基于數(shù)據(jù)挖掘探討中藥復(fù)方治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的用藥規(guī)律

劉仁圓 左世國(guó) 鄭文蘭

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550002；2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；3.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550001

外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變(nonneoplastic epithelial disorders of the vulva，NNEDV)又名外陰白色病變、外陰白斑、外陰色素減退性疾病等，是好發(fā)于絕經(jīng)后婦女的常見(jiàn)慢性炎癥性疾病。其病因復(fù)雜，可能與自身免疫、遺傳、內(nèi)分泌、慢性炎癥刺激、感染等因素相關(guān)，劇烈瘙癢是該疾病最突出的特點(diǎn)，由于其發(fā)病機(jī)制尚不明確，該病臨床療效欠佳，病程長(zhǎng)且容易復(fù)發(fā)[1-3]。近年中醫(yī)藥治療NNEDV的研究逐漸增多，但缺乏對(duì)已有研究的深度總結(jié)及分析處理，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可客觀反映臨床數(shù)據(jù)，總結(jié)臨床用藥特點(diǎn)[4-5]。本研究對(duì)已有的中藥復(fù)方治療NNEDV的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探索其用藥規(guī)律，對(duì)臨床治療該病選用合適、療效好的方藥有重要意義。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與篩選 以中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WANFANG DATA)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)數(shù)據(jù)庫(kù)為檢索目標(biāo)，時(shí)間限定為自有記錄以來(lái)至2022年03月01日。檢索方式以“外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變”O(jiān)R“外陰白色病變” OR “外陰白斑”O(jiān)R“外陰營(yíng)養(yǎng)不良”O(jiān)R“外陰色素減退性疾病”為主題詞，學(xué)科分類(lèi)為中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)、中西結(jié)合。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中藥復(fù)方干預(yù)NNEDV的臨床研究，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究和病例系列研究；②研究目的為觀察中藥復(fù)方治療NNEDV的治療效果；③文獻(xiàn)中詳細(xì)記錄了復(fù)方的藥物組成及劑量。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述、理論探討類(lèi)文獻(xiàn)；②治療措施中中藥記錄不完整、無(wú)明確劑量的文獻(xiàn)；③治療措施為單味中藥或處方提取物者。

1.3 數(shù)據(jù)錄入及規(guī)范化處理 由2人分別將數(shù)據(jù)錄入Excel 2019，完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，對(duì)不一致處對(duì)原始材料進(jìn)行核實(shí)后進(jìn)行修正。參照2020版《中國(guó)藥典》[6]對(duì)所納入的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范，如：“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”，“旱蓮草”規(guī)范為“墨旱蓮”。參照《中藥學(xué)》[7]歸納藥物的性味歸經(jīng)及功效分類(lèi)。同一味中藥因炮制方法、產(chǎn)地不同等原因，而具有不同名稱(chēng)者，若功效相近則統(tǒng)一名稱(chēng)，如“甘草”“炙甘草”統(tǒng)一為“甘草”；若功效不同者則分開(kāi)錄入，如“熟地黃”與“生地黃”。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用Microsoft Excel 2019統(tǒng)計(jì)131首方中158味中藥的使用頻次、藥性、藥味、歸經(jīng)、功效分類(lèi)。采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用SPSS Statistics 22.0軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析。

2 結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)572篇，排除441篇文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)131篇，共得到131首中藥復(fù)方，所有處方經(jīng)過(guò)兩名研究者手工核對(duì)，無(wú)藥物組成完全相同。

2.1 高頻藥物 納入的131首中藥方劑中，共涵蓋中藥158味，用藥頻次共計(jì)1231次，并將藥物按使用頻次進(jìn)行排序，高頻藥物(頻次≥20次)共18味，使用頻次前5的藥物分別是苦參、黃柏、蛇床子、白鮮皮、當(dāng)歸，是中藥復(fù)方治療NNEDV的核心藥物。詳見(jiàn)表1。

