IL-27生物學功能的研究進展*

李夢煥 楊 旸 馬遷鶴 衣雪潔 常 波**

（1）沈陽體育學院運動人體科學學院，沈陽 110102；2）上海體育學院運動科學學院，上海 200438；3）遼寧師范大學體育學院，大連 116029；4）沈陽體育學院運動與健康研究中心，沈陽 110115）

Pflanz等［1］通過計算搜索白介素（interleukin，IL）-6家族成員序列數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)一種造血細胞因子p28可與Epstein-Barr病毒誘導的基因3（Epstein-Barr virus-induced gene 3，EBI3）結合，構成一個新的異源二聚體細胞因子——白介素-27（IL-27）。p28和EBI3兩個亞基與IL-27Rα和糖蛋白130（glycoprotein 130，gp130）構成的受體結合［2］，主要通過STAT1、STAT3和p38MAPK介導信號傳導。IL-27通過下游的信號傳遞在調節(jié)機體免疫反應、脂肪細胞（adipocyte，AD）的炎癥與產熱、細胞自噬、骨細胞分化、胰島素抵抗等過程中具有重要作用。IL-27作用于T細胞與B細胞群，調節(jié)機體免疫；還可以靶向AD，調節(jié)脂肪產熱、能量消耗、改善胰島素抵抗；通過髓樣細胞白血病蛋白1（myeloid cell leukemia 1，MCL-1）和哺乳動物雷帕霉素靶點（mammalian target of rapamycin，mTOR）調節(jié)細胞自噬；并且依靠經典的Smad依賴性途徑和非經典的Smad非依賴性信號促進成骨細胞（osteoblast，OB）分化、通過巨噬細胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor，M-CSF）和NF-κB受體激活因子配體（receptor activator nuclear factor-kB ligand，RANKL）調節(jié)破骨細胞（osteoclast，OC）分化。本文綜述IL-27的構成、產生及生物學功能，以期為相關研究提供思路和證據(jù)。

1 IL-27概述

1.1 IL-27的構成及受體

IL-27是一種由p28和EBI3亞基構成的異二聚體細胞因子，它屬于IL-12/IL-6家族。人類p28基因位于染色體16p11，它在人類和小鼠中cDNA序列編碼分別為243和234個氨基酸多肽，蛋白質分子質量為24.5 ku和23.6 ku，人類和小鼠同源性為73%，p28需要伴侶蛋白共表達以發(fā)揮其生物學活性［1］。EBI3最早是Epstein-Barr病毒感染后在B細胞表達產物中發(fā)現(xiàn)的一種可溶性受體樣糖蛋白，蛋白質分子質量為34 ku，進一步研究顯示EBI3也由抗原提呈細胞（antigen-presenting cell，APC）、T細胞、角質形成細胞產生［3-4］。p28和EBI3在APC中共表達，在人類活化的單核細胞和樹突細胞中表達水平最高，鼠類巨噬細胞內表達最高。

IL-27的受體由IL-27Rα（或稱為WSX-1）和gp130構成。單一受體不能介導IL-27的信號轉導，通過查詢cDNA庫中IL-27Rα和gp130數(shù)據(jù)，顯示兩種受體可以在多種類型的細胞中共表達且在不同細胞中表達水平也不盡相同，提示IL-27可能具有多種生物學效應［2］。

