心可舒干預冠心病合并焦慮、抑郁的系統(tǒng)評價

吳亦荷，來曉磊，劉紅旭，連妍潔

我國心血管疾病的死亡率居各疾病之首，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)簡稱冠心病，是我國最常見的心血管疾病，隨著社會老齡化進程加快，冠心病的發(fā)病率逐年增加[1]。冠心病常合并焦慮抑郁狀態(tài)，研究顯示，冠心病病人合并焦慮和(或)抑郁狀態(tài)的發(fā)生率為35%～55%[2-3]；同時，焦慮、抑郁是冠心病進展的一個危險因素，是未來心臟事件的一個強有力的預測因素[4]，二者惡性循環(huán)，對病人的生命健康和生活質量造成巨大的威脅。

冠心病屬于中醫(yī)學“胸痹”范疇，病位在心，常出現(xiàn)心主血脈和心主神志兩方面失常的表現(xiàn)。心可舒片為治療冠心病的常用中成藥，具有改善焦慮、抑郁癥狀的作用[5]，目前有關心可舒干預冠心病合并焦慮抑郁的臨床研究較多，但相關系統(tǒng)評價較少。本研究基于Meta分析系統(tǒng)評價心可舒治療冠心病合并焦慮抑郁有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。②研究對象：冠心病合并焦慮和(或)抑郁的病人，年齡、性別、種族、病程不限。③診斷標準：冠心病診斷標準參考《內科學》[6]或《實用內科學》[7]或《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8]或《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷和治療指南》[9]或《缺血性心臟病的命名及診斷》[10]或《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[11]；焦慮、抑郁診斷標準參考《中國精神障礙分類與診斷標準》[12]和(或)漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分。④干預措施：在冠心病基礎治療(抗血小板聚集、調脂、控制心率等)的基礎上，試驗組給予心可舒片治療，對照組給予安慰劑或空白對照。⑤結局指標：冠心病療效(癥狀改善情況、心電圖改善情況、血脂)以及焦慮、抑郁的療效[HAMD評分、HAMA評分、焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)評分、抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)評分等]。

1.1.2 排除標準 ①綜述、系統(tǒng)評價等；②干預措施中包括其他中醫(yī)治療、西醫(yī)精神類藥物治療；③結局指標中未報道本研究觀察的指標；④重復文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國知網數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普(VIP)、PubMed、 the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫至2022年7月29日。中文檢索詞包括心可舒、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、焦慮、抑郁、情緒、隨機等；英文檢索詞包括Xinkeshu、coronary heart disease、coronary disease、anxiety、depression等。

1.2.1 中文數(shù)據(jù)庫(CNKI、萬方、VIP)檢索式 主題：(“心可舒”) AND主題：(冠心病 OR 冠狀動脈粥樣硬化心臟病 OR 缺血性心臟病 OR 冠狀動脈粥樣硬化) AND 主題：(抑郁 OR 焦慮 OR 情緒) AND 摘要：(隨機)。

1.2.2 CBM檢索式 ((((((“心可舒”[常用字段：智能]) AND((“冠心病”[常用字段：智能]OR “缺血性心臟病”[常用字段：智能]OR “冠狀動脈粥樣硬化心臟病”[常用字段：智能]OR “冠狀動脈粥樣硬化”[常用字段：智能])))) AND ((“抑郁”[常用字段：智能]OR “焦慮”[常用字段：智能]OR “情緒”[常用字段：智能])))) AND (“隨機”[摘要：智能]))。

