紫杉醇3周給藥聯(lián)合順鉑化療對非小細(xì)胞肺癌患者miR-564、miR-219表達(dá)及預(yù)后的影響

劉真，陳誠

(1.四川友誼醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610066；2.彭州市人民醫(yī)院胸外科，四川 成都 611930)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是一種惡性程度較高，病情進(jìn)展速度較快的肺癌類型[1-2]，其初期癥狀不典型，所以確診時已進(jìn)展為中晚期，導(dǎo)致患者錯過最佳治療時機(jī)，預(yù)后不佳[3-4]。目前，臨床對于中晚期NSCLC患者以化療為主[5]。化療是目前臨床常用的滅殺腫瘤、控制病灶轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的有效手段，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞的治療，并取得確切療效[6]。但化療周期一般較長，單一化療手段由于用藥劑量較大，常常會給患者帶來巨大的毒副作用[7]。于是，為綜合考慮治療效果和毒副作用，近年來化療方案已逐漸轉(zhuǎn)向綜合方案，紫杉醇作為一種新型的化療藥物，在臨床上常與鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用，針對一些鉑類耐藥的腫瘤細(xì)胞療效較好。但紫杉醇給藥周期不同，其治療效果及毒副作用可能會有所差異。本研究旨在分析紫杉醇3周給藥聯(lián)合順鉑化療對非小細(xì)胞肺癌患者癌組織miR-564、miR-219表達(dá)及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月四川友誼醫(yī)院收治的106例NSCLC手術(shù)患者作為研究對象，依據(jù)治療方案不同分為觀察組和對照組，每組各53例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《非小細(xì)胞肺癌規(guī)范化的診斷和分期治療》[8]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查和病理學(xué)分析確診；(2)患者年齡18～75歲；(3)近1個月內(nèi)未進(jìn)行其他放化療治療者；(4)患者自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并小細(xì)胞肺癌者；(2)合并其他惡性病變者；(3)既往藥物過敏史者；(4)心、肝、腎等臟器功能疾病者；(5)中途放棄治療或死亡者。對照組中，男性40例，女性13例；年齡(54.07±8.64)歲；腫瘤位置：上葉21例，中葉18例，下葉14例；腫瘤類型：腺癌25例，鱗癌19例，其他9例。觀察組中，男性38例，女性15例；年齡(55.13±9.12)歲；腫瘤位置：上葉23例，中葉16例，下葉14例；腫瘤類型：腺癌27例，鱗癌18例，其他8例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法

對照組患者術(shù)后予以紫杉醇每周給藥聯(lián)合順鉑化療：紫杉醇第1、8、15天給藥，經(jīng)靜脈滴注45～60 mg/m2，順鉑第2天給藥，靜脈滴注75 mg/m2，21 d為1個周期，重復(fù)6個周期。觀察組患者采用紫杉醇3周給藥聯(lián)合順鉑化療方案：紫杉醇第1天給藥135～175 mg/m2，順鉑第2天給藥75 mg/m2，21 d為1個周期，重復(fù)6個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)miR-564、miR-219表達(dá)：化療前后于纖維支氣管鏡下活檢取材，并于取樣后經(jīng)10%中性福爾馬林固定、石蠟包埋，以德國Leica PM 2135切片機(jī)切片，以qRT-PCR法首先提取切片組織中總RNA，并鑒定總RNA濃度。然后依據(jù)miR-219、miR-564各自的反轉(zhuǎn)錄引物進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄，之后進(jìn)行聚合酶鏈擴(kuò)增反應(yīng)將反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物擴(kuò)增，最后依據(jù)Livak法計算miR-219、miR-564的相對表達(dá)量，檢測3次，記錄平均值[9]。(2)近期和遠(yuǎn)期療效：化療周期結(jié)束后隨訪兩組患者，記錄其腫瘤病灶情況、腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，并記錄、統(tǒng)計患者生存、死亡情況。(3)不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患者在化療期間表現(xiàn)出的不良反應(yīng)事件，包括骨髓抑制、腸胃道反應(yīng)、肌肉疼痛、脫發(fā)等。

1.4 療效判定

腫瘤病灶消失且至少維持4周為完全緩解；腫瘤病灶體積縮小一半以上至少維持4周，且在此期間無新腫瘤出現(xiàn)為部分緩解；腫瘤病灶體積擴(kuò)大不足25%至少維持4周，且在4周內(nèi)無新病灶出現(xiàn)為疾病穩(wěn)定；腫瘤病灶體積擴(kuò)大25%以上，或有新病灶出現(xiàn)為疾病進(jìn)展[10]。以完全緩解和部分緩解例數(shù)之和計算總有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肺癌組織miR-564、miR-219表達(dá)水平比較

