肩關(guān)節(jié)注射治療凍結(jié)肩的研究現(xiàn)狀

臧彩云 沈順姬 溫志娟

凍結(jié)肩（frozen shoulder，F(xiàn)S）又稱粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎，以肩部疼痛、肩關(guān)節(jié)的主動(dòng)和被動(dòng)活動(dòng)受限為其特點(diǎn)，是引起肩部疼痛常見的疾病之一。本病具有一定的自限性，肩關(guān)節(jié)功能可能在2～3 年內(nèi)恢復(fù)正常，但研究表明仍有約40%的患者會(huì)遺留輕度的肩部疼痛或活動(dòng)受限，約6%的患者會(huì)長(zhǎng)期出現(xiàn)嚴(yán)重的肩痛及肩關(guān)節(jié)功能喪失[1]。FS 的病因目前尚不明確，其相關(guān)因素有年齡、性別、創(chuàng)傷及手術(shù)史、某些疾病及陽性家族史等。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是FS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且這部分患者預(yù)后相對(duì)更差[2-3]。Cohen 等[4]的研究顯示，甲狀腺疾病特別是甲狀腺功能減退和良性甲狀腺結(jié)節(jié)的存在可使患FS的概率增加2.69 倍。雖然對(duì)FS 發(fā)病機(jī)制尚未達(dá)成共識(shí)，但其與炎癥、纖維化粘連密不可分。有研究顯示，免疫細(xì)胞及包括細(xì)胞因子在內(nèi)的炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的長(zhǎng)期存在似乎是導(dǎo)致成纖維細(xì)胞激活和膠原合成失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)粘連的主要原因[5-7]。

FS 的治療目前主要針對(duì)其發(fā)病機(jī)制和對(duì)癥治療，包括口服藥物、肩關(guān)節(jié)注射、運(yùn)動(dòng)療法、物理因子、局部神經(jīng)阻滯、麻醉下手法松解、關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療等。其中肩關(guān)節(jié)注射治療是將藥物注射到肩部特定部位的一種治療方法，研究表明它是目前治療FS 效果最確切的保守治療方式[8-9]。根據(jù)其注射部位，分為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔外注射及多部位聯(lián)合注射；最常用的注射藥物為糖皮質(zhì)激素、玻璃酸鈉注射液。近年來，富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）等在臨床中的應(yīng)用也頗受關(guān)注。其注射方式有多種，如利用超聲、X 線、CT 引導(dǎo)，單次或多次注射等。本文將對(duì)肩關(guān)節(jié)注射治療在FS中的臨床應(yīng)用及最新研究進(jìn)行綜述，便于更多臨床醫(yī)師全面認(rèn)識(shí)該療法的研究現(xiàn)狀和亟待進(jìn)一步探索的問題，以促進(jìn)肩關(guān)節(jié)注射治療的新突破。

1 肩關(guān)節(jié)注射治療的藥物

1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可通過影響信號(hào)通路而影響炎癥介質(zhì)釋放進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用[10]，在與炎癥相關(guān)的疾病中應(yīng)用廣泛，在FS 中的應(yīng)用也占據(jù)重要地位。與口服糖皮質(zhì)激素不同，肩關(guān)節(jié)注射通過將配伍的糖皮質(zhì)激素直接注射到痛點(diǎn)、關(guān)節(jié)腔或肩關(guān)節(jié)周圍等，提高了局部藥物濃度，在減輕疼痛、改善功能方面具有良好效果。Ranalletta 等[11]研究發(fā)現(xiàn)與口服非甾體抗炎藥相比，糖皮質(zhì)激素注射可以更快地緩解疼痛及改善肩關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能。畢勝等[12]研究報(bào)道，F(xiàn)S 患者經(jīng)過超聲引導(dǎo)下注射糖皮質(zhì)激素治療后，視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）明顯下降，Constant＆Murley 肩關(guān)節(jié)功能評(píng)分明顯提高。常用的糖皮質(zhì)激素為曲安奈德、復(fù)方倍他米松及醋酸潑尼松龍等。而關(guān)于糖皮質(zhì)激素的劑量使用問題，Kim 等[13]比較了40 mg 與20 mg曲安奈德治療FS 的效果，結(jié)果表明兩組患者注射3 周后疼痛數(shù)字評(píng)分、肩痛和殘疾指數(shù)（shoulder pain and disability index，SPADI）、關(guān)節(jié)活 動(dòng)范圍（range of motion，ROM）均有明顯改善，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]到激素可能帶來的不良反應(yīng)，更推薦使用曲安奈德的劑量為20 mg。