1.2.3 英文數(shù)據(jù)庫檢索式 "Xinkeshu"[Title/Abstract]AND ("coronary disease"[MeSH]OR disease，coronary＂ OR ＂coronary heart disease＂ OR ＂disease，coronary heart＂OR ＂heart disease，coronary＂) AND ("Anxiety"[MeSH]OR ＂angst＂ OR nervousness＂ OR＂hypervigilance＂ OR ＂anxiousness＂ OR ＂social anxiety＂ OR ＂anxieties，social＂ OR ＂anxiety，social＂ OR ＂social anxieties＂ OR "depression"[MeSH]OR ＂depressions＂ OR＂depressive symptoms＂ OR ＂depressive symptom＂ OR ＂symptom，depressive＂ OR ＂symptoms，depressive＂ OR ＂emotional depression＂ OR ＂depression，emotional＂ OR ＂depressions，emotional＂ OR ＂emotional depressions＂ OR ＂mood disorders＂ OR ＂mood disorder＂ OR＂affective disorders＂ OR＂disorder，mood＂) 。

1.3 文獻篩選及資料提取 運用NoteExpress軟件對檢索得到的文獻進行篩選和管理，由兩名研究者獨立進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取，之后交叉核對并與第3位研究者討論解決分歧。首先閱讀題目和摘要，排除重復和不相關文獻，再閱讀全文確定最終納入的文獻。將納入文獻的基本信息(第一作者、發(fā)表時間等)、研究對象基本情況、干預措施、結局指標等信息錄入Excel 2017軟件，進行整理。

1.4 質量評價 運用Cochrane風險偏倚評估工具以及改良Jadad評分量表對納入的文獻進行質量評估，風險偏倚評估工具評估內容包括隨機分配方法、盲法、結局盲法、結局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚，風險等級分為：高風險、低風險、不清楚，對于難以評定的研究由第3位研究者參與共同討論決定。改良Jadad評分量表評估內容包括隨機序列產生、分配隱藏、盲法以及退出，得分1～3分為低質量，4～7分為高質量。

運用 GRADE 評價系統(tǒng)對納入的評價指標進行證據(jù)質量的評價。證據(jù)質量分為高質量、中等質量、低質量、極低質量4個等級。降級的因素包括研究的局限性(偏倚風險)、發(fā)表偏倚、不精確性(隨機誤差)、不一致性、間接性。

1.5 統(tǒng)計學處理 運用Review Manager 5.3軟件對納入的文獻數(shù)據(jù)信息進行統(tǒng)計學分析。采用χ2檢驗(檢驗水準α=0.1)結合I2判斷研究之間的異質性，P≥0.1，I2<50%，提示研究之間異質性較小，選用固定效應模型進行分析；P<0.1，I2≥50%，提示研究之間異質性較大，采用亞組分析或敏感性分析等方法尋找異質性的來源，若仍存在較大的異質性，則選用隨機效應模型進行分析。結局指標為定量變量數(shù)據(jù)者，采用均方差(MD)或標準化均方差(SMD)及其95%置信區(qū)間(95%CI)作為效應量；結局指標為二分類數(shù)據(jù)者，采相對危險度(RR)及其95%CI作為效應量。繪制漏斗圖對潛在的發(fā)表偏倚進行分析。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 初步檢索得到相關文獻138篇，其中CNKI 28篇，萬方36篇，VIP 26篇，CBM 37篇，PubMed 4篇， the Cochrane Library 7篇，基于標題和摘要初篩后得到52篇，最后閱讀全文篩選后得到23篇文獻，最終納入的文獻18篇[13-30]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 共納入病人1 730例，其中試驗組877例，對照組853例，在冠心病常規(guī)治療的基礎上，試驗組給予心可舒片治療，對照組給予安慰劑或空白對照。其中2項研究[18，20]報道了冠心病相關臨床癥狀，3項研究[14，22，27]報道了心電圖的改善情況，3項研究[15，20，28]報道了血脂改善情況，10項研究[13-17，19-20，22-23，28]報道了焦慮、抑郁治療的總有效率，7項研究[15-18，27，29-30]報道了抑郁評分量表的減分數(shù)值，9項研究[15，17，21，24-27，29-30]報道了焦慮評分量表的減分數(shù)值。各項研究均報道了試驗組及對照組病人在性別、年齡等基本信息方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻質量評估 納入的18項研究都采用隨機分組，其中5項研究[13，21，24-25，29]采用隨機數(shù)字表法，其余13項僅出現(xiàn)“隨機”字樣而未提及具體方法；3項研究[13，21，29]采用雙盲(受試者及研究人員盲法)，其余15項研究[14-20，22-28，30]未報道盲法；所有研究結局資料報道完整，其他偏倚來源均不詳?？傮w文獻質量中等，Jadad評分的平均分為3.44分。納入研究的Jadad評分見表2，風險評估結果見圖2、圖3。

