基于不同角膜直徑眼表形態(tài)學(xué)參數(shù)診斷早期圓錐角膜的臨床研究

許 苗，徐英男，薛勁松

0 引言

圓錐角膜(keratoconus，KC)是一種非炎性的角膜擴(kuò)張疾病，表現(xiàn)為角膜中央或旁中央?yún)^(qū)基質(zhì)層進(jìn)行性變薄、向前凸出呈圓錐形，可致不規(guī)則散光、近視，甚至失明[1-2]。進(jìn)展期的圓錐角膜因其裂隙燈下和角膜地形圖的表現(xiàn)很容易被確診，但早期圓錐角膜卻是臨床上診斷的難點(diǎn)，目前關(guān)注的焦點(diǎn)是角膜后表面的早期形態(tài)學(xué)變化[3]。Pentacam眼前節(jié)分析儀可以準(zhǔn)確而快速地獲得眼前節(jié)的三維立體圖像及眼前段參數(shù)，對早期圓錐角膜診斷具有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義[4]。但Pentacam測量結(jié)果易受到角膜直徑[5-6]、角膜厚度[7]和角膜曲率[8]等因素的影響。因此，需要進(jìn)一步尋找對早期圓錐角膜具有高度診斷價(jià)值且受角膜直徑等影響較小的參數(shù)，目前此類臨床研究甚少。本研究收集了正常對照組和亞臨床圓錐角膜組患者的角膜后表面曲率、后表面高度、角膜厚度及BAD分析系統(tǒng)內(nèi)置參數(shù)等數(shù)據(jù)，探討其對早期圓錐角膜的診斷價(jià)值，并分析了角膜直徑對上述參數(shù)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1對象回顧性病例對照研究。選取2019-01/2022-03至南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院就診的亞臨床圓錐角膜患者66例66眼，另選取同時(shí)期就診的單純屈光不正病史的患者135例135眼作為對照組(均納入右眼)。亞臨床圓錐角膜組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)裂隙燈顯微鏡檢查未發(fā)現(xiàn)Vogt條紋及角膜形態(tài)變化、未見Fleischer環(huán)，矯正視力≥0.8；(2)角膜地形圖符合Rabinowitz診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(3)角膜中央的屈光力>46.5D；(4)角膜前表面中央下方與上方3mm屈光度差值>1.26D；(5)同一患者雙眼角膜前表面屈光度差值>0.92D。單純屈光不正患者無圓錐角膜及其他遺傳性眼病家族史，最佳矯正視力≥0.8，裂隙燈及角膜地形圖無上述表現(xiàn)。所有患者均停戴軟性角膜接觸鏡2wk以上，停戴硬性透氣性角膜接觸鏡1mo以上再進(jìn)行檢查，且均無角膜瘢痕，無角膜外傷史、角膜手術(shù)史，無青光眼、干眼、葡萄膜炎、白內(nèi)障等其他眼部疾病，排除影響視功能的全身性疾病、精神病史等。根據(jù)Pentacam測得的角膜直徑對單純屈光不正患者進(jìn)一步分組：角膜直徑≤11.0mm組、11.1mm≤角膜直徑≤11.5mm組、11.6mm≤角膜直徑≤12.0mm組、角膜直徑≥12.1mm組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會審批，且入組患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1檢查方法受檢者均給予主覺及客觀驗(yàn)光、眼底、裂隙燈、裸眼視力及矯正視力等常規(guī)檢查。使用Pentacam眼前節(jié)分析儀(Oculus Optikgerate GmbH，Wetzlar)于暗室環(huán)境內(nèi)，由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的技師進(jìn)行檢查，每只眼重復(fù)攝3次，選擇質(zhì)量最佳的圖像(質(zhì)量規(guī)范“QS”框中顯示OK)進(jìn)行分析。

1.2.2納入?yún)?shù)

1.2.2.1角膜后表面曲率相關(guān)參數(shù)角膜后表面3mm水平中央曲率(Kf)、垂直中央曲率(Ks)、平均曲率(Km)、I-S值(I-S ratio)。I-S值為上/下角膜后表面直徑6mm環(huán)間隔30°的5個(gè)點(diǎn)曲率平均值之差的絕對值。

1.2.2.2角膜后表面高度相關(guān)參數(shù)最薄點(diǎn)后表面高度(PE at the thinnest point)、最佳擬合球體的最大后表面高度(MPE from BFS)、最佳擬合復(fù)曲面橢圓體的最大后表面高度(MPE from BFTE)、角膜后表面非球面不對稱指數(shù)(asphericity asymmetry index，AAI)。角膜后表面AAI為最佳擬合復(fù)曲面橢圓體(BFTE)參考面上，中心6mm直徑最大高度值與最小高度值之間差值。

1.2.2.3角膜厚度相關(guān)參數(shù)角膜最薄點(diǎn)厚度(thinnest corneal thickness，TCT)、角膜中央厚度(central corneal thickness，CCT)、角膜中央與最薄點(diǎn)厚度之差(depressed corneal thickness，DCT)、平均角膜厚度進(jìn)展(pachymetric progression index average，PPIavg)、Ambrósio厚度最大變化率(Ambrósio relational thickness maximum，ARTmax)。

