糖尿病患者下肢缺血后側(cè)支血管新生能力受損機制及治療進(jìn)展

王榮榮

天津市北辰醫(yī)院 （天津 300000）

血管的新生是受機體動態(tài)變化調(diào)節(jié)影響的，且是由多環(huán)節(jié)、多靶點共同作用的結(jié)果。正常人體血管新生受到精準(zhǔn)調(diào)控，在生理條件下，新生血管生成機制僅在特定時間內(nèi)才會被激活；而血管新生能力障礙會導(dǎo)致動脈粥樣硬化、糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）下肢血管病變等疾病[1]。DM 的發(fā)生、發(fā)展會進(jìn)一步影響肢端血管新生形成過程，從而造成側(cè)支血管的新生能力不足，而側(cè)支血管新生能力障礙會影響被阻塞動脈的血流，引發(fā)肢端、心肌、視網(wǎng)膜、腦組織等部位缺血[2]。超聲是臨床診斷DM 患者下肢缺血病變的主要方法。陳沛東等[3]研究發(fā)現(xiàn)，下肢動脈血管超聲檢查能有效預(yù)測糖尿病足患者的發(fā)生及預(yù)后；王錦惠等[4]研究指出，超聲造影可根據(jù)患者下肢動脈血流信號分布、造影劑分布評價下肢動脈的狹窄、閉塞程度，診斷價值高。目前，臨床治療DM 下肢血管病變時，保守藥物治療收效甚微，因此外科手術(shù)成為主要的治療方法。本研究探討側(cè)支血管新生能力的受損機制及治療方案，為臨床診治提供參考。

1 側(cè)支血管的新生能力受損機制

1.1 血管內(nèi)皮功能異常致側(cè)支血管的新生能力受損

DM 的臨床病理特征是高血糖癥、胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝紊亂，這些癥狀均會導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常。邵雪景等[5]研究指出，2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）大血管病變可能與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）下調(diào)有關(guān)。張穎等[6]研究結(jié)果指出，晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end-products，AGEs）、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），及血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin）在T2DM 患者中明顯升高，而血管內(nèi)皮功能減弱會增加血管病變風(fēng)險。通常DM 患者血管內(nèi)皮功能異常主要表現(xiàn)為內(nèi)皮舒張功能降低、一氧化氮（nitric oxide，NO）合成量及活性減少，而NO 起到調(diào)控VEGF 血管形成的作用。因此，血管內(nèi)皮功能紊亂會影響DM 下肢缺血患者側(cè)支循環(huán)建立。其中，高血糖刺激會引起非酶糖化、氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞及組織結(jié)構(gòu)、功能異常。施陳燕等[7]研究指出，糖尿病足潰瘍患者機體氧化應(yīng)激損傷嚴(yán)重，進(jìn)而影響患者肢體血管內(nèi)皮功能，密切監(jiān)測血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、血清淀粉酶A（serum amyloid A，SAA）水平，能夠準(zhǔn)確評估糖尿病足疾病程度。胰島素抵抗是DM 患者的主要代謝特征，可激活機體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致機體形成慢性炎癥反應(yīng)，誘發(fā)動脈粥樣硬化，影響動脈修復(fù)、新生。Menezes 等[8]研究指出，伴胰島素抵抗的肥胖患者存在糖脂代謝紊亂、動脈僵硬及血管內(nèi)皮功能異常。Muniyappa 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素刺激會調(diào)節(jié)NO 產(chǎn)生與血管內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）分泌，當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時會減少NO 產(chǎn)生，增加ET-1 分泌。因此，胰島素抵抗可能會影響DM 患者下肢缺血后側(cè)支循環(huán)建立，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷。但童國玉等[8]研究發(fā)現(xiàn)，血清VEGF-B 水平與胰島功能、胰島素敏感性相關(guān)性不明顯，VEGF-B 在人胰島素抵抗中的作用有限。因此，胰島素抵抗對血管內(nèi)皮的影響仍需進(jìn)一步研究明確。