表2 納入研究Jadad評分

圖2 納入研究的偏倚風險百分比圖

圖3 納入研究的偏倚風險綜合評價

納入結局指標的證據(jù)質量評價為中等質量或低質量，研究的局限性(偏倚風險)方面，所有指標的相關研究均被降級，原因為隨機化過程及盲法存在偏倚；不精確性方面，部分指標的相關研究被降級，主要與樣本量較少相關；不一致性方面，焦慮減分量表的相關研究被降級，與異質性較大相關。GRADE 質量等級見圖4。

圖4 心可舒干預冠心病合并焦慮、抑郁的證據(jù)質量分析

2.4 Meta分析結果

2.4.1 冠心病臨床療效 共有5項研究[14，18，20，22，27]報道了冠心病相關臨床癥狀及心電圖的改善情況，涉及611例病人，各研究之間異質性較小(P=0.83，I2=0%)，故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組冠心病癥狀及心電圖緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.31，95%CI(1.18，1.45)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組冠心病相關臨床癥狀及心電圖緩解率比較的森林圖

2.4.2 焦慮、抑郁療效

2.4.2.1 總有效率 共有10項研究[13-17，19-20，22-23，28]報道了焦慮抑郁治療的總有效率，包含920例病人，研究間的異質性較大(P<0.000 01，I2=85%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組焦慮、抑郁治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.55，95%CI(1.26，1.90)，P<0.000 1]。詳見圖6。

圖6 兩組焦慮、抑郁治療總有效率比較的森林圖

2.4.2.2 抑郁量表評分 共有7項研究[15-18，27，29-30]報道了抑郁量表評分的減分數(shù)值，涉及755例病人，各研究間的異質性較大(P<0.000 01，I2=86%)，因此采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：試驗組抑郁量表評分的減分數(shù)值高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=1.33，95%CI(0.88，1.78)，P<0.000 01]。詳見圖7。

分析該指標異質性來源發(fā)現(xiàn)，其異質性較大的原因可能為采用的量表不同，或情緒評分的主觀性較強，因此，按照不同的量表進行亞組分析。有3項研究[15-16，18]采用了HAMD評分，3項研究[17，27，30]采用了SDS評分，1項研究[29]采用HADS-D評分，結果顯示：試驗組HAMD評分[SMD=1.43，95%CI(0.96，1.89)，P<0.000 01]、SDS評分[SMD=1.21，95%CI(0.33，2.10)，P=0.007]、HADS-D評分[SMD=1.33，95%CI(0.74，1.92)，P<0.000 01]的減分數(shù)值大于對照組，提示心可舒聯(lián)合冠心病基礎治療在改善冠心病病人抑郁評分方面優(yōu)于冠心病基礎治療。各亞組的結果與整體結果一致。詳見圖7。

圖7 兩組抑郁量表評分減分數(shù)值比較的森林圖

2.4.2.3 焦慮評分量表 共有9項研究[15，17，21，24-27，29-30]報道了焦慮量表評分的減分數(shù)值，涉及975例病人，各研究間的異質性較大(P<0.000 01，I2=94%)，因此，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：試驗組焦慮量表評分的減分數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=1.87，95%CI(1.25，2.48)，P<0.000 01]。詳見圖8。