表1 中藥復(fù)方治療NNEDV高頻藥物(頻次≥20次)統(tǒng)計(jì)表

2.2 藥物性味及歸經(jīng) 根據(jù)《中藥學(xué)》[7]將處方中所包含的131首處方所含中藥進(jìn)行藥物性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示中藥復(fù)方治療NNEDV處方使用寒性藥物最多(533次)，其次為溫性(496次)、平性(216次)。處方藥物五味以苦味最多(717次)，其次為辛味(502次)、甘味(435次)；處方藥物歸經(jīng)主要以肝經(jīng)(741次)為主，其次為腎經(jīng)(526次)、脾經(jīng)(397次)、胃經(jīng)(308次)和膀胱經(jīng)(288次)。詳見(jiàn)表2、表3和表4。

表2 中藥復(fù)方治療NNEDV用藥藥性統(tǒng)計(jì)表

表3 中藥復(fù)方治療NNEDV用藥藥味統(tǒng)計(jì)表

表4 中藥復(fù)方治療NNEDV用藥藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)表

2.3 藥物功效分類(lèi) 對(duì)131首處方中的158味中藥進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，可分為10類(lèi)，其中，清熱藥使用次數(shù)最多(370次)，總使用頻率達(dá)30.06%；其次為補(bǔ)虛藥(330次，26.81%)、解表藥(118次，9.59%)。詳見(jiàn)表5。

表5 中藥復(fù)方治療NNEDV中藥功效前10類(lèi)藥物統(tǒng)計(jì)表

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 為了探討中藥復(fù)方治療NNEDV藥物之間的聯(lián)系，本研究設(shè)置最小支持度13%，最小置信度80%，得到中藥復(fù)方治療NNEDV最常用的藥對(duì)及角藥21組，其中最常用的5組藥對(duì)為黃柏-土茯苓、苦參-花椒、苦參-蛇床子、苦參-地膚子、苦參-土茯苓。最常用的5組角藥為苦參-地膚子-黃柏、苦參-白鮮皮-蛇床子、苦參-蛇床子-黃柏、苦參-地膚子-蛇床子、苦參-花椒-蛇床子。排名前6的藥對(duì)及排名前10的角藥詳見(jiàn)表6、表7，數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果如圖1所示。

表6 中藥復(fù)方治療NNEDV高頻藥物2味關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

表7 中藥復(fù)方治療NNEDV高頻藥物3味關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

表7(續(xù))

圖1 中藥復(fù)方治療NNEDV的處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則圖

2.5 藥物聚類(lèi)分析 為了更進(jìn)一步對(duì)中藥復(fù)方治療NNEDV的處方配伍進(jìn)行分析，對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，可將上述藥物分為五類(lèi)。如圖2所示，各類(lèi)所含藥物詳見(jiàn)表8。

圖2 中藥復(fù)方治療NNEDV高頻藥物聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

表8 中藥復(fù)方治療NNEDV高頻藥物聚類(lèi)分析結(jié)果表

3 討論

目前西醫(yī)對(duì)于本病的治療方法多樣，主要以對(duì)癥治療，控制瘙癢為主，其中藥物治療主要以局部使用糖皮質(zhì)激素效果最佳，物理治療以聚焦超聲為主[8]，短期療效雖好，長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步觀察。古代中醫(yī)無(wú)外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變之名，現(xiàn)根據(jù)其癥狀特點(diǎn)多隸屬于“陰癢”范疇。中醫(yī)以“治病求本，辨證論治”為特點(diǎn)，治療上多從病因入手?！端貑?wèn)·至真要大論》云:“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝……諸濕腫滿，皆屬于脾……諸痛瘡癢，皆屬于心?！盵9]208《靈樞·刺節(jié)真邪》篇曰:“虛邪之中人，搏于皮膚之間，氣往來(lái)行則為癢。”[9]370闡述了人體臟腑功能失調(diào)，正氣不足，外邪侵襲交爭(zhēng)于皮膚腠理之間可引起局部瘙癢。婦人以肝為先天，平日多郁，郁怒傷肝，肝郁化熱，木旺侮土，脾虛濕盛致肝經(jīng)濕熱，留注下焦，浸淫陰部也可引起瘙癢?？傊静〉牟C(jī)有虛、實(shí)兩個(gè)方面，其發(fā)生與正氣不足之肝、腎、脾虛和感受風(fēng)、濕、燥、熱之邪密切相關(guān)[10-12]。