1.2 內(nèi)皮祖細(xì)胞受損致側(cè)支血管的新生能力受損

內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是一種骨髓源性細(xì)胞亞型，起源于造血干細(xì)胞，與新生血管形成及完整性關(guān)系密切，并影響了細(xì)胞內(nèi)皮化以及血管修復(fù)功能。血管修復(fù)與新生血管發(fā)育受機體血管生長及形成作用的影響，同時EPCs 功能受損、數(shù)目減少，會導(dǎo)致動脈粥樣硬化，誘發(fā)血管病變。Berezin[11]研究發(fā)現(xiàn)，EPCs 功能障礙和組織修復(fù)受損是導(dǎo)致DM 發(fā)展中側(cè)支血管新生能力受損的重要因素。Eleftheriadou 等[12]研究指出，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）患者EPCs 表型數(shù)量、循環(huán)祖細(xì)胞數(shù)減少，當(dāng)EPCs 運輸途徑減少會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損。因此，EPCs 與外周動脈血管病變密切相關(guān)，影響血管新生、修復(fù)過程，從而造成側(cè)支血管建立能力不足。

1.3 血小板對側(cè)支血管新生能力的調(diào)節(jié)作用

血小板α-致密顆粒含有多種生長因子，如VEGF、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、PDGF 等，具有調(diào)控血管新生的作用；當(dāng)血小板活化后，釋放的磷脂分子具有多種生物活性，可調(diào)控血管反應(yīng)；血小板微顆粒（platelet-derived microparticals，PMPs）具備與血小板高度相似的生理活性，可調(diào)控血管新生；血小板具備的血管信號，能改變機體內(nèi)皮細(xì)胞的表型，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。袁園等[13]發(fā)現(xiàn)，富血小板血漿組小鼠下肢缺血部位血流明顯恢復(fù)，VEGF-A、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）-BB 含量明顯增加，可促進(jìn)缺血下肢血管形成。曹波等[14]發(fā)現(xiàn)，PDGF-BB 可促進(jìn)VEGF 分泌，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞血管化。陳鵬等[15]研究發(fā)現(xiàn)，富含血小板的血漿可刺激血管生成，加速切口愈合。因此，血小板具有調(diào)節(jié)血管新生的作用，并參與側(cè)支血管新生能力受損過程。

2 DM 患者下肢缺血的治療

DM 下肢缺血病變包括糖尿病足、下肢動脈硬化閉塞癥等。其中糖尿病足會致肢體潰瘍、壞疽等，常規(guī)內(nèi)科藥物治療效果不佳。隨著外科技術(shù)的發(fā)展，尤其是微創(chuàng)性技術(shù)的應(yīng)用，DM 下肢缺血病變患者的治療效果有了明顯改善。

2.1 超聲清創(chuàng)術(shù)

超聲清創(chuàng)術(shù)通過超聲波的空化、乳化及止血作用，能夠清除創(chuàng)面、抑制細(xì)菌生成，并能增加細(xì)胞活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，起到調(diào)控細(xì)胞分裂、血管生成的作用，從而促進(jìn)創(chuàng)口愈合。楊帆等[16]指出，超聲清創(chuàng)刀聯(lián)合負(fù)壓封閉引流技術(shù)能促進(jìn)DM 足潰瘍患者患區(qū)組織的血流循環(huán)，可能機制為超聲清創(chuàng)術(shù)可增加潰瘍組織中的VEGF 表達(dá)。何靈杰等[17]研究發(fā)現(xiàn)，封閉式負(fù)壓引流聯(lián)合超聲清創(chuàng)術(shù)可減少糖尿病足患者換藥次數(shù)，縮短切口愈合時間。因此，超聲清創(chuàng)術(shù)在治療DM 患者下肢缺血病變方面有積極作用，但多作為輔助療法，需聯(lián)合其他方法共同治療。

2.2 下肢動脈旁路移植術(shù)

下肢動脈旁路移植術(shù)是治療DM 患者下肢缺血病變的主要方法，包括自體及人工血管。張雄和趙文靜[18]研究發(fā)現(xiàn)，下肢動脈旁路移植術(shù)可改善老年下肢動脈硬化閉塞癥患者脛后及足背動脈血流循環(huán)，但術(shù)后氧化應(yīng)激反應(yīng)嚴(yán)重，不良反應(yīng)較多。侯杰[19]研究發(fā)現(xiàn)，下肢動脈旁路移植術(shù)可改善動脈硬化閉塞癥合并血栓患者的足背動脈血流，增加下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度。因此，下肢動脈旁路移植術(shù)可有效治療下肢缺血病變，但圍術(shù)期并發(fā)癥較多，仍需臨床進(jìn)一步改進(jìn)。

