以反復(fù)短暫性腦缺血發(fā)作為首發(fā)癥狀的腦膜癌病1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙金葉， 陳偉紅， 劉衛(wèi)剛， 董艷紅， 呂佩源

腦膜癌病(meningeal carcinomatosis，MC)，又稱(chēng)癌性腦膜炎，泛指各種惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至軟腦脊膜與蛛網(wǎng)膜下而引起的疾病，通常表現(xiàn)為顱高壓和腦膜刺激征，可合并腦實(shí)質(zhì)腦神經(jīng)和脊髓神經(jīng)根受累[1]，以反復(fù)短暫性腦缺血發(fā)作(Transient ischemic attack，TIA)形式起病的少見(jiàn)。現(xiàn)對(duì)我院收治的1例反復(fù)TIA為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)病為肺腺癌的腦膜癌病患者臨床資料進(jìn)行分析，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

張某，男性，75歲，右利手，主因“發(fā)作性言語(yǔ)不利及右側(cè)肢體無(wú)力2月余，加重2 d”入院。患者2月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)言語(yǔ)不利，主要表現(xiàn)為言語(yǔ)不能、右側(cè)肢體無(wú)法移動(dòng)，上述癥狀發(fā)作2月余內(nèi)發(fā)作十余次，每次發(fā)作持續(xù)約數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘，每次均可完全緩解。曾就診于外院考慮TIA發(fā)作，給予常規(guī)抗栓治療藥物，癥狀控制欠佳。于2 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)上述癥狀加重，患者言語(yǔ)不利及右側(cè)肢體力弱持續(xù)時(shí)間增長(zhǎng)至1 h余，2 d內(nèi)癥狀發(fā)作4～5次。既往史：近半年間斷訴腰部疼痛不適；既往左眼外傷60余年，遺留左眼視力下降、左側(cè)瞳孔形狀不規(guī)則；右眼白內(nèi)障術(shù)后1年余；否認(rèn)其他病史。

入院查體未見(jiàn)異常。發(fā)作時(shí)查體：神志清楚，言語(yǔ)不利，右側(cè)瞳孔圓形，直徑約3 mm，對(duì)光反射存在，左側(cè)瞳孔形狀不規(guī)則，對(duì)光反射遲鈍，雙眼球各方向活動(dòng)可，無(wú)復(fù)視及眼震，右側(cè)肢體肌力2級(jí)，左側(cè)肢體肌力5級(jí)，雙側(cè)肢體肌張力正常，余查體未見(jiàn)明顯異常。

外院輔助檢查：腰椎核磁示：腰1-骶1椎間盤(pán)變性，腰3-5棘突間韌帶損傷，腰椎后皮下水腫。心臟右心聲學(xué)造影：陰性。頸部血管超聲：右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈斑塊形成、雙側(cè)頸總動(dòng)脈斑塊形成(多發(fā))。胸部CT示：兩肺肺氣腫，左肺上葉條索，兩肺粟粒結(jié)節(jié)。頭部核磁示：左側(cè)額頂部軟腦膜多血供病變，左丘腦多血供病變等。

診療經(jīng)過(guò)：入院后進(jìn)一步完善相關(guān)化驗(yàn)檢查，除同型半胱氨酸較高外余無(wú)明顯異常，患者發(fā)作頻繁，多次復(fù)查DWI未見(jiàn)新發(fā)梗死，完善腦血流圖檢查無(wú)血管痙攣或心源性栓塞；完善血管炎等相關(guān)免疫指標(biāo)，未見(jiàn)自身免疫疾病指標(biāo)異常等。患者癥狀頻繁、刻板發(fā)作，試驗(yàn)性應(yīng)用抗癲癇藥物(丙戊酸鈉)效果欠佳，并完善動(dòng)態(tài)腦電圖未見(jiàn)癇性發(fā)作；監(jiān)測(cè)血糖、血壓及心電圖均未見(jiàn)異常；結(jié)合上述化驗(yàn)檢查，考慮患者TIA發(fā)作診斷明確，但病因尚不明確，且先后給予抗凝聯(lián)合抗板、雙聯(lián)抗血小板聚集等藥物應(yīng)用效果均欠佳，建議患者完善頭部核磁強(qiáng)化、腰穿化驗(yàn)等，除外感染等相關(guān)疾病，進(jìn)一步明確病因。結(jié)果提示：腦膜CUBE強(qiáng)化：左側(cè)丘腦與雙額頂葉腦膜異常高信號(hào)(見(jiàn)圖1)。腰穿腦脊液檢查示：腦脊液呈透明清亮，測(cè)初壓140 mmH20，壓腹實(shí)驗(yàn)后壓力170 mmH20，腦脊液生化：氯126 mmol/L，腦脊液總蛋白：28.37 mg/dl；腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查報(bào)告：異常腦脊液細(xì)胞學(xué)，可見(jiàn)5%異常細(xì)胞，疑似腫瘤細(xì)胞；腦脊液病理：可見(jiàn)淋巴細(xì)胞；余腦脊液化驗(yàn)未見(jiàn)異常(見(jiàn)圖2)。進(jìn)一步完善PET/CT示：左肺下葉近肺門(mén)高代謝結(jié)節(jié)，考慮惡性，左肺中心性肺癌可能性大，建議支氣管病理檢查。左肺門(mén)及縱隔多發(fā)高代謝淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；骶骨右緣結(jié)節(jié)樣密度增高影，代謝略增高，考慮轉(zhuǎn)移可能。左額部沿腦表面條狀高代謝影，結(jié)合腦脊液病理考慮腦膜轉(zhuǎn)移不除外(見(jiàn)圖3)。支氣管病理檢查：左肺下葉背段活檢組織腺癌(見(jiàn)圖4)?；颊吆笃诔霈F(xiàn)反應(yīng)遲鈍，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，轉(zhuǎn)入腫瘤科給予化療治療。預(yù)后隨訪(fǎng)2020年4月23日患者轉(zhuǎn)入腫瘤內(nèi)科后給予貝伐珠單抗靶向治療，培美曲塞+洛鉑化療，甘露醇脫水等治療；最終診斷：(1)短暫性腦缺血發(fā)作；(2)左肺下葉癌(腺癌，cT1N2M1 Ⅳ期) 腦膜轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移等。2020年5月2日出院前患者言語(yǔ)不利及肢體無(wú)力仍頻繁發(fā)作。2020年6月6日患者腫瘤門(mén)診復(fù)查，訴言語(yǔ)不利未再發(fā)作，偶有肢體無(wú)力發(fā)作。2020年9月10日電話(huà)隨訪(fǎng)，患者近兩月無(wú)言語(yǔ)不利及肢體無(wú)力發(fā)作，但頸背部疼痛不適、體重減輕明顯、雙下肢力弱。2021年5月8日電話(huà)隨訪(fǎng)，患者已逝。

