急性缺血性卒中血管內(nèi)治療后無效開通的影響因素分析

閆夢俠綜述， 蘇敬敬審校

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是嚴重威脅我國中老年人群生命健康的常見腦血管疾病。AIS目前仍然是全球第二大死亡原因，也是人類獲得性殘疾的第一大原因[1]。最近幾年以來，由于多項多中心隨機臨床試驗(randomized clinical trial，RCT)證明，血管內(nèi)介入治療的效果優(yōu)于使用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rtPA)進行靜脈溶栓的治療[2～4]，血管內(nèi)機械性取栓治療(mechanical thrombectomy，MT)降低了卒中后殘疾的嚴重程度并提高了術(shù)后功能獨立率[5]，因此MT治療在臨床實踐中的地位變得越來越重要。隨著臨床指南的不斷更新，MT治療已成為目前顱內(nèi)大血管閉塞AIS患者的標準治療方法[6]。

然而，盡管AIS患者在發(fā)病超早期接受血管內(nèi)介入治療后獲得了血管再通，有完美的血運重建，改良腦梗死溶栓分級(modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI)為2b/3級，但仍有高達約40.5%～54.5%的患者臨床轉(zhuǎn)歸效果較差[7～10]，術(shù)后90 d隨訪改良Rankin評分量表(modified rankin scale，mRS)評分≥3分，我們稱之為“無效開通”。發(fā)生無效開通的患者雖有良好的血運重建，但仍存在較差的臨床結(jié)局，嚴重影響了血管內(nèi)介入治療的效果，給患者帶來巨大的痛苦，同時造成巨大的經(jīng)濟成本浪費，因此，無效開通近年來越來越多地引起臨床的重視。

目前對于導(dǎo)致MT術(shù)后無效開通的因素尚無統(tǒng)一定論，研究表明多種因素可能影響無效再通的發(fā)生，已發(fā)現(xiàn)的影響因素包括患者的年齡、性別、術(shù)前基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評分、阿爾伯特卒中早期診斷CT評分(alberta stroke program early CT score，ASPECTS)、血壓和脈壓差、糖尿病、卒中的嚴重程度、血管內(nèi)治療開始時間、側(cè)支循環(huán)、腦白質(zhì)病變和腦萎縮、腦水腫以及全身麻醉的使用等?？赡艿陌l(fā)病機制包括側(cè)支循環(huán)不良、微血管損傷、腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損、亞急性再閉塞、再灌注損傷等。本文就影響AIS患者MT術(shù)后無效開通的危險因素以及可能的發(fā)生機制做一綜述，以便于為行MT手術(shù)的AIS患者找到可能實施的干預(yù)措施，從而術(shù)前能夠加以臨床控制，并幫助篩選出能夠從血管內(nèi)介入治療中獲益的AIS患者，進而使患者獲得良好的預(yù)后。