1.2 IL-27的產生

IL-27主要由APC，即巨噬細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核細胞等產生；在其他細胞如OC、AD中也有表達［1，5-6］。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、聚肌胞苷酸等可以激活Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）進而啟動銜接因子髓樣分化初級反應蛋白88（myeloid differentiation primary response protein-88，MyD88）、β干擾素TIR結構域銜接蛋白（Toll/IL-1 receptor domain containing adaptor inducing IFN-β，TRIF）等下游信號，刺激IL-27合成［7］。Zhang等［8］研究表明，LPS激活TLR-4后以MyD88依賴方式激活核因子κB（nuclear factor kappa-lightchain-enhancer of activated B cells，NF-κB）或激活干擾素調節(jié)因子1（interferon regulatory factor 1，IRF-1），激活的NF-κB通過c-Rel、p65、IRF-8刺激IL-27p28的基因轉錄。TLR-4以TRIF依賴性方式激活IRF-3，激活的IRF-3與p28啟動子結合，增強p28表達；如果MyD88通路也同時被激活，IRF-1與IRF-3合作共同誘導IL-27p28表達；而IRF-1可形成三元干擾素刺激基因因子3復合物，單獨擴增IL-27p28，又可以通過增強IRF-7表達來間接性增加IL-27p28的表達［9］。IL-27可以刺激自然殺傷細胞和Th1細胞產生干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ），進而通過JAK/STAT途徑誘導高水平的IRF-1和IRF-8表達，最終促進IL-27合成［8］。這提示LPS和IFN-γ途徑既能單獨作用又可以協(xié)同誘導IL-27產生。

值得注意的是，現(xiàn)有報道中對于EBI3激活及信號調控的研究較少，有研究表明TLR-2、TLR-4和TLR-9信號以MyD88依賴方式通過NF-κB P50和P60及PU.1結合位點與EBI3啟動子結合來誘導EBI3基因表達［10］。此外，由于對EBI3的研究尚不足，所以仍需要進一步探索是否有其他信號通路可以誘導EBI3表達，以此上調IL-27。

在APC以外其他細胞或組織中IL-27的來源也不盡相同，如脂肪組織中的IL-27來自于CX3CR1+細胞［5］。病原體感染使局部免疫細胞激活，分泌促炎因子如IFN-γ、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、IL-1β等；IFN-γ單獨或與IL-1β、TNF-α、IL-11聯(lián)合使用，可誘導人OC中IL-27表達；IFN-γ、IFN-β存在的情況下，IL-1β和TNF-α單獨或組合作用誘導人類OB中IL-27表達［6］。

2 IL-27的生物學功能

2.1 IL-27與免疫

2.1.1 IL-27與CD4+T細胞

CD4+T細胞是機體適應性免疫的重要部分，針對不同刺激，CD4+T細胞根據(jù)特異性轉錄因子分化為不同T細胞亞群如Th1、Th2、Treg、Th17、Tr1等［11］。IL-27參與初始CD4+T細胞亞群的激活與分化［1，12］。IL-27/WSX-1通過JAK/STAT1刺激初始CD4+T細胞中Th1細胞的特異性轉錄因子T-bet與IL-12Rβ2表達增加，進而通過IL-12誘導Th1的標志性細胞因子IFN-γ的表達［13］。此外，IL-27可以通過STAT1/ICAM-1/LFA-1/ERK1/2依賴性途徑和GADD45γ/p38MAPK/T-bet兩條途徑誘導Th1分化和IFN-γ產生，前者可在IL-12不存在的情況下介導Th1細胞分化，后者與IL-12共同介導Th1分化［14］。在 移 植 物 抗 宿 主 ?。╣raft versus host disease，GVHD）、利什曼原蟲感染的早期階段、煙曲霉感染的小鼠等疾病模型中IL-27都能促進Th1細胞浸潤［15-18］。但是在Th1細胞高度極化的情況下，IL-27通過STAT3磷酸化抑制IL-2介導的Th1型免疫反應，從而抑制IL-12和TNF產生，減少IFN-γ和TNF-α分泌，最終抑制過度的炎癥反應［19］。IL-27也可以通過誘導Th1細胞產生IL-10或限制Th1細胞的糖酵解來抑制炎癥反應［16，20-21］。IL-27對Th1細胞的影響似乎取決于不同的時間階段，在初始階段IL-27促進Th1分化，而在Th1高度分化狀態(tài)下又能抑制其分化，避免過度炎癥反應（圖1）。

