艾地苯醌治療遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙的有效性和安全性觀察

戴先飛，崔瑤瑤，王琪，隋少梅，李雷，焦惠，賀燕

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，濟南 250355；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)研究生院；3 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 山東省千佛山醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)-保健神經(jīng)內(nèi)科

輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）是指記憶力或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，但不影響日常生活能力，且未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。研究［2］表明，大約一半被診斷為MCI 的患者將在3年內(nèi)發(fā)展為癡呆，每年有10%～15%的MCI患者轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默?。ˋD），是健康老年人的10 倍。根據(jù)臨床表現(xiàn)，MCI 患者又分為遺忘型（aMCI）和非遺忘型MCI（naMCI），包括單個或多個認(rèn)知域受損。aMCI以記憶力減退為主要表現(xiàn)，并與進(jìn)一步發(fā)展為AD密切相關(guān)，而naMCI多發(fā)展為非AD 癡呆［3］。因此aMCI 是AD 連續(xù)性病程中防止認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化的一個關(guān)鍵性早期干預(yù)時間窗［4］。目前的尸檢病理研究顯示，58.7%的aMCI 符合AD 的病理診斷，其中β 淀粉樣蛋白（Aβ）、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、炎癥和線粒體功能障礙等的相互作用對神經(jīng)變性產(chǎn)生了協(xié)同作用［5］，因而既往的諸多MCI藥物干預(yù)研究應(yīng)用了AD 的治療方案。但是包括膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑在內(nèi)的改善MCI 認(rèn)知癥狀的藥物對aMCI 的療效有限［6］，所以探尋治療aMCI 的藥物仍有其現(xiàn)實意義。艾地苯醌（IDE）是輔酶Q10（CoQ10）的衍生物，在線粒體的電子傳輸鏈中充當(dāng)轉(zhuǎn)運蛋白，有增加神經(jīng)元細(xì)胞中ATP 的產(chǎn)生和對抗Aβ 神經(jīng)毒性的作用，早期即用于AD 的研究［7-8］，但對aMCI 的治療研究缺乏。本研究采用單中心隨機雙盲安慰劑對照研究，對aMCI患者進(jìn)行IDE 干預(yù)，并評估了其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 篩選2018年12月—2021年12月山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院記憶門診收治的aMCI 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2018 中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（五）：MCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］和aMCI-Petersen 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；MoCA 評分低于年齡及教育匹配人群均值的1-1.96SD［11］（MoCA 分：文盲組≤13分、小學(xué)組≤19 分、初中及以上組≤24 分）；臨床癡呆評定量表（CDR）評分=0.5；工具性日常生活活動能力量表（IADL）正常；Hachinski 缺血量表（HIS）評分＜4分；顱腦磁共振成像（MRI）掃描，海馬及內(nèi)嗅皮質(zhì)無萎縮（內(nèi)側(cè)顳葉萎縮量表評分0 分）；未服用膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、甘露特鈉等益智藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他引起認(rèn)知障礙的疾病，如血管性癡呆、路易體癡呆、額顳癡呆、帕金森病癡呆、外傷性癡呆等； 有嚴(yán)重原發(fā)性精神心理疾??； 有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病及其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾?。?由失語等原因出現(xiàn)的交流、溝通障礙，不能配合量表評定；入組前4 周參與過其他臨床試驗。本研究經(jīng)山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（YXLL-KY-2017（006）），患者或其監(jiān)護人自愿參與本研究同時簽署知情同意書。41 例aMCI 患者入組本研究，隨機分為艾地苯醌組（IDE組）21例，對照組20 例。其中，IDE 組男9 例、女12 例，年齡（72.4 ±7.22）歲，受教育程度：文盲2例、小學(xué)學(xué)歷5例、初中及以上學(xué)歷14 例，既往病史：高血壓12 例、冠心病7例、糖尿病6例、腦梗死2例；對照組男9例、女11例，年齡（73.1 ± 6.78）歲，受教育程度：文盲2 例、小學(xué)學(xué)歷4 例、初中及以上學(xué)歷14 例，既往病史：高血壓12 例、冠心病10 例、糖尿病6 例、腦梗死2 例。兩組患者性別、年齡、受教育程度和既往病史等一般資料具有可比性。

