PSV、YMEmean在硒酵母聯(lián)合甲巰咪唑治療Graves病效果中的作用*

宋偉偉 孫征 姚珺烜 冉張申

Graves ?。℅raves disease，GD）是臨床上常見(jiàn)的甲狀腺自身免疫性疾病，是甲狀腺功能亢進(jìn)最常見(jiàn)的病因，約有80%左右的甲亢患者患有GD[1]。有研究證明，氧化應(yīng)激被認(rèn)為在甲狀腺功能亢進(jìn)中起重要作用，而體內(nèi)硒蛋白的主要形式是硒代半胱氨酸，可以通過(guò)調(diào)控甲狀腺內(nèi)過(guò)氧化氫的濃度而影響甲狀腺激素的分泌，還可以降低B 淋巴細(xì)胞的活性，進(jìn)而抑制自身免疫反應(yīng)及局部炎癥[2-3]。為了觀(guān)察硒元素在GD 治療過(guò)程中的效果，筆者觀(guān)察超聲實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（shear wave elastrography，SWE）相關(guān)參數(shù)、甲狀腺上動(dòng)脈收縮期峰值流速（PSV）、甲狀腺實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)與血清硒水平的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2021 年12 月就診于山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科的85 例GD 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[4]歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)于2018 年8 月發(fā)布的Graves 甲亢管理指南中GD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無(wú)相關(guān)藥物禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)甲狀腺相關(guān)疾病史或藥物史；（2）既往接受過(guò)硒治療、放射性131碘治療；（3）在治療過(guò)程中出現(xiàn)副作用或不良反應(yīng)。采用隨機(jī)分組法將患者分為觀(guān)察組（n=41）與對(duì)照組（n=44）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對(duì)研究目的及研究?jī)?nèi)容知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組每日口服甲巰咪唑（生產(chǎn)廠(chǎng)家：德國(guó)默克公司，注冊(cè)證號(hào)：H20120405，規(guī)格：10 mg）15～30 mg/d，開(kāi)始治療后每3～4 周復(fù)查甲狀腺功能，并根據(jù)游離四碘甲腺原氨酸（FT4）和游離三碘甲腺原氨酸（FT3）水平調(diào)整甲巰咪唑用量。觀(guān)察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服硒酵母膠囊（生產(chǎn)廠(chǎng)家：蕪湖華信生物藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052532，規(guī)格：100 μg）100 μg/次，2 次/d。兩組療程至少為6 個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)檢查 于治療前和治療6 個(gè)月后清晨空腹采集靜脈血5 mL，以3 000 r/min 離心10 min，進(jìn)行甲狀腺功能、甲狀腺抗體及血清硒水平檢測(cè)。FT3（參考值：3.1～6.8 pmol/L）、FT4（參考值：12.0～22.0 pmol/L）、促甲狀腺激素（TSH，參考值：0.27～4.2 μIU/mL）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb，參考值：0～34 IU/dL）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb，參考值：0～115 IU/mL）檢測(cè)均采用放射免疫法，全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（設(shè)備型號(hào)：德國(guó)西門(mén)子Centaur XP）。選用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（美國(guó)7700X）對(duì)血清硒（參考值：70～150 μg/L）進(jìn)行分析。比較兩組FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、血清硒水平。

1.3.2 甲狀腺超聲檢測(cè) 于治療前及治療6 個(gè)月后采用超聲診斷儀（GE LOGIQ E11 型，探頭頻率2～9 MHz）對(duì)患者進(jìn)行檢查。囑患者仰臥位置于檢查床上，充分暴露甲狀腺，先進(jìn)行常規(guī)彩超檢查，檢測(cè)甲狀腺上動(dòng)脈PSV，留取圖像。探頭輕放于皮膚表面，不施加外力，然后調(diào)至彈性成像模式，選取感興趣區(qū)，指導(dǎo)患者屏氣，待圖像穩(wěn)定后凍結(jié)，開(kāi)始設(shè)定取樣框，感興趣區(qū)的直徑設(shè)置為3 mm，深度為2.5～3 cm，彈性量程設(shè)為0～70 kPa，系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算出感興趣區(qū)甲狀腺組織的楊氏模量均值（YMEmean），留取圖像。比較兩組PSV 和YMEmean。分析血清硒水平與FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、PSV 和YMEmean 相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)資料分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；采用Spearman 分析血清硒水平與FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、PSV 和YMEmean 相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀(guān)察組男5 例，女36 例；年 齡27～37 歲，平 均（32.71±4.10）歲；病 程2.6～4.5 年，平均（3.4±0.6）年。對(duì)照組男7 例，女37 例；年齡25～39 歲，平均（33.41±3.24）歲；病程2.3～4.8 年，平均（3.2±0.7）年。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組甲狀腺功能、血清抗體、血清硒、PSV、YMEmean 比較 治療前，兩組FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、血清硒、PSV 和YMEmean 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，觀(guān)察組血清硒和TSH 水平均高于對(duì)照組，F(xiàn)T3、FT4、TGAb、TPOAb、PSV 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療6 個(gè)月后，兩組YMEmean 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組甲狀腺功能、血清抗體、血清硒、PSV、YMEmean比較

