基于數(shù)據(jù)挖掘分析高思華治療甲狀腺結(jié)節(jié)用藥規(guī)律

張文華 ，暴雪麗 ，趙丹丹 ，白薇 ，張舒文 ，賈瑋鈺 ，龔燕冰 ，指導(dǎo)：高思華

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029

甲狀腺結(jié)節(jié)是甲狀腺細(xì)胞異常生長增生形成的一個或多個內(nèi)部多充盈實(shí)體組織或液體的團(tuán)塊。通過彩色多普勒超聲篩查甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率為19%～68%，大多數(shù)為良性結(jié)節(jié)，惡性僅占7%～15%[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要根據(jù)甲狀腺功能、結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)評估，良性病變多定期隨訪、保守治療或擇期手術(shù)，惡性病變多以包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療為主[3]。良性結(jié)節(jié)發(fā)展為惡性的概率為1/15[4]，結(jié)節(jié)常多發(fā)且易復(fù)發(fā)，往往需要重復(fù)評估及治療。中醫(yī)藥在治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)方面有其獨(dú)特優(yōu)勢，可明顯改善癥狀、縮小結(jié)節(jié)或控制結(jié)節(jié)增長、預(yù)防復(fù)發(fā)，安全性高[5]。高思華教授為全國名中醫(yī)，首屆岐黃學(xué)者，國家中醫(yī)藥管理局第五、七批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事內(nèi)分泌臨床、科研工作40余載，擅長以臟腑理論為指導(dǎo)，辨證治療內(nèi)分泌及代謝性疾病。筆者采用數(shù)據(jù)挖掘方法分析高教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律，并與其學(xué)術(shù)思想及臨床經(jīng)驗(yàn)相印證，以期更好地挖掘名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，為甲狀腺結(jié)節(jié)的研究與治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019年6月-2021年8月北京中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)堂、東城中醫(yī)醫(yī)院高教授門診甲狀腺結(jié)節(jié)醫(yī)案共92例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[6]甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的患者，診斷明確；②醫(yī)案中有完整處方記錄；③多次就診者取首診醫(yī)案；④處方為湯劑，服用方法為內(nèi)服。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①醫(yī)案信息不完整；②重復(fù)案例；③患者合并其他重大疾病。

1.4 數(shù)據(jù)整理及規(guī)范化

將醫(yī)案中患者基本信息、用藥信息錄入古今醫(yī)案云平臺提供的Excel模板數(shù)據(jù)表，雙人互查，核對后導(dǎo)入平臺。根據(jù)《中藥學(xué)》[7]、2020年版《中華人民共和國藥典》[8]，利用平臺中標(biāo)準(zhǔn)化功能對數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理。對中藥名稱、性味歸經(jīng)、功效進(jìn)行規(guī)范化，如黑順片規(guī)范為附子、仙靈脾規(guī)范為淫羊藿、生曬參規(guī)范為人參等。方劑名稱除黃連地黃湯（六味地黃湯藥物基礎(chǔ)上加黃連，變熟地黃為生地黃）、參芪歸芍地黃湯（六味地黃湯藥物基礎(chǔ)上加黨參、黃芪、當(dāng)歸、白芍）外，其余均來源于《方劑學(xué)》[9]。由此建立高教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)案庫。

1.5 數(shù)據(jù)分析

選擇古今醫(yī)案云平臺WEB端中數(shù)據(jù)挖掘模塊，對處方中中藥屬性、藥物頻次、方劑進(jìn)行分析，對分析結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，根據(jù)平臺用戶手冊描述，支持度表示同時含有中藥A和中藥B的處方占所有處方的比例，即共現(xiàn)度與處方數(shù)的比值，置信度表示含A和B的處方占含A處方的比例，提升度表示“含A的處方中同時含B的處方的比例”與“含B處方的比例”，反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則中A與B的相關(guān)性，提升度＞1且越高表明正相關(guān)性越高。并進(jìn)行聚類分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，采用Visio2021處理圖片。