Th17細胞在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中起主要作用，Th17細胞標志性轉錄因子有為視黃酸相關孤兒受體γt（RAR-related orphan receptor gamma，RORγt），可以分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子等促炎因子［22］。IL-27通過STAT3誘導Th17細胞分化，發(fā)揮其促炎特性［23］。但也有研究表明，IL-27以STAT1依賴性方式通過下調RORγt表達及RORα表達、上調程序性死亡配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）或者通過絲裂原活化的細胞外信號調節(jié)激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）、NF-κB、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）抑制Th17細胞分化與分泌，從而發(fā)揮抗炎特性［24-27］。IL-27促進或抑制Th17細胞分化可能取決于pSTAT3：pSTAT1的比率，當比率＞1時可促進Th17細胞分化，當比率＜1時抑制Th17細胞分化［23］。此 外，El-Behi等［26］從 實 驗性 變 態(tài)反應性腦脊髓炎 （experimentally allergic encephalomyelitis，EAE）高峰時的小鼠中分離出效應T細胞，發(fā)現(xiàn)對其IL-27的抑制具有抵抗性。因此IL-27對Th17細胞的作用可能取決T細胞的不同階段或者激活的下游信號（圖1）。

Treg細胞通過抑制過度或不必要的免疫反應，在免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，其標志性轉錄因子為叉頭盒蛋白3（forkhead box protein 3，F(xiàn)oxp3）。IL-27可以通過激活STAT3或降低Helios表達，抑制IL-2和TGF-β介導的Foxp3+Treg細胞分化發(fā)揮促炎特性［28-31］。Zhu等［32］表明，IL-27可以抑制T細胞中IL-2的產生和Treg細胞中IL-2R的表達。IL-2和TGF-β對Treg細胞的發(fā)育起到重要作用［31］。因此，IL-27可能通過抑制IL-2產生間接抑制Treg細胞分化。IL-27不僅抑制Treg細胞分化，還可以通過STAT1依賴性的促進Treg細胞中的T-bet激活進而擴增CXCR3、IL-10表達，以發(fā)揮抗炎作用［33］。在早期妊娠、實驗性過敏性氣道炎、GVHD模型中發(fā)現(xiàn)，IL-27可以通過促進Treg細胞的分化來發(fā)揮免疫抑制功能［34-36］（圖1）。

Th2細胞產生IL-4、IL-5和IL-13，其主要轉錄因子是GATA結合蛋白3（GATA-binding protein-3，GATA-3）。IL-27通過STAT1抑制GATA-3表達減輕以Th2為主的過敏性炎癥［37-39］。但過敏哮喘患者由于反復接觸過敏原刺激后產生具有抗性Th2細胞，此時已經分化的Th2細胞可以抵抗IL-27的抑制作用，如卵清蛋白（ovalbumin，OVA）誘導的小鼠模型中，二次OVA致敏前預防性給于外源性的 IL-27，可以有效緩解Th2介導的過敏性哮喘；如果在二次致敏后給藥，此時處于哮喘激發(fā)階段，Th2細胞已經分化可以抵抗IL-27的抑制作用，從而喪失了對過敏性哮喘的抑制作用［39-40］。因此，IL-27可以通過抑制Th2細胞分化來抑制過敏性炎癥，但病程階段的不同，IL-27可能產生不同的治療效果。Tr1細胞主要分泌IL-10，具有免疫抑制功能。IL-27可以激活轉錄因子芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，Ahr）和轉錄因子c-Maf或者激活STAT3然后通過早期生長反應蛋白2（early growth response protein 2，EGR-2）和B淋巴細胞誘導成熟蛋白1（B lymphocyte induced maturation protein-1，Blimp-1），正向調節(jié)Tr1分化，誘導IL-10產生，從而發(fā)揮免疫抑制特性［41-42］（圖1）。

通過上述研究發(fā)現(xiàn)，IL-27對CD4+T細胞具有雙重作用，其雙重作用可能是由于細胞分化階段，局部微環(huán)境或激活的下游信號不同而導致的，IL-27主要通過促進抗炎因子表達或抑制炎癥因子表達來發(fā)揮免疫抑制作用。