1.2.2.4BAD系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)Belin D值(Belin D value)。

2 結(jié)果

2.1一般資料本研究共納入患者201例201眼。其中亞臨床角膜組66例66眼，男28例28眼，女38例38眼，平均年齡24.34±3.42歲；對照組135例135眼，男64例64眼，女71例71眼，平均年齡25.33±2.89歲。對照組、亞臨床圓錐角膜組受檢者性別構(gòu)成比、年齡，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.684，P=0.094；χ2=4.443，P=0.505)。

2.2兩組患者Pentacam各參數(shù)比較亞臨床圓錐角膜組TCT、ARTmax均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，I-S值、最薄點(diǎn)后表面高度、最佳擬合球體的最大后表面高度、最佳擬合復(fù)曲面橢圓體的最大后表面高度、AAI、DCT、PPIavg、Belin D值均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 亞臨床圓錐角膜組及對照組各項(xiàng)參數(shù)的比較

2.3各項(xiàng)參數(shù)ROC曲線分析對比Cut off值、敏感度及特異度對亞臨床圓錐角膜組和對照組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的10項(xiàng)參數(shù)作ROC曲線分析，找出診斷亞臨床圓錐角膜的敏感指標(biāo)。具有最高鑒別能力的參數(shù)為Belin D值、I-S值、PPIavg、AAI和最佳擬合復(fù)曲面橢圓體的最大后表面高度(曲線下面積AUC≥0.9)，見表2，圖1。

表2 Pentacam測量亞臨床圓錐角膜組的曲線下面積、cut off值及其敏感性和特異性

圖1 Pentacam測量參數(shù)診斷亞臨床圓錐角膜ROC曲線。

2.4對照組中不同角膜直徑組間Pentacam各參數(shù)比較對照組中，不同角膜直徑組間角膜后表面曲率相關(guān)參數(shù)Kf、Ks、Km均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，I-S值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。后表面高度相關(guān)參數(shù)最薄點(diǎn)后表面高度、最佳擬合球體的最大后表面高度有差異(P<0.05)，最佳擬合復(fù)曲面橢圓體的最大后表面高度、AAI無明顯差異(P>0.05)。角膜厚度相關(guān)參數(shù)TCT、CCT、DCT在組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，PPIavg、ARTmax在組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Belin D值組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表3。

表3 對照組不同角膜直徑組間各參數(shù)比較

2.5對照組角膜直徑與Pentacam其他參數(shù)的相關(guān)性分析對照組中角膜后表面曲率參數(shù)Kf、Ks、Km與角膜直徑均呈正相關(guān)(r=0.685、0.565、0.636，均P<0.001)，I-S值與角膜直徑無相關(guān)性(r=-0.157，P=0.108)。后表面高度參數(shù)最薄點(diǎn)后表面高度、最佳擬合球體的最大后表面高度與角膜直徑均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.315、-0.373，P=0.008、0.02)，最佳擬合復(fù)曲面橢圓體的最大后表面高度、AAI與角膜直徑均無相關(guān)性(r=-0.186、-0.111，P=0.125、0.361)。角膜厚度參數(shù)TCT、CCT、DCT與角膜直徑均無相關(guān)性(r=0.098、0.102、0.008，P=0.462、0.443、0.951)，PPIavg與角膜直徑呈負(fù)相關(guān)(r=-0.335,P=0.009)，ARTmax與角膜直徑呈正相關(guān)(r=0.299,P=0.022)。Belin D值與角膜直徑呈負(fù)相關(guān)(r=-0.453,P<0.001)，見圖2。

圖2 對照組Pentacam其他參數(shù)與角膜直徑相關(guān)性分析。

3 討論

早期圓錐角膜矯正視力正常，裂隙燈下無明顯表現(xiàn)，其診斷是臨床工作中的難點(diǎn)。目前早期圓錐角膜診斷的技術(shù)包括角膜地形圖、角膜共聚焦顯微鏡、角膜生物力學(xué)測量和基因檢測等[10-11]。Pentacam系統(tǒng)被廣泛應(yīng)用于臨床，它不僅能提供角膜前后表面曲率、高度、厚度等數(shù)據(jù)，還能基于測量結(jié)果，對角膜前后表面地形進(jìn)行分級，其內(nèi)置的BAD分析程序可對所測角膜與“正?！苯悄?shù)據(jù)進(jìn)行總體偏差評估，適用于早期圓錐角膜的篩查[12]。但Pentacam系統(tǒng)的檢測結(jié)果受多種因素的影響，既往研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)參數(shù)與角膜直徑密切相關(guān)[6]。小角膜中央角膜的直徑范圍偏小，在與最佳擬合球體(BFS)進(jìn)行比較時(shí)，其周邊部分可能也被納入分析范圍，從而出現(xiàn)假陽性。因此，尋找對早期圓錐角膜診斷敏感度較高，且與角膜直徑相關(guān)性較低的參數(shù)是目前亟待解決的問題。