2 結(jié)果

2.1 基本信息

共納入患者92例，其中男性23例、女性69例。51%的患者發(fā)病年齡集中在40～59歲。

2.2 中藥頻次

納入的92首中藥處方涉及中藥91味。按頻次高低進(jìn)行排序，使用頻次≥50的中藥見表1。

2.3 中藥藥性

對處方中的中藥進(jìn)行藥性分析，藥性以平（410次）、溫（354次）為主，其次為微寒、寒；對藥物進(jìn)行藥味分析，結(jié)果顯示藥味以苦（716次）、辛（703次）為主，其次為甘、酸、微苦；對中藥進(jìn)行歸經(jīng)分析，結(jié)果顯示，歸肝經(jīng)次數(shù)最多（986次），之后依次為心經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、肺經(jīng)。見圖1～圖3。

圖1 92首高思華治療甲狀腺結(jié)節(jié)處方藥物藥性雷達(dá)圖

圖3 92首高思華治療甲狀腺結(jié)節(jié)處方藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

圖2 92首高思華治療甲狀腺結(jié)節(jié)處方藥物藥味雷達(dá)圖

2.4 方劑分析

92首處方共涉及方劑17首，常用方劑為血府逐瘀湯、逍遙散、黃連地黃湯、腎氣丸等。見表2。

表2 92首高思華治療甲狀腺結(jié)節(jié)處方常用方劑

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對處方中的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)置置信度≥0.9，支持度≥0.6，得到藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果（見表3），其中柴胡和赤芍的支持度、共現(xiàn)度最高，即兩者同時在處方中出現(xiàn)次數(shù)最多，枳實(shí)和柴胡次之。枳實(shí)-柴胡、甘草-柴胡置信度、提升度最高，即枳實(shí)與柴胡、柴胡與甘草相關(guān)性最高，當(dāng)歸-柴胡、柴胡-當(dāng)歸次之。圖4為常見配伍，如柴胡常與枳實(shí)、赤芍、甘草、當(dāng)歸、桃仁配伍，川牛膝常與枳實(shí)、川芎配伍。

表3 92首高思華治療甲狀腺結(jié)節(jié)處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.9，支持度≥0.6）

圖4 92首高思華治療甲狀腺結(jié)節(jié)處方藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

2.6 聚類分析

對前20位中藥采用歐氏距離（多維空間的點(diǎn)點(diǎn)之間的幾何距離）、最長距離法（類與類之間的距離為二者之間2個最遠(yuǎn)樣品間的距離）進(jìn)行聚類分析，以距離≥15為界，藥物共分為4組。第1組：枳實(shí)、川芎；第2組：生地黃、赤芍、川牛膝、甘草、柴胡、當(dāng)歸。第3組：夏枯草、莪術(shù)、桃仁、茯苓、郁金；第4組：青皮、山萸肉、桔梗、紅花、牡丹皮、丹參、熟地黃。見圖5。

圖5 92首高思華治療甲狀腺結(jié)節(jié)處方藥物聚類分析（前20位）

2.7 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

使用平臺中多尺度的backbone網(wǎng)絡(luò)算法對處方進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置邊權(quán)重≥50（即2個中藥同時出現(xiàn)的次數(shù)≥50次），得到由8個節(jié)點(diǎn)、28條邊組成的核心藥物網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)由赤芍、川牛膝、柴胡、枳實(shí)、當(dāng)歸、甘草、川芎、桃仁8味藥組成。見圖6。

圖6 92首高思華治療甲狀腺結(jié)節(jié)處方藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（邊權(quán)重≥50）

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)患者女性多于男性，大部分無臨床癥狀，部分可表現(xiàn)為頸部腫塊、咽喉梗阻異物感等[10-11]。甲狀腺結(jié)節(jié)屬中醫(yī)學(xué)“癭病”“癭瘤”等范疇，多為飲食及水土失宜、外感邪氣、情志失調(diào)、稟賦不足、年老體虛等多種因素作用引起臟腑功能失調(diào)，氣滯、血瘀、痰結(jié)相合于頸前喉結(jié)兩側(cè)，虛實(shí)夾雜，發(fā)而為病。