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

2.3 觀(guān)察組治療后6 個(gè)月血清硒水平與甲狀腺功能、血清抗體、PSV、YMEmean 的相關(guān)性分析 治療后觀(guān)察組血清硒水平與TSH 呈正相關(guān)（P＜0.05）。血清硒水平與PSV、FT3、FT4、TGAb、TPOAb 均呈負(fù)性相關(guān)（P＜0.05）。血清硒與YMEmean 不存在相關(guān)性（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 治療后觀(guān)察組血清硒水平與相關(guān)參數(shù)相關(guān)性分析

2.4 觀(guān)察組治療前后甲狀腺YMEmean 與PSV 變化 患者女，32 歲，確診GD 4 年余，見(jiàn)圖1。圖1A 和圖1B 為YMEmean 由治療前22.48 kPa 減低為16.64 kPa；圖1C 和圖1D 為甲狀腺上動(dòng)脈PSV由治療前90.7 cm/s 減低為37.6 cm/s。

圖1 觀(guān)察組治療前后甲狀腺YMEmean與PSV變化

3 討論

GD 治療首選抗甲狀腺藥物（anti-thyroid drug，ATD），其次為放射性碘治療或甲狀腺切除術(shù)。甲巰咪唑是初診GD 患者的首選治療藥物，其具有半衰期長(zhǎng)、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、四碘甲狀腺原氨酸（T4）達(dá)標(biāo)時(shí)間快、價(jià)格便宜等優(yōu)勢(shì)[4-5]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外多位學(xué)者研究證實(shí)，在自身免疫性甲狀腺疾病的治療過(guò)程中硒元素輔助治療可以有效抑制自身免疫性反應(yīng)，降低甲狀腺抗體水平，改善甲狀腺功能。Calissendorff 等[6]在觀(guān)察38 例未經(jīng)治療的甲狀腺毒癥患者的TSH、T3、T4、甲狀腺相關(guān)抗體、血清硒及精神狀態(tài)等項(xiàng)目后得出補(bǔ)充硒可以促進(jìn)甲狀腺功能亢進(jìn)患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)，但在改善患者精神狀態(tài)及減輕臨床癥狀中的作用存在一定疑慮。Leo 等[7]指出硒元素輔助治療對(duì)于來(lái)自硒缺乏地區(qū)的患者及甲狀腺長(zhǎng)期治療患者的效果起到促進(jìn)作用，但是在硒充足地區(qū)的GD 患者的治療過(guò)程中，硒元素輔助治療的短期（90 d）效果欠佳。本研究觀(guān)察到在硒酵母輔助治療的情況下，觀(guān)察組的FT3、FT4、甲狀腺相關(guān)抗體TGAb、TPOAb均低于對(duì)照組，TSH 則較對(duì)照組有明顯升高，證明硒酵母輔助治療可以顯著改善患者甲狀腺激素的分泌水平，改善甲狀腺自身免疫性反應(yīng)。