1.2 玻璃酸鈉注射液 玻璃酸鈉具有優(yōu)良的物化生物化學(xué)性質(zhì)，如生物降解性、生物相容性、非免疫原性等，其主要作用為潤(rùn)滑、營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的優(yōu)秀工具。Sunil 等[14]研究證明，與口服止痛藥物相比，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉可顯著改善FS 患者的疼痛、ROM 及Constant 評(píng)分。而由于玻璃酸鈉抗炎作用有限，其通常與糖皮質(zhì)激素或其他藥物聯(lián)合使用。Lim 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃酸鈉與糖皮質(zhì)激素在早期改善疼痛及肩關(guān)節(jié)功能方面相似，而兩者聯(lián)合可提高玻璃酸鈉在軟骨表面的黏附作用及減輕肩關(guān)節(jié)周圍組織的粘連。目前玻璃酸鈉注射治療無顯著不良反應(yīng)，但以上研究發(fā)現(xiàn)其僅近期效果顯著，對(duì)部分頑固性FS 患者療效欠佳之缺點(diǎn)。

1.3 臭氧 臭氧因其較強(qiáng)的氧化性而具有消毒殺菌、抗炎鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)等治療作用，已被廣泛應(yīng)用于慢性疼痛性疾病的治療中，其用于治療FS的主要機(jī)制一是抑制炎癥因子釋放，緩解疼痛；二是改善局部代謝；三為注射時(shí)的壓力分離粘連組織[16]。張學(xué)廣等[17]研究顯示，對(duì)FS 患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射臭氧后可明顯緩解疼痛并改善ROM 等，但中期療效與糖皮質(zhì)激素相比欠佳，因此僅推薦有激素使用禁忌證患者短期內(nèi)替代激素鎮(zhèn)痛治療。臭氧注射的具體劑量需根據(jù)其注射部位選擇，且多與其他成分聯(lián)合注射，盡量避免其毒性作用[18]。周國慶等[19]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射聯(lián)合臭氧痛點(diǎn)阻滯治療FS 在緩解疼痛、促進(jìn)肩關(guān)節(jié)功能恢復(fù)方面的效果較好。

1.4 醫(yī)用幾丁糖 醫(yī)用幾丁糖又稱羧甲基殼多糖，是由蟹殼提純的高分子化合物幾丁質(zhì)，因其潤(rùn)滑及生物屏障作用可有效減少組織粘連，有學(xué)者將其用于FS 患者術(shù)后輔助治療。李軍等[20]將肩關(guān)節(jié)鏡下松解術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用幾丁糖與單純肩關(guān)節(jié)鏡下松解術(shù)治療FS 對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用幾丁糖患者術(shù)后1 個(gè)月的VAS、美國肩肘外科協(xié)會(huì)評(píng)分（American Shoulder and Elbow Surgeon's Form，ASES）、加州大學(xué)肩關(guān)節(jié)評(píng)分與單純實(shí)施肩關(guān)節(jié)鏡下松解術(shù)者相比術(shù)后癥狀改善更顯著。而術(shù)后1 年時(shí)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為術(shù)后聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用幾丁糖可短期內(nèi)提高FS 治療效果。崔海東等[21]進(jìn)一步研究證實(shí)了術(shù)后聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射幾丁糖治療后，F(xiàn)S 患者短期疼痛緩解、ROM 及功能評(píng)分均有顯著提高。