1 無效開通的影響因素

1.1 臨床特征

1.1.1 年齡 AIS患者的年齡是影響血管內(nèi)介入治療術(shù)后無效開通的重要影響因素之一，在van Horn等[9]的研究中，納入AIS大血管閉塞完全再灌注(mTICI3)患者123例，多變量Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)高齡(OR=1.10，95%CI1.04～1.17，P=0.001)是預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子，并由此得出高齡和卒中的嚴重程度增加是完全再灌注后不良臨床結(jié)局的獨立危險因素，而與側(cè)支循環(huán)的狀態(tài)無關(guān)。在一項納入403例AIS患者的全國性多中心卒中登記研究中，高齡(>74 vs ≤74，OR=2.41，95%CI1.31～4.44，P=0.005)、高基線NIHSS評分、延遲穿刺至再灌注時間以及全麻的使用，與術(shù)后90 d的mRS(≥3)相關(guān)[11]。本課題組近期的一項多因素回歸分析顯示，患者的年齡≥71歲、NIHSS≥12分、美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會/介入放射學(xué)學(xué)會(american society of intervention and therapeutic neuroradiology/society of interventional radiology，ASITN/SIR)側(cè)支循環(huán)分級≤3是無效再通的獨立危險因素，且由年齡、NIHSS評分和ASITN/SIR等級組成的ANA (Age-NIHSS-ASITN/SIR)評分量表可以有效預(yù)測無效再通的風(fēng)險(曲線下面積0.75，95%CI0.67～0.83，特異性67.4%，敏感性73.4%)[12]。另一項采用ASPECTS評分評估預(yù)后的研究中，年齡(P=0.0049)亦是無效開通的危險因素[13]。另有報道研究年齡對近端前循環(huán)卒中的血管內(nèi)治療后無效再通的影響，共納入362名患者，在最低年齡四分位數(shù)(18～53歲)內(nèi)，下降超過54%(54～67歲)和43%(68～76歲)，最高年齡四分位數(shù)(77～94)歲的患者占25%。血管再通無效的患者比例連續(xù)從29%(最低年齡四分位數(shù))增加至34%和40%(第二和第三年齡四分位數(shù))，在最高年齡四分位數(shù)的患者中達到53%的峰值。這意味著每增加10歲，無效再通(與成功再通)的OR為1.329(95%CI1.102～1.604)[14]。上述研究表明，進行血管內(nèi)治療的AIS患者的年齡與術(shù)后無效開通有關(guān)，雖然年齡屬于不可控因素，但其能夠幫助臨床醫(yī)生盡可能地在術(shù)前篩選出能夠從血管內(nèi)治療中真實獲益的患者進行手術(shù)，減少不必要的醫(yī)療費用，為患者及家屬減輕經(jīng)濟負擔(dān)。

1.1.2 女性 Goda等[15]的一項研究納入119例前循環(huán)AIS MT術(shù)后無效開通的患者，多因素分析證實女性(OR=3.18，95%CI1.12～9.02，P=0.03)與無效再通獨立相關(guān)。Hussein等[7]在一項研究中通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，女性(OR=3.0，95%CI1.1～8.2)、NIHSS評分和血管內(nèi)治療開始時間是無效再通的獨立預(yù)測因子，但在上述危險因素中，延遲血管內(nèi)治療是唯一可控的危險因素，而女性和高NIHSS評分是不可改變的危險因素。雖然發(fā)現(xiàn)MT術(shù)后無效開通與性別有關(guān)，屬于不可干預(yù)的危險因素，但它仍可為我們在術(shù)前篩選出可能適合MT手術(shù)的患者提供一定參考。

1.1.3 基線NIHSS評分 Hussein等[7]的研究中同樣表明NIHSS評分(OR=1.3，95%CI1.1～1.4)是無效再通的獨立預(yù)測因子。另有van Horn等[9]的研究納入AIS大血管閉塞完全再灌注(mTICI3)患者123例，多變量Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)除年齡，較高的NIHSS評分(OR=1.14，95%CI1.02～1.28，P=0.024)，以及較低的ASPECTS評分(OR=0.6，95%CI0.4 ～0.84，P=0.007)是預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子。一項AIS患者血管內(nèi)治療后無效再通的多中心研究發(fā)現(xiàn)，NIHSS評分10～19分(OR=3.8，95%CI1.7～8.4，P=0.001)，和NIHSS評分≥20分(OR=64.4，95%CI28.8～144.4，P<0.0001)是無效開通的獨立危險因素。另有Nogueira等[16]在AIS癥狀發(fā)作后8 h內(nèi)實施血栓切除術(shù)在治療顱內(nèi)動脈閉塞多變量分析中，發(fā)現(xiàn)NIHSS評分(OR=0.86，95%CI0.81～0.92，P<0.0001)和年齡是良好預(yù)后的獨立預(yù)測因素。