2.3 動脈腔內(nèi)治療

隨著腔內(nèi)介入術(shù)的發(fā)展，其微創(chuàng)優(yōu)勢也更加明顯。當(dāng)前腔內(nèi)介入術(shù)方法較多，包括傳統(tǒng)球囊擴張術(shù)、支架植入術(shù)、腔內(nèi)減容及藥物涂層球囊術(shù)。陳虎等[20]研究表明，行動脈腔內(nèi)治療術(shù)患者治療后踝肱指數(shù)改善程度優(yōu)于下肢動脈旁路移植術(shù)，住院時間顯著較短，術(shù)后感染率和血栓形成率均較低，但中遠(yuǎn)期病死率高于下肢動脈旁路移植術(shù)患者。陳旭姣等[21]研究指出，采用藥物涂層球囊，對股腘動脈硬化閉塞癥患者的治療效果優(yōu)于普通球囊，對限流性夾層患者具有較理想的治療效果。謝曉亮和金志宏[22]研究指出，下肢動脈球囊擴張成形術(shù)能夠增加糖尿病足患者的下肢血流動力，與常規(guī)治療相比，可降低患者靜息疼痛與截肢率，促進(jìn)潰瘍愈合。段緯喆等[23]研究表明，缺血動脈腔內(nèi)介入治療糖尿病足的臨床效果優(yōu)于內(nèi)科綜合治療，可促進(jìn)潰瘍創(chuàng)面愈合，降低中重度麻木、疼痛及低皮溫的發(fā)生風(fēng)險。因此，動脈腔內(nèi)介入治療DM 患者下肢缺血病變安全有效，其中球囊擴張術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，對老年或無法耐受下肢動脈旁路移植術(shù)患者有較理想的治療效果，但彈性回縮、夾層形成及鈣化病變患者無法進(jìn)行擴張。動脈支架植入術(shù)受肌肉擠壓、關(guān)節(jié)拉伸、壓縮等作用，易造成夾層斷裂。腔內(nèi)減容術(shù)可清除血管內(nèi)的斑塊、血栓等物質(zhì)，減輕腔內(nèi)負(fù)荷，擴大管腔容量，但該技術(shù)可導(dǎo)致內(nèi)膜組織增殖造成動脈再狹窄。藥物涂層球囊是利用藥物不可逆性結(jié)合細(xì)胞后，抑制細(xì)胞分裂，阻滯新生內(nèi)膜增生，預(yù)防動脈再狹窄，但研究較少，需臨床進(jìn)一步探討。

2.4 血管新生療法

血管新生療法是臨床治療DM 患者下肢缺血病變的新型療法，主要是通過干細(xì)胞移植增加閉塞動脈區(qū)的側(cè)支循環(huán)，改善病變遠(yuǎn)端血供量。Moon 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病足潰瘍安全、有效，傷口完全閉合中位時間為28.5 d，且采用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療未發(fā)生相關(guān)嚴(yán)重不良事件。Zhao 等[25]研究指出，與常規(guī)療法（水膠體敷料覆蓋）相比，局部采用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶血源性內(nèi)皮集落形成細(xì)胞聯(lián)合移植治療糖尿病足潰瘍患者，傷口愈合速度加快，部分大傷口無需植皮即可愈合。劉鵬等[26]發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)內(nèi)科綜合治療相比，采用自體骨髓干細(xì)胞移植治療后，糖尿病足患者潰爛面積明顯縮小，歇性跛行、患肢疼痛、患肢冷感程度明顯減輕，患肢脛神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著增加。毛水紅等[27]研究表明，對重度糖尿病足潰瘍患者采用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，可明顯抑制創(chuàng)口炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肉芽形成，協(xié)助愈后組織重塑、防止瘢痕形成。因此，干細(xì)胞移植對治療DM 下肢缺血病變有顯著效果，且明顯優(yōu)于常規(guī)內(nèi)科綜合治療療法。