本研究對比分析了角膜后表面曲率相關(guān)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)Kf、Ks、Km均與角膜直徑均呈較強(qiáng)的正相關(guān)，角膜后表面曲率為負(fù)值，該結(jié)果提示角膜直徑越小，后表面越為陡峭。I-S值反映了角膜后表面上下方不對稱變形的程度，對亞臨床圓錐角膜的診斷界值及敏感度和特異度分別為0.23D、95.6%、86.2%。杜顯麗等[13]研究結(jié)果表明Pentacam后角膜后表面5mm I-S值最敏感，其次為角膜后表面高度值，這與我們的研究結(jié)果相一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)I-S值與角膜直徑相關(guān)性較低，因此可以將I-S值作為早期圓錐角膜的重要診斷指標(biāo)之一。

角膜后表面抬高是圓錐角膜早期最先發(fā)生的地形變化之一，Pentacam系統(tǒng)中角膜后表面高度數(shù)據(jù)取決于使用的參考面，包括固定的8mm BFS和BFTE等。由于角膜表面是可變的非球面和復(fù)曲面，因此BFTE能更準(zhǔn)確地模擬實(shí)際的角膜形狀，兼顧兩條子午線之間的曲率差異，減少光學(xué)誤差引起的表面變化，凸顯局部高度變化和異常擴(kuò)張[14]。本研究發(fā)現(xiàn)最佳擬合復(fù)曲面橢圓體的最大后表面高度在后表面高度參數(shù)中對于診斷早期圓錐角膜敏感性最高。此外，研究還發(fā)現(xiàn)最佳擬合球體的最大后表面高度與角膜直徑呈負(fù)相關(guān)，而最佳擬合復(fù)曲面橢圓體的最大后表面高度與角膜直徑相關(guān)性低。與本研究結(jié)果類似，Kovacs等[15]通過多元回歸分析得出，角膜曲率影響B(tài)FS參考面后表面高度值的計(jì)算，但對復(fù)曲面橢球面無明顯影響，復(fù)曲面橢球面具有更好的擬合精度。AAI用于量化角膜后表面的非球面不對稱性，最近被證明對早期圓錐角膜具有高度鑒別力[16-17]。本研究結(jié)果顯示，AAI對于區(qū)分早期圓錐角膜的診斷界值及敏感度和特異度分別為22μm、93.2%、87.6%，且與角膜直徑無顯著相關(guān)性。因此，本研究認(rèn)為最佳擬合復(fù)曲面橢圓體的最大后表面高度和AAI是診斷不同角膜直徑的早期圓錐角膜的重要指標(biāo)。

角膜厚度是屈光手術(shù)術(shù)前圓錐角膜篩查的重要指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示TCT、CCT、DCT均與角膜直徑無明顯相關(guān)性。其中DCT對早期圓錐角膜診斷準(zhǔn)確性最高，與潘珊珊等[18]、Cui等[19]研究結(jié)果相一致。角膜厚度進(jìn)展參數(shù)代表了角膜厚度從最薄點(diǎn)到周邊的變化率[20]。其中，ARTmax與角膜直徑呈正相關(guān)，PPIavg與角膜直徑呈負(fù)相關(guān)。由于小角膜最薄點(diǎn)到周邊之間的距離更短，在相同距離內(nèi)角膜厚度的變化量更大，因此角膜厚度進(jìn)展參數(shù)相對較高。由此可見，角膜直徑主要影響全角膜厚度變化率，而不影響角膜中央厚度及最薄點(diǎn)厚度。Belin D值在本研究納入的所有參數(shù)中AUC值最大，cut off值為1.33，但由于角膜厚度進(jìn)展值在Belin D值計(jì)算中占較大比重，因此Belin D值也與角膜直徑具有顯著相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)明顯高于其他敏感指標(biāo)。Belin D值作為Pentacam的綜合指標(biāo)，受到臨床工作者的很大關(guān)注。因此，將角膜直徑大小作為附加變量納入BAD的計(jì)算中，分析角膜直徑在其中的權(quán)重，這是臨床醫(yī)生亟待解決的問題。

綜上所述，I-S值、AAI、最佳擬合復(fù)曲面橢圓體的最大后表面高度能全面評估病程中角膜后表面曲率、不對稱性及高度變化，受角膜直徑的影響較小，可作為早期圓錐角膜診斷的重要指標(biāo)。此外，DCT雖AUC值略低于上述三項(xiàng)指標(biāo)，但同樣與角膜直徑相關(guān)性低，可提示角膜厚度變化，也可以納入輔助臨床診斷指標(biāo)。因此，臨床醫(yī)師屈光手術(shù)術(shù)前篩查可疑圓錐角膜患者時(shí)，對角膜直徑過小或過大，BAD值提示異常的患者，可結(jié)合以上參數(shù)綜合評估。此外，針對角膜直徑不同患者，開發(fā)人工智能數(shù)據(jù)庫，設(shè)置個(gè)性化分析范圍，提高Pentacam系統(tǒng)對早期圓錐角膜診斷的敏感度與特異度，是未來深入研究的方向。