1.5 PRP PRP 是自體全血經(jīng)離心后得到的血小板濃縮物，內(nèi)含有刺激組織修復(fù)的生長(zhǎng)因子，在肌腱的修復(fù)、炎性反應(yīng)的吸收等方面具有良好的臨床應(yīng)用前景。近年來有較多將其用于FS 注射治療的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究。Feusi 等[22]用大鼠FS 關(guān)節(jié)模型進(jìn)行PRP 注射，研究發(fā)現(xiàn)其未引起任何副作用，且降低了FS 滑膜改變的組織學(xué)嚴(yán)重程度分級(jí)，考慮其可用于FS 的治療，但還需更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來探討其治療機(jī)制。Lee 等[23]將PRP 與糖皮質(zhì)激素注射治療相對(duì)照，發(fā)現(xiàn)PRP 注射遠(yuǎn)期療效與糖皮質(zhì)激素注射相當(dāng)，且沒有引起不良反應(yīng)。

1.6 其他 基于FS 的發(fā)病機(jī)制，許多學(xué)者用其他有消炎鎮(zhèn)痛作用的藥物用于肩關(guān)節(jié)注射治療中。有研究表明，TNF-α 可能參與了FS 的發(fā)生發(fā)展，因此Schydlowsky 等[24]將TNF-α 抑制劑阿達(dá)木單抗和糖皮質(zhì)激素對(duì)18 例FS 患者行對(duì)比注射治療，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗有明顯效果，但由于存在偏倚仍需更多的研究來證實(shí)。Fitzpatrick 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，組織溶血性梭狀芽胞桿菌對(duì)肩關(guān)節(jié)功能改善亦有一定作用，但與安慰劑對(duì)比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而考慮到注射治療時(shí)對(duì)組織結(jié)構(gòu)有一定破壞等可能出現(xiàn)的不良事件，在沒有更多的研究證實(shí)其作用時(shí)不推薦用作肩關(guān)節(jié)注射治療。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)FS 注射治療研究也頗多，有研究將丹參、參附注射液等用作肩關(guān)節(jié)注射治療，發(fā)現(xiàn)其在改善肩關(guān)節(jié)功能方面療效較好[26-27]，但其具體有效成分尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 肩關(guān)節(jié)注射治療的部位及方式

2.1 注射部位 肩關(guān)節(jié)注射主要分為盂肱關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔外注射及多部位聯(lián)合注射，關(guān)節(jié)腔外注射常用的是肩周、肩峰下、痛點(diǎn)及相關(guān)韌帶局部注射，以盂肱關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射最為經(jīng)典，臨床現(xiàn)多采用多部位聯(lián)合注射。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射常用的入路包括前方穿刺入路、改良Nevaiser 入路和肩峰下滑囊入路等，吳曉青等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在肩關(guān)節(jié)腔穿刺治療FS 的過程中，改良Nevaiser 入路聯(lián)合肩峰下滑囊雙注射入路較單一前方穿刺入路可使藥物充分浸潤(rùn)肩關(guān)節(jié)，更有利于患者的疼痛緩解和肩關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射也包括單純注射藥物及利用藥物行液體擴(kuò)張治療。Wu 等[29]研究證實(shí)，盂肱關(guān)節(jié)腔內(nèi)液體擴(kuò)張的有效性與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素相似，也有研究認(rèn)為肩關(guān)節(jié)腔注射聯(lián)合液體擴(kuò)張法的短、中期療效優(yōu)于單純注射法[30]。