1.2 IDE 治療方法 IDE 組口服IDE，30 mg/次，3次/天，對照組口服安慰劑，1 片/次，3 次/天；療程均為12 個月。IDE（國藥準(zhǔn)字H10970137）劑型30 mg/片；安慰劑為淀粉和糊精制作的片劑。IDE 及安慰劑外觀相同，均由山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥物研究基地（藥研基地）委托齊魯制藥集團定制生產(chǎn)、保存、發(fā)放，藥物編盲和盲底由藥研基地保存，試驗結(jié)束后由藥研基地揭盲。

1.3 認(rèn)知功能的評定 受試者均于入組時（治療前），治療后3、6、9、12 個月采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評估認(rèn)知功能，非文盲受試者接受阿爾茨海默病評定量表認(rèn)知量表（ADAS-Cog）評定。

1.4 IDE 安全性評估 行心電圖檢查、血常規(guī)、肝功、腎功及尿常規(guī)檢測，記錄有無惡心、嘔吐、過敏等不良反應(yīng)，評估藥物安全性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。采用S-W 檢驗對連續(xù)性變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗。對服從正態(tài)分布者，以±s表示，比較采用t檢驗；若不服從正態(tài)分布，以中位數(shù)（P25，P75）表示，比較采用非參數(shù)秩和檢驗（Wilcoxon 和Mann-WhitneyU檢驗）；分類變量采用頻數(shù)和率（或構(gòu)成比）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用廣義估計方程（GEE）分析干預(yù)措施（分組）與時間的交互效應(yīng)，并進(jìn)一步調(diào)整年齡、性別、受教育程度、既往史等協(xié)變量后分析兩組間MoCA 評分、ADAS-Cog 評分的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共有38 例受試者完成試驗；3 例受試者終止試驗被剔除：IDE 組1 例失訪，對照組1 例未按試驗方案用藥，1例失訪。

2.1 治療前后兩組MoCA 評分、ADAS-Cog 評分比較 IDE 組治療后3、6、9 個月時，MoCA 評分高于治療前（P均＜0.05），治療后3、6、9、12 個月時ADASCog 評分均降低（P均＜0.01）；對照組治療后9、12 個月時，MoCA 評分降低（P均＜0.05），治療后3、6、9、12 個月時ADAS-Cog 評分均升高（P均＜0.05）。IDE組MoCA評分、ADAS-Cog評分治療后6、9、12個月時均優(yōu)于對照組（P均＜0.05），詳見表1。

表1 治療前后兩組MoCA評分、ADAS-Cog評分比較（±s）

表1 治療前后兩組MoCA評分、ADAS-Cog評分比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05、**P＜0.01；與對照組同時間點比較，^P＜0.05。

組別IDE組n MoCA評分ADAS-Cog評分20治療前治療3個月治療6個月治療9個月治療12個月對照組19.30 ± 4.692 20.35 ± 4.452*20.65 ± 4.591*^20.40 ± 4.297*^20.30 ± 4.079^13.22 ± 4.930 11.00 ± 4.058**9.78 ± 3.979**^9.33 ± 3.565**^9.28 ± 4.198**^18 11.06 ± 3.586 12.88 ± 5.414*14.25 ± 4.374*14.75 ± 3.768*15.19 ± 4.460*治療前治療3個月治療6個月治療9個月治療12個月19.06 ± 3.472 18.22 ± 3.919 18.17 ± 3.634 17.89 ± 3.864**16.94 ± 3.523**

檢查分組和時間的交互效應(yīng)：P=0.001。以MoCA 評分為結(jié)局納入分組與時間交互效應(yīng)的廣義估計方程結(jié)果示，IDE組與對照組MoCA評分隨時間的變化趨勢不同，調(diào)整年齡、性別、受教育程度、既往史等協(xié)變量后，IDE組的MoCA評分改善程度在治療后3、6、9、12 個月均優(yōu)于對照組（P均＜0.01）。以ADAS-Cog 評分為結(jié)局納入分組與時間交互效應(yīng)的廣義估計方程結(jié)果示，IDE 組和對照組ADAS-Cog 評分隨時間的變化趨勢不同，調(diào)整年齡、性別、受教育程度、既往史等協(xié)變量后，IDE 組的ADAS-Cog 評分改善程度在治療后3、6、9、12 個月時均優(yōu)于對照組（P均＜0.01）。