1.1.4 ASPECT評分 一項回顧性分析了56例接受支架取栓成功的急性前循環(huán)大血管閉塞患者的研究，發(fā)現(xiàn)ASPECTS評分≤7分與>7分(P<0.001)，支架取栓次數(shù)≥5次與<5次(P=0.036)分別與取栓后無效再通率相關(guān)[17]。Yoo等的一項多中心研究分析了進行血管內(nèi)治療的249名AIS患者，發(fā)現(xiàn)ASPECTS評分分別在0～4、5～7和8～10，治療后良好結(jié)局的發(fā)生率分別為5%、38.6%和46%(P<0.0001)，死亡率分別為55%、28.9%和19%(P=0.0001)，其中在ASPECTS評分8～10分的患者中，較短的再灌注時間與較好的預(yù)后顯著相關(guān)(P=0.01)[18]。腦梗死后低灌注體積較大的患者，其預(yù)后較差，局部缺血半暗帶存在及其范圍會影響腦梗死患者的預(yù)后，腦低灌注可導(dǎo)致梗死面積進一步擴大，腦CT所示低灌注體積提示最終梗死體積[19]，研究表明，大多數(shù)低灌注腦組織在7天內(nèi)發(fā)展為真正的梗死。在挽救局部缺血半暗帶中，腦梗死后的低灌注可能與選擇性神經(jīng)元丟失有關(guān)[20]。

1.1.5 血壓 高血壓可能會增加血腦屏障通透性，損害微血管系統(tǒng)中的腦血管反應(yīng)性，并加重再灌注損傷，從而加劇中風(fēng)的不良影響。一項多中心、前瞻性、隨機對照試驗表明年齡較大、基線收縮壓較高(OR=1.026，95%CI1.002～1.051，P=0.032)，以及由mTICI分級定義的不完全再灌注和較大的梗死體積是AIS患者MT術(shù)后無效再通的獨立危險因素[21]。另一項研究表明，在接受MT治療的急性大血管閉塞的116名AIS患者中，在調(diào)整潛在混雜因素的多因素回歸模型中發(fā)現(xiàn)，入院收縮壓每增加10 mmHg與3個月時的不良功能預(yù)后(OR=0.64，95%CI0.45～0.91，P=0.012)獨立相關(guān)，較高的入院收縮壓是最終梗死體積增加和3個月不良功能預(yù)后的獨立預(yù)測因素[22]，較高的術(shù)前收縮壓與較差的側(cè)支血流有關(guān)。收縮壓較低時，良好結(jié)局的發(fā)生率較高，相反收縮壓高時良好結(jié)局的發(fā)生率較低。在線性邏輯回歸模型中，基線收縮壓的降低與良好結(jié)局顯著相關(guān)(每增加10 mmHg，OR=0.89，95%CI0.84～0.94)[23]然而，在收縮壓<120 mmHg的患者中，較低的收縮壓卻與較差的功能結(jié)果相關(guān)(收縮壓降低10 mmHg，調(diào)整后的共同優(yōu)勢比[acOR]=0.63[95%CI0.42～0.94]。在這些患者中，收縮壓每降低10 mmHg，獲得良好功能結(jié)局的可能性降低39%。相比之下，在收縮壓≥120 mmHg的患者中，較高的收縮壓與較差的功能結(jié)局相關(guān){acOR=0.83[95%CI0.76～0.90]/10 mmHg SBP}。在這些患者中，收縮壓每升高10 mmHg，獲得良好功能結(jié)局的可能性降低19%[24]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)高的基線脈壓差水平是AIS患者MT術(shù)后發(fā)生無效開通的獨立危險因素，而且發(fā)現(xiàn)基線脈壓差≥75 mmHg對患者術(shù)后90 d的不良預(yù)后有顯著性影響，提示通過控制AIS患者MT術(shù)前的基線血壓及脈壓差水平有可能改善AIS患者術(shù)后90 d的預(yù)后，最終使患者受益[25]。

1.1.6 糖尿病 一項采用改良TAN側(cè)支循環(huán)評分預(yù)測接受MT治療的101例AIS患者預(yù)后的前瞻性數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前基線血糖是不良結(jié)局的獨立預(yù)測因子(OR=1.015，95%CI1.001～1.030，P=0.036)[26]。研究表明，高血糖可能會增加血腦屏障通透性，損害微血管系統(tǒng)中的腦血管反應(yīng)性，并加重再灌注損傷，從而加劇中風(fēng)的不良影響，最終間接導(dǎo)致不良預(yù)后。