超聲是甲狀腺相關(guān)疾病的首選影像檢查手段，GD 患者的典型超聲表現(xiàn)為：雙側(cè)甲狀腺呈對(duì)稱(chēng)性、彌漫性腫大，以長(zhǎng)徑增加為主，邊緣可呈現(xiàn)分葉狀的不規(guī)則輪廓，內(nèi)部回聲以彌漫性均勻降低為主，可存在局灶性低回聲或高回聲表現(xiàn)，彩色多普勒血流顯像（CDFI）上甲狀腺血流旺盛，可見(jiàn)火海征，甲狀腺上動(dòng)脈PSV 常大于80 cm/s[8-9]。在甲狀腺?gòu)浡约膊〉蔫b別診斷中常規(guī)超聲表現(xiàn)有時(shí)會(huì)有重疊，超聲彈性成像技術(shù)由之前的一維瞬時(shí)彈性成像、二維瞬時(shí)彈性成像進(jìn)展到現(xiàn)在的實(shí)時(shí)SWE，具有實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)和可重復(fù)性高等優(yōu)勢(shì)，SWE 原理為利用探頭發(fā)出超聲聲束叩擊受檢器官進(jìn)而產(chǎn)生剪切波，因剪切波獨(dú)特的物理性質(zhì)決定了其傳播速度與介質(zhì)硬度或彈性相關(guān)，所以通過(guò)高速成像系統(tǒng)收集剪切波數(shù)據(jù)能夠得到組織密度相關(guān)定量參數(shù)楊氏模量值及彩色組織彈性圖[10]。SWE 無(wú)需對(duì)受檢組織進(jìn)行人為施壓即可得到實(shí)時(shí)的組織彈性信息，有效降低人為因素，為臨床診斷提供高精度參數(shù)，彌補(bǔ)傳統(tǒng)檢查手段不能提供器官硬度定量信息的不足，因此SWE已經(jīng)廣泛應(yīng)用于淺表器官的輔助診斷當(dāng)中[11]。多位學(xué)者對(duì)甲狀腺?gòu)浡约膊∵M(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，GD、橋本氏甲狀腺炎、Riedel 甲狀腺炎患者的甲狀腺的楊氏模量最大值（Emax）、最小值（Emin）、平均值（Emean）及彌散度（SD）等數(shù)值明顯異于正常人[12-14]。付遵峰等[15]發(fā)現(xiàn)在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的過(guò)程中，SWE 與KTI-RADS4 分類(lèi)聯(lián)合診斷具有較高的特異度。孫鵬飛等[16]重點(diǎn)觀(guān)察了尺度效應(yīng)在SWE 診斷甲狀腺良惡性腫瘤過(guò)程中的作用，他指出在對(duì)最大徑≥1.50 cm 的甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行診斷時(shí)，應(yīng)該適當(dāng)提高Emax截?cái)嘀担兄谔岣咴\斷特異度。有研究發(fā)現(xiàn)可以利用SWE 對(duì)甲狀腺?gòu)浡约膊〔煌A段的硬度變化進(jìn)行分析[17]，也有學(xué)者提出患者甲狀腺的彈性值與疾病持續(xù)時(shí)間不相關(guān)，且當(dāng)以楊氏模量14.5 kPa 或剪切波速度（SWV）2.115 m/s 為參考彈性閾值時(shí)，對(duì)GD 的診斷具有較高的敏感度和特異度[18]。肖蓉等[19]觀(guān)察了甲亢患者的TSH 與SWV的關(guān)系，其分析隨著治療過(guò)程中血清TSH 的升高，SWV 數(shù)值也呈相應(yīng)遞增的趨勢(shì)，因此對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢查依從性不高的患者可以利用SWV 分析治療效果。

在本研究中，兩組患者的PSV 大幅度下降，這說(shuō)明甲狀腺內(nèi)濾泡分泌活動(dòng)減少，血液內(nèi)甲狀腺相關(guān)激素水平降低，血流受到抑制。這一結(jié)果與Chen等[20]觀(guān)察到的放射性131碘治療后甲狀腺血流速度下降的結(jié)果一致。Santos 等[21]認(rèn)為甲狀腺體積和PSV 與甲狀腺激素水平都具有相關(guān)性，可以用于評(píng)價(jià)治療效果。觀(guān)察組PSV 的下降幅度更大說(shuō)明硒酵母輔助對(duì)于GD 患者康復(fù)具有積極的治療效果。本研究中兩組的YMEmean 也呈降低的趨勢(shì)，但是治療后兩組間不存在差異。筆者認(rèn)為治療后濾泡上皮細(xì)胞增生受限制甚至縮小，間質(zhì)內(nèi)血管充血程度降低、腺泡內(nèi)膠質(zhì)含量升高等病理改變能夠不同程度地增加或減少甲狀腺?gòu)椥?，同時(shí)患者淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度不同導(dǎo)致局部密度差異、甲狀腺內(nèi)組織纖維化亦會(huì)造成甲狀腺?gòu)椥詤?shù)的波動(dòng)。

綜上所述，在硒酵母輔助治療Graves 病的過(guò)程中，硒酵母輔助治療后可顯著降低PSV，可能更有利于Graves 病的治療，但甲狀腺?gòu)椥詤?shù)YMEmean 在觀(guān)察過(guò)程中無(wú)法提供有價(jià)值的比對(duì)信息。