3.1 用藥分析 通過(guò)用藥數(shù)據(jù)規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方治療NNEDV常用藥物藥性以苦、辛為主，藥味以寒、溫藥為主，藥物歸經(jīng)多屬于肝、腎、脾經(jīng)。中藥諸藥賦性，性、味相合，可獨(dú)特體現(xiàn)藥物的性能。辛溫能散能行，既可散風(fēng)濕之邪，又能通達(dá)經(jīng)絡(luò)之閉阻；苦能燥濕，使風(fēng)濕之邪散盡而無(wú)留寇；寒性凝滯下行，可清瀉下焦之濕熱。肝主筋繞陰器，腎司二戶(hù)，陰戶(hù)肌膚需要精血濡養(yǎng)，肝藏血，腎藏精、為先天之本，肝腎精血同源充養(yǎng)沖任二脈潤(rùn)澤陰戶(hù)，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃健運(yùn)，納運(yùn)有條，氣血化生充足既可濡養(yǎng)肝腎，又可助正氣恢復(fù)固其本以養(yǎng)血祛濕。通過(guò)高頻藥物統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)使用較多的是苦參、黃柏、蛇床子、白鮮皮、地膚子等清利濕熱止癢之藥及當(dāng)歸、淫羊藿、防風(fēng)、何首烏、白芍、熟地等養(yǎng)血祛風(fēng)潤(rùn)燥之品及。苦參是治療本病使用最多的藥物，性苦寒，清熱燥濕，殺蟲(chóng)止癢，利尿?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，氧化苦參堿對(duì)各種免疫性和非免疫性皮膚炎癥均有抗炎效果，對(duì)免疫性或炎癥性疾病有改善作用，臨床上用于多種皮膚病的治療[13-14]?？鄥?、黃柏，蛇床子、白鮮皮、地膚子均可清熱燥濕，殺蟲(chóng)祛風(fēng)止癢，與《瘍科心得集》引《大全》所載主治一切疥癩瘋癬的苦參湯中大部分藥物組成相符，可用于肝經(jīng)濕熱所致本病者。當(dāng)歸、防風(fēng)辛溫，白芍苦寒，均歸肝脾經(jīng)，當(dāng)歸乃婦科補(bǔ)血良藥之佳品，此處取補(bǔ)血活血之效；時(shí)珍曰：“防者，御也。其功療風(fēng)最要，故名。” 防風(fēng)可祛風(fēng)勝濕，常用于內(nèi)、外風(fēng)所致瘙癢癥；白芍補(bǔ)血斂陰，歸芍可配伍以增強(qiáng)補(bǔ)血養(yǎng)陰之功；熟地，歸肝腎經(jīng)，可補(bǔ)血滋陰，益精填髓，與歸、芍、川芎配伍四物湯打底用于肝腎陰虛，血虛風(fēng)燥者。由此總結(jié)現(xiàn)代醫(yī)家治療本病亦多從虛實(shí)入手，認(rèn)為本病的發(fā)生虛證與肝腎陰虛，精血兩虛，血虛風(fēng)燥密切相關(guān)，而脾虛濕盛，肝經(jīng)濕熱下注多為虛實(shí)夾雜證，中醫(yī)治療以止癢為主，實(shí)者清熱利濕，殺蟲(chóng)止癢，虛者滋陰養(yǎng)血，潤(rùn)燥止癢。

3.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析提示中藥復(fù)方治療NNEDV用藥多與苦參、黃柏、白鮮皮、蛇床子、地膚子有關(guān)。使用最多的藥對(duì)為“黃柏-土茯苓”“苦參-花椒”“苦參-蛇床子”，使用最多的角藥為“苦參-地膚子-黃柏”“苦參-白鮮皮-蛇床子”“苦參-蛇床子-黃柏”。黃柏清熱燥濕，尤其善祛下焦?jié)駸?，土茯苓具有解毒、利濕的功效，《滇南本草》記載其可單品水煎服治療陰癢，對(duì)于濕氣盛者導(dǎo)致的陰癢療效顯著，其搭配黃柏則可清利下焦肝經(jīng)濕熱而止癢；苦參清熱燥濕、殺蟲(chóng)止癢，為皮膚病要藥，適用于多種濕熱證，搭配地膚子、白鮮皮則可增強(qiáng)清熱利濕、祛風(fēng)止癢之功，搭配花椒則增強(qiáng)止癢的功效。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中發(fā)現(xiàn)對(duì)藥及角藥中無(wú)補(bǔ)虛藥，以清利濕熱藥為常用配伍方式，由此可知治療本病重在清熱燥濕。