1.2 血管內(nèi)治療時間 一項納入228名血管內(nèi)治療后血運重建成功患者的研究發(fā)現(xiàn)，癥狀發(fā)作至血管內(nèi)治療時間(OR=1.11，95%CI1.01～1.22每延遲30 min)是功能依賴的預(yù)測因子，癥狀發(fā)作至再灌注時間超過5 h與功能依賴有關(guān)[27]。Xu等[18]也發(fā)現(xiàn)延遲穿刺至再通時間(>80 vs ≤80 min；OR=2.75，95%CI1.67～4.51，P<0.001)是MT術(shù)后無效再通的獨立危險因素，與MT術(shù)后90 d的較低功能獨立性相關(guān)。

1.3 側(cè)支循環(huán) 研究表明，早期明顯的腦缺血水腫的形成可能是聯(lián)系側(cè)支狀態(tài)不良與功能預(yù)后不良間的重要紐帶。Broocks等[28]對176例接受MT治療的大腦中動脈供血區(qū)腦卒中患者進行分析，發(fā)現(xiàn)較差的側(cè)支循環(huán)與較高的早期水腫進展率獨立相關(guān)，而后者與不良臨床結(jié)局顯著相關(guān)(OR=0.87，95%CI0.76～0.99，P=0.03)。另一項回顧性研究納入150名前循環(huán)卒中患者，這些患者具有完全可評估的多模式CT和成功的血管再通，發(fā)現(xiàn)不良側(cè)支循環(huán)(OR=8.6，95%CI1.8～41.7)是無效再通的獨立預(yù)測因子[29]。上述研究表明，較差的側(cè)支循環(huán)預(yù)示著預(yù)后不良，而擁有較好側(cè)支循環(huán)的患者可以考慮進行再通治療以期增加獲得良好預(yù)后的機會。

1.4 腦白質(zhì)病變和腦萎縮 一項荷蘭AIS患者血管內(nèi)治療前瞻性、多中心RCT研究，對3046名患者進行了腦白質(zhì)病變分級，結(jié)果顯示隨著腦白質(zhì)病變等級的增加，以劑量依賴性方式與較差的功能結(jié)局轉(zhuǎn)變相關(guān)(調(diào)整混雜因素后，輕度腦白質(zhì)病OR=1.34[95%CI1.13～1.60]，中度腦白質(zhì)病變OR=1.67[95%CI1.39～2.01]至重度腦白質(zhì)??；P<0.001)，腦白質(zhì)病變等級的增加與無效再通相關(guān)(P<0.001)，并且與早期神經(jīng)功能恢復(fù)呈負相關(guān)(P=0.041)[30]，其中較大的深部白質(zhì)病變是無效再通的獨立預(yù)測因子(OR=13.97，95%CI1.32～147.73，P=0.028)[10]。Gilberti等[31]的一項納入68例接受MT治療并實現(xiàn)完全再通的前循環(huán)大血管閉塞研究中發(fā)現(xiàn)，中重度腦白質(zhì)疏松癥患者在多變量邏輯回歸分析中，腦白質(zhì)病變的存在是無效開通的獨立危險因素(OR=5.12，95%CI1.35～19.44，P=0.01)。另有Pedraza等[32]的一項295例接受MT的前循環(huán)AIS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，較高程度的皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦萎縮與前循環(huán)AIS無效再通有關(guān)(OR=1.003，95%CI1.002～1.004，P<0.001)，且發(fā)現(xiàn)腦萎縮對血管內(nèi)再灌注后臨床預(yù)后的影響似乎會隨著年齡和梗死體積的增加而增大。