異質性來源可能亦與采用的評分量表不同，或情緒評分的主觀性較強相關，按照不同的量表進行亞組分析。有4項研究[15，21，25-26]采用了HAMA評分，4項研究[17，24，27，30]采用了SAS評分，1項研究[29]采用HADS-A評分，結果均顯示：試驗組HAMA評分[SMD=2.55，95%CI(1.40，3.71)，P<0.000 1]、SAS評分[SMD=1.41，95%CI(0.63，2.18)，P=0.000 4]、HADS-A評分[SMD=1.13，95%CI(0.56，1.70)，P=0.000 1]的減分數(shù)值大于對照組，提示心可舒聯(lián)合冠心病基礎治療在改善冠心病病人焦慮情緒方面優(yōu)于冠心病基礎治療。各亞組的結果與整體結果一致。詳見圖8。

圖8 兩組焦慮量表評分減分數(shù)值比較的Meta分析

2.4.3 調節(jié)血脂分析 共有3項研究[15，20，28]報道了血脂改善情況，主要包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)3項指標，涉及187例病人，各研究間的異質性較大(LDL-C：P=0.06，I2=65%；TC：P=0.000 3，I2=88%；TG：P=0.005，I2=81%)。對3項研究進行敏感性分析查找異質性原因，發(fā)現(xiàn)馬莉[28]對LDL-C和TG異質性影響較大，剔除該研究后各研究無異質性(LDL-C：P=0.78，I2=0%；TG：P=0.46，I2=0%)，因此，對LDL-C和TG采用固定效應模型，而對TC采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組LDL-C[MD=0.09，95%CI(0.03，0.16)，P=0.003]、TC[MD=0.72，95%CI(0.08，1.37)，P=0.03]、TG[MD=0.18，95%CI(0.11，0.25)，P<0.000 01]治療前后差值均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。詳見圖9。

圖9 兩組LDL-C、TC、TG治療前后差值比較的森林圖

2.4.4 安全性分析 共有3項研究[18，20，30]報道了試驗組和對照組均未出現(xiàn)不良反應，3項研究[23，25-26]報道了不良反應發(fā)生率，涉及274例病人，常見的不良反應包括惡心、胃部不適等，均為輕微癥狀，未影響研究的進行。各研究之間無異質性(P=1.00，I2=0%)，故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：兩組間不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.00，95%CI(0.34，2.97)，P=1.00]。詳見圖10。

圖10 兩組不良反應發(fā)生率比較的森林圖

2.5 敏感性分析 對以上結局逐一剔除相關研究以進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，馬莉[28]對血脂改善情況(TG組、LDL-C組)以及王銳[17]對焦慮抑郁總有效率有較大影響，其余均無明顯影響，因此去除后結果較穩(wěn)定可靠。

2.6 發(fā)表偏倚 對焦慮抑郁治療總有效率這一結局指標繪制漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，結果顯示：漏斗圖左右不完全對稱，提示可能存在文獻的發(fā)表偏倚，原因可能與陰性結果的研究未發(fā)表等因素相關。詳見圖11。

圖11 焦慮抑郁治療總有效率漏斗圖

3 討 論

近年來，冠心病在我國的發(fā)病率呈上升趨勢，目前，我國15歲及以上人口冠心病的發(fā)病率已達到1.02%，患病人數(shù)已超過1 139. 6萬人，防治冠心病意義重大[1]。冠心病常見胸悶胸痛、氣短心悸等癥狀，甚至出現(xiàn)瀕死感，給病人帶來極大的恐懼感，容易造成焦慮、抑郁等不良情緒，研究證實，焦慮、抑郁狀態(tài)在冠心病病人中的發(fā)生率遠高于普通健康人[2-3，31]。同時，焦慮、抑郁等不良情緒會導致血壓升高、內皮功能障礙、高凝狀態(tài)，并通過免疫反應、炎性因子等影響心臟，加速冠心病的進程[4，32]。目前現(xiàn)代醫(yī)學對冠心病合并焦慮、抑郁的治療主要為冠心病基礎治療聯(lián)合精神類藥物抗焦慮、抑郁治療，而精神類藥物副作用明顯，病人接受度較低，中西醫(yī)結合治療干預冠心病合并焦慮、抑郁有明顯優(yōu)勢。