圖1 腦膜CUBE強(qiáng)化：左側(cè)丘腦與雙額頂葉腦膜異常高信號(hào)

圖2 腦脊液病理：可見(jiàn)淋巴細(xì)胞(染色方法：蘇木素伊紅染色；放大倍數(shù)：10×40)

圖3 頭部+胸部PET/CT示：左肺下葉近肺門(mén)高代謝結(jié)節(jié)，考慮惡性，左肺中心性肺癌可能性大，左肺門(mén)及縱隔多發(fā)高代謝淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，左額部沿腦表面條狀高代謝影

圖4 支氣管病理檢查：左肺下葉背段活檢組織腺癌(染色方法：蘇木素伊紅染色；放大倍數(shù)：10×40)

2 討 論

MC屬于癌癥患者晚期階段嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。研究表明[2]，肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于黑色素瘤、乳腺癌、腎癌及結(jié)直腸癌。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，在非轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中，肺腺癌、鱗癌及大細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別為11%、6%及12%；小細(xì)胞肺癌首次就診時(shí)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為10%，診療過(guò)程中為40%～50%[3，4]。而在2021年版中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專(zhuān)家共識(shí)指出晚期肺癌患者中，有23%～65%的患者最終會(huì)合并腦轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型[5]。MC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病情進(jìn)展快，治療效果不佳，多數(shù)確診時(shí)已處于極重階段，預(yù)后較差。研究報(bào)道非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期大約為7個(gè)月[6]。因此，MC早期識(shí)別診斷及治療尤為重要。

MC的臨床表現(xiàn)常因腫瘤細(xì)胞侵犯部位不同而缺乏特異性。研究發(fā)現(xiàn)，MC多以顱內(nèi)壓增高及腦膜刺激征最常見(jiàn)，還可表現(xiàn)為意識(shí)障礙、癲癇、認(rèn)知障礙以及肢體麻木無(wú)力等腦實(shí)質(zhì)受累表現(xiàn)，當(dāng)同時(shí)伴有軟腦膜及腦脊膜播散則還可出現(xiàn)腦神經(jīng)及脊神經(jīng)受損的表現(xiàn)，如復(fù)視、神經(jīng)根性疼痛、節(jié)段性感覺(jué)缺損等，但極少以TIA形式起病[7]。

MC診斷依據(jù)主要需要結(jié)合病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的臨床表現(xiàn)、顱腦影像學(xué)和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果等綜合考慮。通常明確的癌癥病史、出現(xiàn)新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)外加影像學(xué)上(如CT、MRI)有異常表現(xiàn)和(或)腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性即可確診。國(guó)外研究顯示首次腰椎穿刺術(shù)檢查腦脊液陽(yáng)性率為約50%，連續(xù)兩次腦脊液檢查可提高陽(yáng)性率至80%[8]。MRI增強(qiáng)掃描更有價(jià)值，典型表現(xiàn)為腦/脊髓表面、腦溝、腦裂、腦池、室管膜、顱/脊神經(jīng)的線(xiàn)樣、結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，常呈多灶性或彌漫性. 根據(jù)影像學(xué)特征分MC可分為彌漫型和結(jié)節(jié)型[9]。腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)檢測(cè)對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移診斷的敏感性及特異性均高于影像學(xué)檢查及臨床表現(xiàn)。因此，對(duì)于腦膜癌診斷來(lái)說(shuō)，CSF 細(xì)胞學(xué)資料具有重要診斷價(jià)值。

治療及預(yù)后 MC治療在全身治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療，包括手術(shù)、局部或全腦放療、立體定向放射治療、化療和分子靶向治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療，其目的是治療轉(zhuǎn)移病灶、改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量，最大程度地延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[5，10]。目前MC的治療效果不佳，與治療相關(guān)的副作用較大，并且無(wú)統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[11]。治療的目的是使患者獲益，因此在制定治療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者的身體狀態(tài)、原發(fā)灶情況及先前抗腫瘤治療的敏感性。

對(duì)于反復(fù)短暫性腦缺血發(fā)作患者若常規(guī)抗栓及抗凝治療效果欠佳時(shí)，需高度警惕惡性腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移，影像學(xué)檢查及腰穿腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可進(jìn)一步確診；對(duì)早發(fā)現(xiàn)、早診斷對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的治療有重要的意義。