1.5 腦水腫 一項觀察性研究對67名AIS患者按照納入標準進行分析，所有患者均接受成功的血管內(nèi)再通和24 h后的CT隨訪，回歸分析發(fā)現(xiàn)腦水腫體積每增加1 ml，患者不良結(jié)局的相關(guān)可能性即增加8.0%(95%CI2.8%～15.4%，P=0.008)?；趩巫兞刻卣髑€分析發(fā)現(xiàn)，腦水腫體積超過4.2 ml對不良結(jié)局(mRS 5～6)的預(yù)測具有良好的判斷力(曲線下面積0.74，95%CI0.62～0.84；特異性77%；敏感性68%)，梗死體積的曲線下面積為0.68[33]。

1.6 全身麻醉 一項納入403例AIS患者的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，MT術(shù)后有200(49.6%)名患者觀察到無效再通，而全身麻醉的使用(OR=1.90，95%CI1.15～3.14，P=0.012)與MT術(shù)后無效再通呈正相關(guān)，全身麻醉與術(shù)后90天的較低神經(jīng)功能獨立性相關(guān)[11]。然而，目前有關(guān)全麻使用與AIS患者MT術(shù)后無效開通的研究仍較少，今后需更多相關(guān)研究探討麻醉方式在AIS患者MT預(yù)后中的作用及其可能的相關(guān)機制。

2 無效開通的可能機制

2.1 側(cè)支循環(huán)不良 腦側(cè)支循環(huán)在AIS的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用，良好的側(cè)支循環(huán)有助于維持有效的腦灌注、保持腦細胞活性和減輕梗死體積，同時良好的側(cè)支循環(huán)可使患者的腦組織活力維持至有效再通，因此，腦側(cè)支循環(huán)可影響患者的預(yù)后，其越來越被認為是預(yù)測MT術(shù)后臨床結(jié)局的生物學(xué)標志物[34]。急性顱內(nèi)大血管閉塞通常累及較大的腦組織區(qū)域，短時間內(nèi)良好的側(cè)支循環(huán)不易形成，從而最終導(dǎo)致較差的預(yù)后。最近的一項研究探討了側(cè)支循環(huán)的評估是否可以預(yù)測AIS再灌注后的無效再通[35]，研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)支血管在AIS的病理生理學(xué)中起著重要的作用，被認為是一種可視性的AIS患者不良預(yù)后的預(yù)測因子。不良的側(cè)支循環(huán)與不良的臨床結(jié)局相關(guān)，以此預(yù)示著成功取栓術(shù)后無效的再通?；诖?，考慮到側(cè)支循環(huán)良好的患者獲得良好臨床結(jié)局的可能性更高，因此對該類患者進行血管內(nèi)再通治療是可取的。

2.2 微血管損傷 無效開通另一個重要的機制是微血管損傷，盡管大血管已經(jīng)恢復(fù)血運，但仍存在微血管損傷，這一損傷仍然可能影響腦組織的有效灌注。微血管損傷是由于白細胞和血小板聚集，內(nèi)皮活化導(dǎo)致微血管堵塞。微血管循環(huán)可能通過兩種途徑影響腦組織對缺血的抵抗：首先，微循環(huán)的結(jié)構(gòu)或功能特性可能在缺血期間至關(guān)重要地決定血管抵抗，并因此控制通過側(cè)支上游大血管通路的腦血流量；第二，微循環(huán)狀態(tài)可能影響血管再通后的組織再灌注。有研究表明，急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)血管造影無復(fù)流現(xiàn)象與微血管損傷相關(guān)，無復(fù)流區(qū)域微血管阻抗增加可能會減少心外膜冠狀動脈順行血流，從而導(dǎo)致患者長期的預(yù)后不良，但目前有關(guān)AIS患者取栓術(shù)后微血管損傷的相關(guān)研究仍較少[36]。

2.3 腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損 腦血流的自動調(diào)節(jié)是大腦的關(guān)鍵保護性機制，有關(guān)缺血性卒中腦血管自動調(diào)節(jié)的研究發(fā)現(xiàn)，在嚴重腦梗死的亞急性階段，腦血管自動調(diào)節(jié)會出現(xiàn)短暫的損害。在中風(fēng)后的第一天，異常血流自動調(diào)節(jié)會趨于惡化并擴散至對側(cè)，受影響側(cè)的腦血管自動調(diào)節(jié)受損與更大的卒中面積和不良臨床結(jié)局相關(guān)[37]。目前還需要更多的研究評估血管內(nèi)治療對腦血流自動調(diào)節(jié)功能的影響，以探索腦血管自動調(diào)節(jié)功能與無效再通的相關(guān)性。