2.1.2 IL-27與CD8+T細胞

CD8+T淋巴細胞在各種癌癥、細胞內病原體、細菌的適應性免疫中起著重要作用。IL-27激活STAT信號，增強初始CD8+T細胞上T-bet、Eomes、IFN-γ、IL-12Rβ2及 效 應 分 子 顆 粒 酶 B（granzyme B，GzmB）、穿孔素（perforin，Prf-1）的表達；也能協(xié)同IL-12誘導初始CD8+T細胞中IFN-γ的產生和增殖［43-45］。IL-27通過誘導GzmB、Prf-1表達促進功能性細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的分化和反應［43］（圖1）。CTL通過GzmB、Prf-1在病毒感染的細胞和腫瘤細胞發(fā)揮免疫調節(jié)作用，通過Prf-1在靶細胞膜上形成孔，之后GzmB由此進入細胞內引起細胞凋亡［46-47］。IL-27還與疫苗接種相關，亞單位疫苗接種的功效依賴于IL-27，其是高親和力抗原特異性細胞存活必需的，不僅決定疫苗引發(fā)CD8+T細胞反應的強度，對免疫的持久性也很重要［48-49］。T細胞中IL-27Rα缺失會導致抗原特異性CD8+T細胞形成減少10倍以上，IL-27作為佐劑激活劑通過STAT1和STAT3信號誘導T細胞擴增、活化、功能和記憶編程［48］。此后進一步的研究發(fā)現(xiàn)，疫苗注射后佐劑誘導的樹突狀細胞和單核細胞產生IL-27p28的程度與CD8+T細胞記憶和針對感染性攻擊的保護性免疫直接相關，并且是可預測、可重復的，這表明IL-27可以作為評定佐劑功效和優(yōu)化佐劑劑量水平的生物學標志物［50-51］。

IL-27能促進胰島內CD8+T細胞的積累及增加T-bet和IFN-γ的表達，破壞產生胰島素的β細胞，影響1型糖尿病進展［52-53］。此外，還有一些研究表明IL-27參與癌癥、艾滋病、病毒感染等疾病中CD8+T細胞介導的免疫反應［54-57］。綜上所述，IL-27在CD8+T細胞的增殖、活化及其介導的免疫反應中具有重要作用。

2.1.3 IL-27與B細胞

B細胞被抗原刺激后可產生IgG、IgM等抗體，發(fā)揮體液免疫作用。IL-27對B細胞的作用取決于活化模式和分化階段。IL-27在初始B細胞中強烈誘導STAT1和STAT3的磷酸化水平，促使初始及生發(fā)中心的B細胞增殖，誘導CD54、CD86、CD95表達；但對于效應B細胞IL-27只能誘導低度或中度的磷酸化水平；且不能促使效應B細胞增殖［58］。IL-27促使B細胞T-bet表達和調節(jié)Ig類轉換。Yoshimoto等［59］研究表明，IL-27直接作用于原代小鼠脾B細胞，通過STAT1/T-bet信號通路誘導IgG2a類別轉換，并抑制IL-4誘導的IgG1類別轉換。而在人體中，IL-27誘導人初始B細胞產生IgG1［60］（圖1）。IL-27不僅可以促進總IgG和IgM產生，還可以通過增強Blimp-1表達來增強HBsAg特異性抗體的分泌，并指導記憶和幼稚B細胞形成漿母細胞和漿細胞［61］。

IL-27也能間接性影響B(tài)細胞，Tfh細胞是有助于B 細胞介導的免疫和抗體反應的CD4+T細胞亞群之一，對生成高親和力記憶B和長壽漿細胞的生發(fā)中心有重要作用；而Tfh細胞的作用受IL-21的調節(jié)，因此IL-27也可能通過作用于CD4+T細胞產生IL-21，間接性促進B細胞增殖，增強其作用［61］。此外，在類風濕性關節(jié)炎患者中，IL-27可以通過mTOR通路導致患者B細胞功能障礙，炎性細胞因子表達增加，加重炎癥反應［62］。因此，IL-27可能通過B細胞在抗體介導的自身免疫性疾病中具有重要作用。

Fig. 1 IL-27 regulates the differentiation of T cells and B cells and affects the body’s immunity圖1 IL-27調節(jié)T細胞和B細胞分化影響機體免疫（使用BioRender.com繪制）