干細(xì)胞移植包括自體及異體移植，前者主要來自骨髓、外周血移植，自體干細(xì)胞移植可避免機體出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)及胚胎干細(xì)胞問題。故而臨床常用自體干細(xì)胞移植。夏勇等[28]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈移植人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可改善糖尿病大鼠整體代謝功能，促進(jìn)糖尿病足傷口愈合。陶貴錄等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與小腿肌肉穿刺注入途徑相比，經(jīng)股動脈注射自體骨髓血干細(xì)胞，可提高膝下缺血性糖尿病足的治療效果，安全性高。因此，干細(xì)胞移植治療糖尿病足時的治療途徑也影響著臨床治療效果，需臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情及臨床特點選擇最佳途徑。在特定微環(huán)境內(nèi)，移植后的干細(xì)胞會釋放多種血管生長因子，促進(jìn)血管新生，重新建立缺血部位的側(cè)支循環(huán)，進(jìn)而使下肢缺血癥狀明顯者進(jìn)行保肢治療；同時，間充質(zhì)干細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，并能經(jīng)旁分泌與自分泌途徑，分泌大量的細(xì)胞因子，起到抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫機制、修復(fù)受損組織的作用。但干細(xì)胞移植后的細(xì)胞滯留率較低，限制了細(xì)胞移植的應(yīng)用范圍。因此，在臨床治療時，可通過前期處理間充質(zhì)干細(xì)胞，再對缺血部位進(jìn)行細(xì)胞移植；或改善干細(xì)胞移植后的微環(huán)境，增加移植后的干細(xì)胞滯留率，提高肢體血管新生能力，增加血流灌注量，刺激側(cè)支循環(huán)建立。

3 總結(jié)與展望

DM 下肢缺血病變發(fā)病機制復(fù)雜，常會累及側(cè)支血管，導(dǎo)致其新生功能受損。如DM 下肢缺血病變患者側(cè)支血管可正常形成，即可代償阻塞動脈的血流；而側(cè)支血管新生能力受損，則會加重下肢缺血程度。血管新生過程復(fù)雜，主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞通過增殖、遷移及分化，促使原有缺血部位出現(xiàn)新的微血管。從上述研究發(fā)現(xiàn)，影響側(cè)支血管新生能力的相關(guān)因素較多，但仍缺乏一種能夠完全解釋其發(fā)病機制的學(xué)說。DM 患者高血糖癥、胰島素抵抗等會引起內(nèi)皮功能紊亂，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)皮功能紊亂會降低機體內(nèi)皮細(xì)胞的舒張功能，促使VEGF 下調(diào)，從而引起血管損傷，影響側(cè)支循環(huán)新生血管能力。氧化應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，或加重其損傷程度；同時機體促氧化及抗氧化作用失衡，會損害機體組織及細(xì)胞功能，增加細(xì)胞凋亡數(shù)量及細(xì)胞間的黏附功能，降低新生血管的能力。內(nèi)皮祖細(xì)胞具有修復(fù)血管內(nèi)皮損傷、促進(jìn)血管新生的作用，血管內(nèi)皮損傷是動脈硬化、閉塞及斑塊形成的前提條件，而內(nèi)皮祖細(xì)胞功能異常及數(shù)量減少，從而導(dǎo)致動脈病變的出現(xiàn)。血小板具有調(diào)節(jié)血管新生的作用，維持新生血管的完整性及功能穩(wěn)定性，故血小板調(diào)控在DM 下肢側(cè)支循環(huán)過程中占據(jù)著重要作用。目前，外科治療DM 下肢缺血病變方法多樣，關(guān)鍵是恢復(fù)患者下肢血供，臨床在治療時需要根據(jù)臨床適應(yīng)證，選擇安全性高、并發(fā)癥少、恢復(fù)快的治療方法。其中干細(xì)胞移植可重新建立下肢缺血病變者側(cè)支循環(huán)，但需要重點關(guān)注干細(xì)胞移植后的生長調(diào)控、生物相容性、新型生物活性材料及臨床應(yīng)用劑量等問題，提高DM 下肢缺血病變患者的治療效果，改善預(yù)后。