與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射相比，其他部位較少單獨(dú)行注射治療。Sun 等[31]將FS 患者隨機(jī)分為肩袖間隙注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射及肩峰下注射糖皮質(zhì)激素3 組，觀察療效發(fā)現(xiàn)，肩袖間隙注射組ROM、VAS、上肢功能障礙評(píng)分的改善更顯著，其次是關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射組，因此考慮肩袖間隙注射療效更優(yōu)。部分研究發(fā)現(xiàn)三部位注射（關(guān)節(jié)腔+肩峰下+喙突）或關(guān)節(jié)腔聯(lián)合喙肱韌帶注射較單純關(guān)節(jié)腔注射肩關(guān)節(jié)功能改善更明顯[32-33]。Koraman 等[34]將FS 患者隨機(jī)分組后分別行多部位注射（肩關(guān)節(jié)腔、肩關(guān)節(jié)后上囊、肩關(guān)節(jié)后下囊、肩峰下、肱二頭肌長(zhǎng)頭腱、喙肱韌帶）和單部位注射（肩關(guān)節(jié)腔），后均采用相同的治療方案進(jìn)行物理治療，隨訪發(fā)現(xiàn)多部位注射組各時(shí)期VAS 及ROM 均較單部位注射組改善顯著。以上研究表明，單部位注射時(shí)，肩袖間隙及肩關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射療效更優(yōu)，而多部位聯(lián)合注射更值得推薦。

2.2 注射方式 目前尚無關(guān)于不同注射次數(shù)療效的研究報(bào)道，大多采用連續(xù)3 周共3 次注射為1 療程，少數(shù)為單次或更多次，一般不超過6 次[35]。以往肩關(guān)節(jié)注射通常由?？漆t(yī)師根據(jù)體表標(biāo)志及經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行盲探式操作，隨著檢查技術(shù)的進(jìn)步，許多臨床醫(yī)師將超聲、X 線及CT 應(yīng)用于關(guān)節(jié)腔注射治療。Aly等[36]分析研究發(fā)現(xiàn)，超聲引導(dǎo)較參照體表標(biāo)志注射除肩峰下間隙外所有肩帶注射顯示出更高的準(zhǔn)確性。解小麗等[37]研究發(fā)現(xiàn)，X 線直視下肩關(guān)節(jié)腔注射較根據(jù)解剖位置進(jìn)行肩關(guān)節(jié)腔注射治療效果更好。蔡琳等[38]通過CT 定位下穿刺注射臭氧，治療效果顯著。因超聲較X 線、CT 更經(jīng)濟(jì)便捷，可實(shí)時(shí)觀察穿刺針位置，其在肩關(guān)節(jié)注射中應(yīng)用最為廣泛。

3 肩關(guān)節(jié)注射治療的安全性

糖皮質(zhì)激素局部注射與口服給藥相比影響較小，大部分注射糖皮質(zhì)激素后短暫的血糖升高可被控制，且有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在控制好血糖水平的情況下應(yīng)用肩關(guān)節(jié)注射糖皮質(zhì)激素療效較好且無明顯不良反應(yīng)[39]。Sun 等[40]通過Meta 分析顯示，肩關(guān)節(jié)注射治療后總并發(fā)癥發(fā)生率為3.9%，系血管迷走神經(jīng)反應(yīng)引起的輕微并發(fā)癥，其中1.78%為面部潮紅，0.71%為頭暈，1.07%為胸部或肩痛，0.36%為惡心。Xiao 等[41]研究發(fā)現(xiàn)，最常見的不良事件是與注射相關(guān)的疼痛和注射部位的皮膚變色，而肌腱損傷的風(fēng)險(xiǎn)很小，但對(duì)于正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者，注射糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致醫(yī)源性庫欣綜合征。綜上所述，肩關(guān)節(jié)注射的不良反應(yīng)較少，且大多可較快緩解，對(duì)于FS 患者是安全的。

4 總結(jié)與展望

研究證實(shí)肩關(guān)節(jié)注射治療在FS 患者改善疼痛及肩關(guān)節(jié)功能方面效果較好，且不良反應(yīng)較少，建議采用超聲引導(dǎo)下多部位聯(lián)合注射。目前多采用糖皮質(zhì)激素及玻璃酸鈉混合液注射，近年來PRP 的應(yīng)用也越來越多，具體藥物及注射次數(shù)可根據(jù)患者有無其他合并癥及治療效果選擇。而未來仍需要更多的多學(xué)科交叉的高質(zhì)量研究，探討其分子水平的影響及最佳的聯(lián)合治療方式，為FS 的精準(zhǔn)診療提供新發(fā)現(xiàn)、新策略。