圖1中顯示的IL-27信號調節(jié)CD4+T細胞、CD8+T細胞和B細胞的增殖分化的主要機制來自正文中描述的多項研究。在CD4+T細胞亞群中IL-27對Th1、Th17、Treg細胞具有雙重調節(jié)作用，可以通過STAT和p38MAPK途徑誘導或抑制細胞分化，上調炎癥因子或抑制炎癥因子表達；IL-27通過STAT1下調GATA-3表達抑制Th2細胞分化；IL-27可以激活Ahr、c-Maf正向調節(jié)Tr1分化。在CD8+T細胞中，IL-27增加T-bet和EOMES的表達T細胞，并增加IFN-γ、IL-10、GzmB和Prf-1的表達。IL-27在B細胞中誘導IgG類別轉換；IL-27增加人類的IgG1及小鼠的IgG2a。

2.2 IL-27調節(jié)脂肪組織和胰島素抵抗

脂肪組織（adipose tissue，AT）主要分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）兩大類。在運動或冷暴露等刺激下WAT可分化為在形態(tài)和功能上與BAT類似的米色脂肪組織，進而促進機體產熱，有助于機體能量消耗并預防肥胖。

IL-27可能在肥胖誘導的炎癥中起重要作用，正常情況下由于IL-27可以減少許多促炎因子表達而充當抗炎細胞因子，在肥胖相關疾病中起保護作用；另一方面，在細胞因子介導下（如TNF-α）前脂肪細胞（preadipocyte，PA）發(fā)生炎癥，IL-27可能協(xié)同炎癥因子，加劇炎癥反應并負調節(jié)AT代謝和功能［63］。此外，IL-27可以在未分化的PA和AD中表達，分化對于p28和EBI3的相對mRNA豐度作用相反，即隨著AD分化p28上調、EBI3下調，分化最終表現(xiàn)為IL-27亞基和受體mRNA均下降；炎癥因子刺激對PA中IL-27基因表達影響更大，表明隨著細胞分化AD對炎癥刺激敏感性下降［63］。IL-27在AT中的調節(jié)作用取決于肥胖發(fā)展階段及炎癥進展。營養(yǎng)過剩時期脂肪組織的慢性炎癥是肥胖個體引發(fā)胰島素抵抗的關鍵因素之一。

Nam［64］通過研究小鼠WAT、肝臟、骨骼肌和心臟4種胰島素應答組織中IL-27細胞因子和受體基因表達譜，發(fā)現(xiàn)4種組織中IL-27亞基和受體均有表達，其中WAT中最高，骨骼肌中最低；將正常對照小鼠與肥胖、瘦素缺乏的小鼠相比較發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的p28和EBI3表達被顯著誘導，說明IL-27可能與肥胖、胰島素抵抗相關。Wang等［5］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)10周的IL-27Rα敲除（IL-27rα-KO）小鼠，AT中出現(xiàn)巨噬細胞浸潤增加和炎性細胞因子產生增加等炎癥反應，并出現(xiàn)嚴重胰島素抵抗，而IL-27藥物干預可以改善小鼠胰島素抵抗，提示了IL-27與脂肪組織的慢性炎癥及胰島素抵抗關系。Ma等［65］在動物模型中觀察到IL-27可以保護心肌免受胰島素抵抗（insulin resistance，IR）損傷，并且可以通過gp130/STAT3途徑促進損傷心肌恢復，也證明了IL-27可以在其他組織表達，并且與IR相關。一項基于大量墨西哥人IL-27p28的單核苷酸多態(tài)性的橫斷面調查顯示，IR患者的血漿IL-27水平降低，IL-27p28的基因位點rs40837 A、rs153109 A和rs26528 T等位基因可以被認為是IR的潛在保護標志物［66］，再一次支持上述觀點。