2.2 兩組安全性評估結(jié)果 隨訪期內(nèi)IDE 組2 例出現(xiàn)失眠，表現(xiàn)為入睡困難，末次服藥時間改為睡前4 h 后緩解。兩組患者均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、過敏等不良反應(yīng)，所有受試者各時間點的血常規(guī)、肝功、腎功、尿常規(guī)、心電圖與治療前比較均未見明顯變化。

3 討論

1997年，PETERSEN 等［12］首次將MCI 定義為一種臨床和神經(jīng)心理學(xué)綜合征，其認(rèn)知障礙介于生理性老化和癡呆之間。2011年，美國國家老齡化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）公布了包括臨床前階段［13］、MCI 階段［14］和癡呆階段［15］在內(nèi)的AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。2018年，NIA-AA 的研究框架進(jìn)一步闡述了MCI 是AD 連續(xù)體的早期疾病狀態(tài)這一重要特征［16］，而且該研究框架的提出是基于AD 目前仍無有效療法的現(xiàn)狀，希望將干預(yù)的時間窗前移到MCI 甚至臨床前階段。在AD 疾病發(fā)生發(fā)展的連續(xù)譜中Aβ 異常沉積是最早的病理變化，突觸損傷緊隨其后［16］，而且目前的證據(jù)提示氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體損傷是AD 早期甚至超早期突觸損傷的主要機制，均與Aβ 毒性密切相關(guān)［17］。腦內(nèi)氧化應(yīng)激及氧化修飾可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性降低、蛋白功能缺失，以及DNA 損傷［18］，最終介導(dǎo)AD 神經(jīng)元變性。當(dāng)前一般認(rèn)為AD 腦內(nèi)氧化應(yīng)激主要是氧自由基（ROS）產(chǎn)生增加超過細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)而導(dǎo)致的氧化還原平衡失調(diào)導(dǎo)致。值得注意的是，神經(jīng)元線粒體功能損傷在AD ROS 產(chǎn)生中起到了至關(guān)重要的作用。線粒體是神經(jīng)元中重要的細(xì)胞器，是神經(jīng)元最主要的能量來源。線粒體經(jīng)由氧化磷酸化途徑產(chǎn)生ATP 需要電子傳遞鏈產(chǎn)生質(zhì)子濃度梯度，而在此過程中由于電子漏出產(chǎn)生少量ROS。但在線粒體損傷狀態(tài)下，ROS 產(chǎn)生增加并從線粒體內(nèi)漏出，成為神經(jīng)元氧化應(yīng)激的主要源頭。大量研究［19］發(fā)現(xiàn)，Aβ 可誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生過量的活性ROS 并加速細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)。進(jìn)一步研究提示Aβ 破壞線粒體電子傳遞鏈，導(dǎo)致大量電子漏出，進(jìn)而促進(jìn)超量ROS 產(chǎn)生，并耗竭線粒體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)。隨著線粒體內(nèi)ROS 的漏出，在細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)氧化應(yīng)激。因而經(jīng)由Aβ 線粒體毒性引起的線粒體ROS 生成及大量釋放是AD 腦內(nèi)氧化應(yīng)激及神經(jīng)元變性損傷的一個主要機制［20］?；诖耍壳岸囗椦芯繎?yīng)用抗氧化劑對AD 患者、AD 動物和細(xì)胞模型進(jìn)行干預(yù)研究，并證明了活性氧清除劑對AD 的保護作用［21-22］。MCI 患者，特別是aMCI 患者，已經(jīng)存在潛在的AD 病理變化，這也提示我們有效減輕線粒體氧化應(yīng)激，保護線粒體功能可能是aMCI 可行的治療方法。

