討論

血管周圍脂肪組織在調(diào)控血管功能、保持血管形態(tài)中起著重要作用。部分研究發(fā)現(xiàn)血管壁和周圍脂肪組織之間以旁分泌效應為主，不是內(nèi)分泌效應，兩者之間的關(guān)系是復雜的，并且可能是雙向的。當動脈血管發(fā)生粥樣硬化的情況下，血管壁中會分泌炎性細胞因子，增加局部血管的氧化和炎癥。炎癥介質(zhì)也會釋放到血管周圍的脂肪組織中，誘導局部脂肪分解并抑制新的脂肪形成。反過來，這會促進微血管通透性增加和血管周圍水腫。隨著血管周圍脂肪細胞中脂質(zhì)含量的降低，動脈周圍會形成不同梯度的脂肪密度［7-9］，這就改變了血管周圍脂肪的組成，導致血管周圍脂肪組織具有更高的水/脂比例，造成周圍脂肪組織對X 線衰減上升，表現(xiàn)為CT 值的增加。這也解釋了本研究中狹窄側(cè)頸動脈周圍脂肪密度增加的結(jié)果。

雖然血清CRP 和白細胞介素-38 等全身性炎癥標志物與腦梗死發(fā)生的風險有一定關(guān)聯(lián)，但這些全身性炎癥標志物無法確定特定血管床的炎癥［10-12］。正電子發(fā)射型計算機斷層/計算機斷層（positron emission computed tomography/computed tomography，PET/CT）顯像是一種很有前途的方法，利用2-氟-18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（2-Fluorine-18-Fluoro-2-deoxy-D-glucose，18F-FDG）的攝取能可視化評估動脈管壁炎癥和動脈粥樣硬化斑塊易損性并監(jiān)測藥物治療的反應［13-15］，但該技術(shù)使用受限于高暴露、高成本和低臨床可用性。本研究通過使用無創(chuàng)CTA 成像技術(shù)評估頸動脈周圍脂肪密度，可以更準確地評估局部炎癥，提供類似于PET/CT的診斷信息，從而為臨床早期針對性干預治療提供了機會。此外，CTA 比PET/CT 更具成本效益和推廣價值。

GOELLER 等［16-17］研究表明，與急性冠脈綜合癥患者的非責任斑塊相比，責任斑塊周圍的冠狀動脈周圍脂肪密度增加，結(jié)合斑塊特征可以更可靠地識別冠脈易損斑塊，為心血管疾病的早期治療提供依據(jù)。部分研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈周圍脂肪密度衰減可以預測心肌梗死，當CT 值大于-70.5 HU時，心肌梗死發(fā)生率增高［7］。本研究結(jié)果顯示，與NACI 組頸動脈狹窄患者相比，ACI 組患者的狹窄側(cè)頸動脈PFD 的均值和最大值均明顯增加。部分研究［18］證實，大動脈粥樣硬化型（large artery atherosclerosis，LAA）卒中患者狹窄頸動脈周圍脂肪密度高于對側(cè)，這與本研究結(jié)果相符。這些研究表明，動脈周圍脂肪密度的變化不僅可以用于缺血性心臟病的評估，也適用于腦缺血性卒中的評估與監(jiān)測。

本研究結(jié)果顯示，不僅ACI 組患者狹窄側(cè)頸動脈周圍脂肪密度高于對側(cè)頸動脈，NACI 組患者狹窄側(cè)頸動脈周圍脂肪密度同樣高于對側(cè)，這意味著頸動脈周圍脂肪密度的增加不僅發(fā)生在腦梗死患者，非梗死患者狹窄頸動脈周圍脂肪密度也高于正常范圍，該結(jié)果提示動脈粥樣硬化病變不僅僅局限于頸動脈壁，動脈壁釋放的炎性細胞因子也擴散到了血管周圍脂肪組織中，此過程明顯早于腦梗死事件的發(fā)生。雖然ACI 組狹窄側(cè)頸動脈周圍脂肪密度高于NACI 組，但兩組患者非狹窄側(cè)頸動脈周圍脂肪密度并未發(fā)現(xiàn)明顯差異，這也證明了炎癥反應主要局限于頸動脈周圍的脂肪組織，與全身性炎癥疾病無關(guān)。此外，SABA 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，相對于無癥狀患者，癥狀性腦缺血患者頸動脈周圍脂肪密度與局部頸動脈斑塊強化相關(guān)性明顯強于無癥狀者，并建議將PFD 作為評估易損性頸動脈斑塊的間接指標。鑒于以上研究結(jié)果，可以將頸動脈PFD 作為反映局部頸動脈炎癥的敏感標志物，為臨床醫(yī)生及早預測腦缺血事件提供證據(jù)。

ZHANG 等［20］通過多變量邏輯分析發(fā)現(xiàn)，頸動脈周圍脂肪密度與腦缺血性事件顯著相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，頸動脈周圍脂肪密度均值和最大值的增加與腦梗死均有密切關(guān)系，對預測腦梗死的發(fā)生具有較高的敏感性和特異性。不過，本研究頸動脈PFD 均值和最大值的OR值略高于1.0，這個結(jié)果可能是因為樣本量相對較少，需要大樣本進一步研究。另外，本研究顯示兩組患者頸動脈狹窄程度未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，這與之前一些報道相符［21］，該結(jié)果也說明頸動脈周圍脂肪密度對于腦梗死發(fā)生的預測能力強于頸動脈狹窄程度，這也為臨床提供了更有效的評估手段。

另外，本研究存在一些局限性。首先，這是一項回顧性研究，無法確定頸動脈周圍炎癥和腦梗死的因果關(guān)系，未來需要進行前瞻性研究檢驗這種因果關(guān)系。其次，本次研究納入病例數(shù)量有限，未來需要擴大樣本量。最后，本研究頸動脈周圍脂肪密度的測量沿用了冠狀動脈的測量方法，以后的研究可以借助自動化分析軟件進一步優(yōu)化測量方式。

總之，腦梗死患者狹窄側(cè)頸動脈周圍脂肪密度較對側(cè)明顯增高，說明頸動脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥反應已延伸至血管周圍脂肪組織內(nèi)，利用頸動脈CTA 技術(shù)可以反映頸動脈周圍脂肪組織的炎癥反應，為腦缺血性事件的早期預測和風險分層提供了依據(jù)。