Wang等［5］研究顯示，IL-27在調節(jié)脂肪產熱和能量平衡中具有重要作用，分別用正常飲食和高脂飲食喂養(yǎng)IL-27ra-KO小鼠與WT小鼠，兩種飲食喂養(yǎng)下IL-27ra-KO小鼠能量消耗均下降，且高脂組小鼠能量消耗水平顯著下降；基因富集分析顯示，高脂飲食喂養(yǎng)下的IL-27 rα-KO小鼠，棕色/米色脂肪細胞產熱程序明顯受損、產熱基因明顯減少，說明IL-27信號缺陷會影響能量平衡。此后，通過將IL-27 rαflox/flox小鼠和Ucp1-creERT2小鼠雜交，以特異性刪除他莫昔芬誘導后米色/棕色脂肪細胞中的IL-27rα，顯示IL-27可以直接靶向米色/棕色脂肪細胞來調節(jié)機體產熱［5］。進一步研究顯示，IL-27調節(jié)AD產熱的分子機制，在IL-27的3條典型通路STAT1、STAT3、p38MAPK中，脂肪組織只有p38MAPK在IL-27刺激后磷酸化顯著增加［5］。在體外用IL-27處理原代米色脂肪細胞，結果發(fā)現(xiàn)激活轉錄因子（activating transcription factor，ATF2）活化、解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein，UCP-1）表達增加，并且上調控制能量代謝的關鍵轉錄激活因子過氧化物酶體增殖物激活受體α和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactlvator-1α，PGC-1α），而這一反應可以通過抑制p38MAPK消除，這表明IL-27靶向AD，激活p38MAPK-PGC-1α信號傳導并刺激UCP-1產生，從而調節(jié)AD產熱和能量消耗，IL-27對治療肥胖、胰島素抵抗和代謝性疾病有重要作用［5］。因此IL-27有望成為治療肥胖、胰島素抵抗以及相關代謝疾病的新靶點，而IL-27在脂肪組織以外的其他胰島素敏感性組織如骨骼肌、心肌中也有表達，揭示了IL-27的巨大應用潛力。

2.3 IL-27在細胞自噬中的作用

自噬（autophagy）是指真核細胞利用溶酶體途徑對細胞內錯誤折疊的蛋白質和受損細胞器進行降解，并將產生的物質重新利用的生物學過程，對細胞內能量循環(huán)利用和內環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要作用。研究表明，IL-27可以降低液泡ATP酶的表達從而抑制溶酶體酸化，有利于人類巨噬細胞中細菌存活［67］。MCL-1、mTOR、微管相關蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）是IL-27介導的調節(jié)細胞自噬的關鍵因子，IL-27與IFN-γ對MCL-1與mTOR的作用相反；IFN-γ下調mTOR、MCL-1誘導自噬，IL-27則通過同時激活JAK/PI3K/Akt/mTOR聯(lián)級和上調MCL-1來抑制IFN-γ誘導的結核分岐桿菌H37Rv感染的巨噬細胞中自噬體的生成，并且能抑制饑餓誘導的自噬［68］。Laverdure等［69］觀察到，原代單核細胞分化為巨噬細胞的過程中，人類AB血清和IL-27聯(lián)合誘導自噬，抵抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），且這一過程是非典型性的，與誘導自噬的關鍵標志物mTOR和LC3無關。更進一步的研究顯示，在AB血清和IL-27聯(lián)合誘導的巨噬細胞中發(fā)檢測出了38種mRNA，其中miRAB40具有誘導自噬和HIV抑制的潛力［70］。上述研究說明IL-27在調節(jié)細胞自噬也具有雙重作用，其可能取決于細胞分化階段。