冠心病屬于中醫(yī)“胸痹”范疇，病位在心，《靈樞·邪客》有言：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也” 指出心不僅主血脈，還是全身精神意志的核心。心病則血脈無所主，神明無所依，可出現(xiàn)心脈痹阻和神氣失調兩方面的表現(xiàn)，結合《素問·八正神明論》中“血氣者，人之神”，心病的治療關鍵在于通血脈、調心神、和血氣。

心可舒由丹參、三七、葛根、木香、山楂5味藥組成。丹參養(yǎng)血活血、止痛安神，三七散瘀止血、消腫定痛，葛根辛散通痹，木香芳香理氣，山楂祛瘀化積，攻補兼施，氣血同調，共奏活血行氣、止痛安神之功，用于胸痹心痛合并心神不安、情志不暢之證?，F(xiàn)代研究表明，丹參中的丹參酮ⅡA、丹參素、丹參酚酸等成分能通過調節(jié)免疫/炎癥反應、細胞代謝、血管新生有效保護心肌、改善心絞痛癥狀[4]，丹參酚酸G、丹參酚酸J可作用于前列環(huán)素內過氧化物合酶2、單胺氧化酶、5-羥色胺受體亞型、雌激素受體等多靶點共同產生抗抑郁效果[33-34]。三七中的三七總皂苷能抑制炎癥反應，具有抗血小板、降脂、保護心肌等作用[35]，丹參酚酸和三七皂苷配伍能抗心肌細胞凋亡、改善能量代謝、保護內皮細胞，在多途徑上協(xié)同抗心肌缺氧損傷[36]。葛根素能夠改善高脂誘導的糖尿病小鼠抑郁癥狀，其作用可能是通過激活胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)/Wnt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路，改善海馬神經可塑性而實現(xiàn)[37]；丹參-葛根配伍能激活心肌細胞的某些離子通道，減少線粒體內Ca2+的積累，保護心肌缺血再灌注損傷[38]。

本研究納入18項RCT評價心可舒聯(lián)合冠心病基礎治療對改善冠心病合并焦慮、抑郁的有效性及安全性。Meta分析顯示：心可舒聯(lián)合冠心病基礎治療在改善冠心病及緩解焦慮、抑郁情緒方面均優(yōu)于冠心病基礎治療，調節(jié)血脂方面亦優(yōu)于冠心病基礎治療，而并未增加不良反應發(fā)生率。對焦慮抑郁評分量表減分率的亞組分析顯示：試驗組抑郁量表評分(HAMD評分、SDS評分、HADS-D評分)減分數(shù)值均高于對照組，提示心可舒聯(lián)合冠心病基礎治療對改善抑郁情緒療效顯著；試驗組焦慮量表評分(HAMA評分、SAS評分、HADS-A評分)減分數(shù)值均高于對照組，亦提示心可舒聯(lián)合冠心病基礎治療對改善焦慮情緒療效顯著。

根據(jù)GRADE證據(jù)評分，本研究納入的結局指標為中等質量以上者不多，可能由以下原因導致：①納入的研究質量在隨機、盲法、分配隱藏方面存在較大偏倚，導致研究存在一定的局限性；②由于各項研究采用的焦慮、抑郁量表不同，且部分量表主觀性較強，導致研究間存在不一致性；③由于各項研究結局指標不全面，導致部分結局指標樣本量較小，可信區(qū)間寬，結果不精確。

本研究可能存在的不足：①納入研究質量總體中等，可能影響分析結果；②納入的受試者年齡、病程、冠心病基礎治療具體用藥、治療時長不相同，可能存在偏倚；③納入研究皆為陽性結果，漏斗圖不完全對稱，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，心可舒聯(lián)合冠心病基礎治療冠心病合并焦慮、抑郁的療效優(yōu)于冠心病基礎治療，能進一步改善病人冠心病相關癥狀、改善心電圖、調節(jié)血脂、緩解焦慮和抑郁情緒。但限于樣本量及研究質量，尚需高質量的多中心、合理的樣本、隨機對照雙盲研究予以驗證。