3.1 從肝論治，肝脾腎同調(diào)

清代醫(yī)家徐洄溪認(rèn)為“凡藥之用，或取其氣，或取其味……或取其所生之時，或取其所生之地，各以其所偏盛而即資之療疾，故能補(bǔ)偏救弊、調(diào)和臟腑，深求其里，可自得之”。通過對處方中藥藥性的分析，發(fā)現(xiàn)高教授結(jié)合經(jīng)絡(luò)循行、以藥性理論為指導(dǎo)辨證用藥。甲狀腺結(jié)節(jié)所在部位為肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)循行之處，如《靈樞》記載足厥陰肝經(jīng)循喉嚨之后，手少陰心經(jīng)夾食道上行，足太陰脾經(jīng)夾咽，足少陰腎經(jīng)循喉嚨。經(jīng)絡(luò)循行之處，氣血皆可及，以滋養(yǎng)臟腑。因此，高教授也根據(jù)疾病所屬經(jīng)絡(luò)，根據(jù)藥物歸經(jīng)選藥，用藥多歸肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)?！端貑枴そ饏T真言論篇》記載“東風(fēng)生于春，病在肝，俞在頸項(xiàng)”，指出唯肝臟經(jīng)氣輸注于頸項(xiàng)，因此藥物歸經(jīng)中以肝經(jīng)藥物最多，但甲狀腺結(jié)節(jié)非唯肝之病，其發(fā)病也與脾、心、腎等臟腑密切相關(guān)，如《外科正宗》所言“癭瘤之證，非陰陽正氣結(jié)腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰濁而成”，故治療上常肝、脾、腎同調(diào)，其用藥與肝脾腎同調(diào)學(xué)術(shù)思想相契合[12-13]。肝屬木，脾屬土，土得木而達(dá)，《血證論》言“木之性主乎疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，則水谷乃化。設(shè)肝不能疏泄水谷，滲泄中滿之證在所難免”，肝失疏泄，橫逆犯脾，引起脾失健運(yùn)、不能升清降濁，影響脾氣散精，導(dǎo)致痰濕內(nèi)停，因此高教授常用逍遙散疏肝健脾。《素問·五臟生成篇》有“肝藏血，心行之”，心主血脈，氣血疏通，血液不致瘀滯，從而將精微物質(zhì)輸送全身，氣血運(yùn)行不暢，則引起氣滯、瘀血，高教授常用血府逐瘀湯解氣分郁結(jié)，行血分瘀滯，活血不耗血，祛瘀而生新。肝藏血，腎藏精，肝腎之陰息息相通，相互制約，腎陰虧損，水不涵木，致肝陽上亢，高教授注重標(biāo)本兼顧，常用黃連地黃湯、腎氣丸補(bǔ)先天之本，平衡陰陽，實(shí)現(xiàn)陰平陽秘。

高教授通過藥性理論辨證用藥?！额愖C治裁》認(rèn)為肝經(jīng)用藥“不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和”，高教授用藥多緩和，以平、溫性為主，如高頻藥川牛膝、當(dāng)歸、甘草、川芎、桃仁等；使用苦、辛味藥最多，苦能泄，可抑制肝氣、肝陽升動過度，辛能散，可達(dá)到既不壓抑又不阻遏而伸其自然之性的作用，符合肝喜升而惡降、喜散而惡斂的生理特點(diǎn)，如高頻藥川牛膝、柴胡、當(dāng)歸、枳實(shí)、桃仁等；甲狀腺結(jié)節(jié)形成時間較長，在疏肝、活血基礎(chǔ)上，因病理產(chǎn)物長久堆積，郁而化火，高教授常使用清熱涼血類藥，如赤芍清熱涼血、散血分郁熱，為肝經(jīng)要藥，《本草經(jīng)集注》言其可“除血痹，通順血脈，散惡血、逐賊血”。同時，為了給邪氣以出路，高教授常用桃仁、當(dāng)歸等體潤滋腸類中藥，使邪氣從大便而解，驅(qū)邪又不留瘀。