2.4 IL-27調節(jié)成骨細胞與破骨細胞分化

IL-27可以影響OB和OC分化。在OB分化和骨形成中，TGF-β/骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號起關鍵調節(jié)作用，其信號轉導主要經過經典的Smad依賴性途徑和非經典的Smad非依賴性信號傳導途徑轉導［71］。而在OC形成和功能中，M-CSF和RANKL的調節(jié)起到重要作用［72］。Kamiya等觀察到［73］，IL-27受體亞基在小鼠原代OB中表達，IL-27可以激活小鼠OB中的STAT1和STAT3，未能改變OB中RANKL的表達；但IL-27可以通過M-CSF/sRANKL抑制骨髓來源的巨噬細胞樣細胞中OC生成。RANKL不僅可以在OB表達，在輔助性T細胞中也有表達。在大鼠T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）激活的早期CD4+T細胞表面，IL-27通過STAT3顯著抑制RANKL表達［74］。促炎因子主要通過NF-kB和OPG/RANKL/PANK信號通路誘導并激活OC分化的關鍵因子NFATc1，從而促進OC分化。首先，IL-27可以通過減弱NF-kB信號通路活性來抑制RANKL誘導的OC分化；其次，又可以通過降低促炎細胞因子表達間接抑制LPS誘導的OC形成［75］。此外，IL-27在體內體外能依賴IFN-γ抑制OC生成［76］。Neto等［77］從基因層面檢測到，內源性非編碼小RNA（microRNA，miRNA）可以通過改變T細胞和骨細胞的表型可塑性來調節(jié)它們的分化；IL-27可能通過TGF-β/BMP/Smad和/或JAK/STAT1途徑來促進骨細胞平衡以及潛在地減少對其他細胞類型的炎癥信號傳導。IL-27和miRNA共同給藥可增強對骨細胞信號的傳導，通過熒光素酶報告基因分析顯示，IL-27與miR-21、miR-210、miR-29b組合對增強OB分化同時抑制炎癥最有益，并主要通過Smad2/3和STAT1信號傳導發(fā)揮作用；IL-27與miR29b組合最有可能幫助減少OC生成，顯著降低了IL-17a和TNF，抑制STAT3，并上調STAT1。并且IL-27和miR-21、miR-20b一起可以減少成纖維細胞與T細胞中炎癥基因表達［77］。Shukla等［78］觀察到，小鼠卵巢切除1個月后外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）和血清中IL-27的mRNA表達均降低；用IL-27治療卵巢切除（ovariectomy，Ovx）小鼠可預防骨小梁微結構損傷，改善骨生物力學特性；IL-27通過增加Egr-2表達來抑制IL-17介導的OB凋亡，同時抑制Ovx-CD4+T細胞對OB分化的影響；還可以通過增加Egr-2介導的Id2蛋白（一種RANKL介導的破骨細胞生成的抑制因子）抑制OC生成。IL-27通過抑制OC分化和增強OB生成，從而抑制Ovx誘導的骨質流失。

c-Fos和NFATc1是RANKL調節(jié)OC分化的重要下游因子。使用人類OC測定發(fā)現(xiàn)，IL-27導致STAT1磷酸化增加并提高STAT蛋白水平，并抑制RANKL誘導的c-Fos和活化T細胞核因子（nuclear factor-activated T cell 1，NFATc1）受體激活劑的表達，從而抑制OC分化［79］。此外，IL-27還可以通過抑制RANKL誘導的MAPK和NF-kB通路激活，下調RANK和TREM-2表達，從而抑制人類OC生成［80］。而人類IL-27通過OC前體直接抑制OC生成的作用與小鼠相比較強，可能是由于人類OC前體中IL-27Rα表達較高。IL-27通過調節(jié)OB、OC分化對骨的生長、重塑起到重要作用。OB、OC又是參與骨代謝的主要細胞，因此IL-27可能參與調控骨代謝。

3 結論與展望

IL-27作為一個具有雙重作用的細胞因子，不同的炎癥階段及微環(huán)境均可能導致其基因表達變化及影響下游不同轉錄因子激活從而影響其生物學功能。IL-27與炎癥相關密切相關，而炎癥又與肥胖相關，IL-27是否能通過調節(jié)炎癥反應來治療肥胖尚不清楚。IL-27不僅可以在抗原提呈細胞中表達，還可以在脂肪組織、心臟、肝臟、骨骼肌等胰島素反應組織中表達，其中骨骼肌和WAT中IL-27的表達量都與肥胖相關，但目前關于IL-27在骨骼肌、心臟、肝臟等組織中的作用機制尚不明確。此外，多種運動形式可以提高胰島素敏感性，減輕肥胖，運動是否能夠影響體內IL-27水平變化，從而改善代謝性疾病，有待進一步研究。