3.3 藥物聚類(lèi)分析 中藥聚類(lèi)分析顯示可聚為五類(lèi)，第一類(lèi)為淫羊藿單味中藥，淫羊藿為補(bǔ)腎要藥，既可補(bǔ)腎，也可祛風(fēng)寒濕痹，治療本病取補(bǔ)腎祛風(fēng)除濕之效，主要用于肝腎陰虛證?，F(xiàn)代藥理研究表明，淫羊藿具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用[15]，淫羊藿治療本病的作用可能與導(dǎo)致NNEDV發(fā)生的自身免疫問(wèn)題、局部炎癥刺激、過(guò)氧化損傷等因素[16]有關(guān)。第二類(lèi)由赤芍、牡丹皮、丹參3味中藥組成，此3味中藥主入肝經(jīng)，可清血熱、清肝熱、去血瘀，善治血行不暢、瘀血阻滯之?huà)D科疾病。第三類(lèi)由何首烏、當(dāng)歸、熟地黃、白芍4味中藥組成，共奏滋陰養(yǎng)血和營(yíng)之效，適用于年老體虛，氣血虛弱，筋脈失養(yǎng)，陰部失養(yǎng)導(dǎo)致陰癢者。本病瘙癢難耐，與風(fēng)性游走不定密切相關(guān)，血熱、血虛、血瘀皆可生風(fēng)，《婦人大全良方·卷三》言“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，故在祛風(fēng)同時(shí)，可配伍滋陰養(yǎng)血、活血、涼血之品。第四類(lèi)由荊芥、防風(fēng)2味中藥組成，二者搭配可解表祛風(fēng)，與第三類(lèi)搭配則為當(dāng)歸飲子加減，當(dāng)歸飲子為治療血虛風(fēng)燥的常用方劑，此方以補(bǔ)血養(yǎng)血的四物湯為底，對(duì)于因氣血虛弱，血虛風(fēng)盛化燥的婦女，尤為適宜；第五類(lèi)由百部、白鮮皮、花椒、土茯苓、黃柏、地膚子、蛇床子、苦參8味藥物組成，苦參清熱燥濕殺蟲(chóng)止癢，搭配黃柏、土茯苓可增強(qiáng)清熱燥濕之功，搭配百部、白鮮皮、蛇床子、地膚子可增強(qiáng)止癢之功，諸藥合用，對(duì)于肝經(jīng)濕熱下注引起的陰癢療效顯著，臨床可著重配伍使用。

綜上所述，NNEDV病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，研究顯示中藥復(fù)方治療NNEDV應(yīng)準(zhǔn)確辯證，對(duì)因治療，治法以清熱燥濕為主，輔以補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)血潤(rùn)燥、祛風(fēng)止癢之法，組方體現(xiàn)“補(bǔ)虛瀉實(shí)”的特點(diǎn)。遣方用藥時(shí)當(dāng)辨明病機(jī)，顧其標(biāo)本虛實(shí)，根據(jù)癥狀側(cè)重合理配伍藥物，切不可只顧祛邪一味使用清熱燥濕止癢藥。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)結(jié)果客觀地從多方面、多角度對(duì)中藥復(fù)方治療NNEDV的用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘分析，反映了中醫(yī)藥治療NNEDV的用藥經(jīng)驗(yàn)[17-18]，為臨床治療該病提供了依據(jù)，針對(duì)此結(jié)果可進(jìn)一步深入研究提高中醫(yī)藥治療本病的療效以為臨床提供更多可行性方案。