2.4 亞急性再閉塞 研究表明，動脈內(nèi)再閉塞與接受動脈內(nèi)溶栓患者的神經(jīng)功能惡化有關(guān)，在接受血管內(nèi)介入治療的AIS患者中動脈再閉塞的發(fā)生率約為16%～18%，動脈再閉塞與AIS患者MT術(shù)后長期的不良預(yù)后有關(guān)[38]，且AIS患者MT術(shù)后的亞急性再閉塞與較高的24 h內(nèi)神經(jīng)功能惡化趨勢相關(guān)[39]。Li等[40]的一項研究納入614例MT術(shù)后成功再通的AIS患者，44(7.2%)名患者在24 h內(nèi)發(fā)生了再閉塞，其中MT術(shù)后再閉塞患者的預(yù)后較差，通過及時評估年齡、D-二聚體、頸內(nèi)動脈閉塞、靜脈溶栓、取栓次數(shù)、支架置入等因素并進行適當干預(yù)，可有效降低AIS患者再閉塞的發(fā)生率。

2.5 再灌注損傷 缺血性腦卒中治療的主要目標是使阻塞的血管快速再通，以限制腦損傷和挽救缺血半暗帶腦組織。盡管很多患者通過血管內(nèi)治療使血管迅速恢復(fù)暢通，但仍有許多患者發(fā)生進展性卒中，這導(dǎo)致了再灌注損傷的發(fā)生[41]。腦缺血再灌注損傷被定義為引起缺血性腦組織惡化作用的生化級聯(lián)反應(yīng)，在缺血再灌注損傷的所有可能病理生理機制中，已發(fā)現(xiàn)自由基損傷(主要是氧化/亞硝化應(yīng)激損傷)在該過程中起關(guān)鍵作用。自由基損傷導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能障礙、DNA損傷和脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致細胞死亡[42]。缺血再灌注損傷伴隨內(nèi)皮缺氧和再氧合，引發(fā)氧化應(yīng)激，增加超氧化物的產(chǎn)生和減少一氧化氮的產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[43]?？赏炀鹊娜毖氚祹ЫM織的存在和范圍可能會改變預(yù)后，腦灌注量降低可導(dǎo)致梗死面積擴大，低灌注量與腦梗死患者最終梗死面積的大小相關(guān)[19]，盡管早期再灌注有效，但獲救的缺血半暗帶組織中選擇性的神經(jīng)元丟失仍可能導(dǎo)致臨床恢復(fù)不佳[20]。

綜上所述，AIS患者血管內(nèi)治療后發(fā)生不良預(yù)后的影響因素及其發(fā)生機制十分復(fù)雜，目前仍尚未完全明確，可能的發(fā)病機制包括側(cè)支循環(huán)不良、微血管損傷、腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損、亞急性再閉塞、再灌注損傷等，已發(fā)現(xiàn)的影響因素包括不可控因素(年齡、性別、術(shù)前基線NIHSS評分、ASPECTS評分、糖尿病、側(cè)支循環(huán)、腦白質(zhì)病變和腦萎縮、腦水腫等)，和可控因素(血壓和脈壓差、血管內(nèi)治療開始時間、手術(shù)全麻的使用等)。其中這些因素之間相互作用和相互影響，從而導(dǎo)致血管內(nèi)治療后無效再通的發(fā)生。了解及研究這些因素可幫助我們盡可能地挑選出能夠從血管內(nèi)治療中真實獲益的患者進行手術(shù)，并幫助我們制定干預(yù)策略，減少不必要的醫(yī)療費用，從而為患者及家屬減輕經(jīng)濟負擔(dān)，最終為社會效益做出貢獻。