3.2 心身結(jié)合，氣血同治

心主神志，為五臟六腑之大主，精神之所舍也，一切生命活動是五臟功能集中的表現(xiàn)，但又必須接受心的統(tǒng)一主宰。心藏神，在志為喜，喜則氣和志達(dá)，營衛(wèi)通利，適當(dāng)喜樂能使血?dú)庹{(diào)和，營衛(wèi)通利。《濟(jì)生方》記載：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯癥焉?！爆F(xiàn)代研究表明，女性抑郁癥患者甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率明顯升高[14]。高教授在治療上注重心身結(jié)合，用藥上多歸肝經(jīng)、心經(jīng)，并告誡患者清心靜神。

甲狀腺部位為陰經(jīng)循行部位，所產(chǎn)生精微物質(zhì)甲狀腺激素維持人體基本生命活動，其作用以血為體，以氣為用，高教授常用血府逐瘀湯、逍遙散，關(guān)聯(lián)規(guī)則中常用藥對柴胡-赤芍、當(dāng)歸-柴胡、枳實(shí)-川牛膝等。情志異常，七情不舒，多氣機(jī)郁結(jié)，氣機(jī)不暢，變生他病，如氣滯而血瘀，氣郁可聚濕生痰，均能聚而化火傷陰，高教授常用血府逐瘀湯、逍遙散調(diào)氣和血，二陳湯利氣化痰，地黃湯類方益氣養(yǎng)陰兼以清熱。

3.3 結(jié)合病理產(chǎn)物，標(biāo)本兼顧

臟腑功能失調(diào)可引起氣血失和，導(dǎo)致病理產(chǎn)物產(chǎn)生，往往虛實(shí)夾雜。高教授多結(jié)合病理產(chǎn)物，標(biāo)本兼顧。通過聚類分析共得到4個藥物組合。第1組：枳實(shí)、川芎。枳實(shí)可除胸脅痰癖，逐停水，破結(jié)實(shí)，川芎為血中氣藥，引諸藥上行頭目，兩者合用破癥結(jié)、行氣血，促進(jìn)結(jié)節(jié)消散。第2組：地黃、赤芍、川牛膝、甘草、柴胡、當(dāng)歸，可補(bǔ)腎行氣活血，適用于腎虛血瘀兼氣滯引起的結(jié)節(jié)。第3組：夏枯草、莪術(shù)、桃仁、茯苓、郁金，適用于痰瘀互結(jié)，可破積消堅(jiān)，去積聚癖塊，適用于超聲表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)者。第4組：青皮、山萸肉、桔梗、紅花、牡丹皮、丹參、熟地黃，藥物既滋補(bǔ)肝腎、又行氣活血化瘀，適用于虛實(shí)夾雜、氣滯血瘀明顯、超聲表現(xiàn)為囊實(shí)性結(jié)節(jié)者。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到由赤芍、川牛膝、柴胡、枳實(shí)、當(dāng)歸、甘草、川芎、桃仁8味藥組成的核心處方，該處方由四逆散加桃紅四物湯減紅花、生地黃、白芍，加川牛膝、赤芍而成，通過肝、脾、腎同調(diào)，心身同治，兼顧氣滯、血瘀、血熱病理產(chǎn)物，標(biāo)本兼治，但此方中未出現(xiàn)化痰祛濕藥，高教授認(rèn)為氣行血暢熱散后痰濕自除，結(jié)節(jié)自消，癭病可愈。

4 結(jié)語

綜上所述，本研究從多角度分析高教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律，其以藥性理論、臟腑理論等中醫(yī)理論為指導(dǎo)，在治療上結(jié)合甲狀腺生理特點(diǎn)，以治肝為主，肝、脾、腎同調(diào)，心身結(jié)合，氣血同治，標(biāo)本兼顧，為臨證治療甲狀腺結(jié)節(jié)提供思路。