關(guān)于AD 腦內(nèi)氧化應(yīng)激，目前研究的抗氧化劑包括維生素C、維生素E、維生素D、胡蘿卜素以及雌激素、司來吉蘭等［23-26］。但是進(jìn)一步臨床觀察發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用以上抗氧化劑治療AD 可能增加患者罹患癌癥的風(fēng)險，并且部分患者表現(xiàn)出惡心、嘔吐以及腹瀉等不耐受狀況［27］。CoQ10 是一種親脂性的線粒體電子傳遞鏈（ETC）的載體和內(nèi)源性抗氧化劑［28］。IDE 則是一種親水性短鏈的CoQ10 結(jié)構(gòu)類似物，具有與CoQ10 相同的醌環(huán)結(jié)構(gòu)。但相較于CoQ10，IDE 的抗氧化作用更強，更易于通過血腦屏障，化學(xué)穩(wěn)定性更好，口服吸收率高，而且腦組織中，大約34%的IDE 分布在線粒體內(nèi)。目前研究證實IDE 是ETC 的重要組成部分，促進(jìn)ATP 的產(chǎn)生，它與ETC 相互作用，可維持缺血狀態(tài)下ATP 的生成；IDE 是細(xì)胞膜重要的強效抗氧化劑，即使在低氧的環(huán)境下也能發(fā)揮作用；由于其抑制脂質(zhì)過氧化的能力，可保護細(xì)胞膜和線粒體免受氧化損傷，從而對抗腦缺血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；此外IDE 還被發(fā)現(xiàn)刺激神經(jīng)生長因子分泌［29-30］。因此，1984年IDE 上市后先后在杜氏肌營養(yǎng)不良、Leber 遺傳性視神經(jīng)病變等多種與線粒體功能障礙相關(guān)疾病的治療中取得了療效［31］，治療研究劑量每日90～900 mg 不等，即使每日劑量高達(dá)2 250 mg，其安全性和耐受性仍良好［29］。AD 相關(guān)的實驗研究也發(fā)現(xiàn)IDE 可阻斷Aβ 誘導(dǎo)的細(xì)胞氧化應(yīng)激和ATP 水平的降低、保護AD 模型鼠的認(rèn)知功能［32］；我們近期的實驗研究進(jìn)一步證實IDE 能夠抑制Aβ 介導(dǎo)的線粒體ROS 產(chǎn)生、維持線粒體生物產(chǎn)能、保護與長時程記憶形成相關(guān)的蛋白激酶A-環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號傳導(dǎo)通路，對Aβ 介導(dǎo)的皮層神經(jīng)元線粒體功能損傷具有保護作用［33］。但是與實驗研究的一致性不同，盡管早期有臨床研究證實IDE 對AD 患者認(rèn)知功能具有保護作用［34-35］，但其后的多中心、雙盲、安慰劑對照試驗則未能發(fā)現(xiàn)IDE 減緩AD 相關(guān)的認(rèn)知能力下降［36］，IDE 對aMCI 患者的作用也未知。

本研究采用單中心隨機雙盲安慰劑對照研究設(shè)計，對aMCI 患者治療觀察12 個月，除2 例出現(xiàn)輕度睡眠障礙外，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。IDE組MoCA評分治療后3、6、9 個月時高于治療前；ADAS-Cog 評分治療后3、6、9、12 個月時均低于治療前。對照組MoCA 評分治療后第9、12 個月時低于治療前；ADAS-Cog 評分治療后3、6、9、12 個月均高于治療前。與對照組相比，IDE 組MoCA 和ADAS-Cog 評分治療后6、9、12 個月時均優(yōu)于對照組。本研究進(jìn)一步應(yīng)用GEE 對數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，該統(tǒng)計方法即能校正本試驗中文盲患者ADAS-Cog 評分的數(shù)據(jù)缺失，又能準(zhǔn)確驗證多次測量縱向數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示：以MoCA 和ADAS-Cog評分為結(jié)局納入分組與時間交互效應(yīng)的GEE，調(diào)整年齡、性別、受教育程度、既往史等協(xié)變量后，IDE組的MoCA和ADAS-Cog評分改善程度在治療后3、6、9、12 個月時均優(yōu)于對照組。上述結(jié)果提示IDE 可有效改善aMCI 患者的認(rèn)知功能，安全性好。此外，對照組數(shù)據(jù)提示MCI患者M(jìn)oCA 評分年自然衰減2 分左右，ADAS-Cog 評分每年增加4分左右。

綜上所述，IDE 可在一定程度上改善aMCI 患者的認(rèn)知功能，減緩其認(rèn)知衰退進(jìn)程，安全性好。aMCI 作為AD 連續(xù)性病程中防止認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化的關(guān)鍵性早期時間窗，積極探尋有效的干預(yù)措施是有意義的。本研究樣本量相對偏小，雖然應(yīng)用了廣義估計方程來降低統(tǒng)計誤差，下一步仍需要繼續(xù)擴大樣本量，深入評估IDE 對aMCI的臨床效果。