治療前，兩組患者肺癌組織miR-219、miR-564表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組肺癌組織miR-219、miR-564表達(dá)水平均提高(P<0.05)，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者肺癌組織miR-564、miR-219表達(dá)水平比較

2.2 兩組患者近期療效比較

兩組患者治療后總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較 [n(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者不良反應(yīng)主要集中于腸胃道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)和肌肉疼痛，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 [n(%)]

2.4 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

兩組患者1年生存率、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較 [n(%)]

3 討論

隨著目前NSCLC生物學(xué)研究的不斷深入，多種新型化療方案進(jìn)入臨床試驗階段，并逐漸應(yīng)用于實踐，多種藥物聯(lián)合化療是臨床研究的重點方向。順鉑作為臨床常用的化療藥物，主要通過與癌細(xì)胞的DNA結(jié)合從而達(dá)到破壞腫瘤細(xì)胞DNA的功能，對癌細(xì)胞的有絲分裂過程起到抑制作用。除此之外，順鉑還會與正常細(xì)胞DNA反應(yīng)，在人體內(nèi)累積，對人體正常的生理活動造成干擾，最常見的副作用表現(xiàn)為腎、耳和神經(jīng)毒性。因此，單獨使用順鉑化療其用藥濃度對人體造成的損傷是臨床考慮的重點問題[11-12]。紫杉醇是一種編號為K172的紫杉樹皮提取物，1967年該物質(zhì)的細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性研究結(jié)果首次向社會展示。研究[13]發(fā)現(xiàn)，紫杉醇對癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的誘殺作用，主要是通過破壞微管蛋白和其二聚體的動態(tài)平衡實現(xiàn)。近年來，紫杉醇與順鉑聯(lián)合化療方案逐漸受到臨床醫(yī)師的關(guān)注，但具體哪種方案治療效果更好尚無統(tǒng)一定論。因此紫杉醇不同的給藥周期成為近年臨床研究的熱點。本研究對比了紫杉醇3周給藥與每周給藥對NSCLC患者miR-564、miR-219表達(dá)水平及預(yù)后的影響。

miR-219是一種與人腦膠質(zhì)瘤密切相關(guān)，可通過多個靶點控制人腦膠質(zhì)瘤的微小核苷酸。林海永等[14]研究發(fā)現(xiàn)，miR-219與NSCLC患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，且NSCLC患者miR-219與正?；颊弑容^呈現(xiàn)出低表達(dá)。miR-564作為一種新發(fā)現(xiàn)的微小核苷酸，主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，現(xiàn)已被證實其在乳腺癌、結(jié)腸癌以及胃癌等腫瘤組織中出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)現(xiàn)象，且已被證實其與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲等密切相關(guān)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組miR-219、miR-564的表達(dá)水平均提高(P<0.05)，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示紫杉醇3周給藥與每周給藥均能改善患者的miR-219、miR-564水平，但不同給藥方式對其表達(dá)水平?jīng)]有影響。分析其原因，紫杉醇對腫瘤細(xì)胞的生長和增殖具有一定的抑制作用，因此可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而降低腫瘤的惡性程度，達(dá)到改善miR-219、miR-564表達(dá)水平的目的。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者近期療效、1年生存率、轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示紫杉醇3周給藥與每周給藥方案聯(lián)合順鉑化療對NSCLC患者的預(yù)后均具有一定的改善效果，且并無優(yōu)劣之分。分析紫杉醇與順鉑聯(lián)合化療對NSCLC患者預(yù)后的有效性，一方面順鉑可以通過破壞腫瘤細(xì)胞的DNA功能，來抑制腫瘤細(xì)胞的生長分裂；另一方面紫杉醇可作用于巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，對腫瘤細(xì)胞起到一定的殺傷或抑制作用。

綜上，紫杉醇3周給藥與每周給藥聯(lián)合順鉑對NSCLC患者的化療效果并無明顯優(yōu)劣之分，均能夠改善患者的miR-219、miR-564表達(dá)水平，對患者預(yù)后效果均較為理想，毒副作用均在正?？煽胤秶鷥?nèi)。該研究可以為不同患者提供可供選擇的多種給藥方案，但對于不同病變程度患者紫杉醇和順鉑的用藥劑量選擇仍是臨床面臨的難題，所以后續(xù)需要針對不同病變程度患者展開進(jìn)一步研究，以優(yōu)化化療方案。