冷凍療法對子宮頸癌患者化療致周圍神經(jīng)病變及手足綜合征的療效研究*

陳 莉，錢 榕，陳 英，林振孟

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/福建省腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤科，福建 福州 350014)

子宮頸癌是全球女性第四大常見惡性腫瘤，也是腫瘤患者死亡的主要原因之一[1]?；熓亲訉m頸癌的重要治療方式，使腫瘤降期有利于手術(shù)切除、控制癌細(xì)胞生長、延長患者生存時間和提高治愈率[2]。紫杉類藥物屬療效確切的二萜生物堿類化合物，是子宮頸癌化療基石藥物之一[3]。然而，紫杉類藥物伴隨多種不良反應(yīng)，包括化療致周圍神經(jīng)病變(CIPN)、手足綜合征(HFS)、骨髓抑制、過敏反應(yīng)等[4]。

CIPN是抗腫瘤藥物最常見的不良反應(yīng)之一，以感覺神經(jīng)病變?yōu)橹?，表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端呈對稱性、“長襪和手套”樣分布的麻木、刺痛、冷覺過敏、蟻行感等；部分出現(xiàn)運動神經(jīng)及自主神經(jīng)受損，表現(xiàn)為肌肉乏力、萎縮、震顫、無法完成精細(xì)動作(如扣紐扣、電腦打字等)、血壓改變[5]。HFS也稱為掌足紅腫，是最常見的局部皮膚不良反應(yīng)之一，發(fā)生率為6%～42%，引起 HFS 的最常見藥物為多柔比星、5-氟尿嘧啶、多西紫杉醇等[6]。HFS通常表現(xiàn)為手掌和(或)足底感覺異常、龜裂、紅斑、腫脹和疼痛，可發(fā)展為水泡、脫屑、糜爛和潰瘍，甚至造成組織壞死、截肢、感染性休克等；同時，HFS使患者工作及日?；顒邮芟?、生活質(zhì)量降低[7]。有研究表明，使用冷凍療法能有效降低化療引起的不良反應(yīng)，包括口腔黏膜炎、脫發(fā)和指甲剝離[8]。本研究探討了冷凍療法對預(yù)防子宮頸癌化療患者CIPN及HFS的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2019年9月至2022年1月本院收治的子宮頸癌患者126例，采用隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組63例。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)病理檢查確診為子宮頸癌；(2)化療方案中含紫杉類藥物；(3)年齡18～75歲；(4)依從性高，完成化療計劃；(5)配合良好，自行完成本研究各項調(diào)查問卷表。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并嚴(yán)重腦、腎、肝等基礎(chǔ)疾病；(2)預(yù)計生存期低于6個月；(3)合并糖尿病周圍神經(jīng)病變、雷諾綜合征、纖維肌痛等。

1.2方法

1.2.1干預(yù)措施

1.2.1.1對照組 采用常規(guī)護理，具體方法：(1)入院宣教，告知化療注意事項及相關(guān)不良反應(yīng)，減輕患者恐慌、緊張心理；(2)生活指導(dǎo)，注意防跌倒、防寒冷刺激、防磕碰、防銳器傷、防曬傷等，保持皮膚清潔干燥，適當(dāng)活動、勞逸結(jié)合，穿寬松衣褲，手腳避免頻繁摩擦。(3)飲食指導(dǎo)，鼓勵患者多攝入新鮮蔬菜、水果，選擇易消化、營養(yǎng)豐富食物。

1.2.1.2研究組 在常規(guī)護理基礎(chǔ)上加用冷凍療法，具體方法：(1)成立研究小組，經(jīng)培訓(xùn)后掌握與患者溝通技巧、化療及不良反應(yīng)相關(guān)知識、各項調(diào)查問卷表填寫方式等。(2)干預(yù)前將冷凍手套和冷凍襪子(內(nèi)層含有法蘭絨，外層含有彈性凝膠包)置于-20 ℃冷凍冰箱儲存2 h以上。干預(yù)時為患者佩戴合適的冷凍手套(覆蓋手掌和手腕)和冷凍襪子(覆蓋足部和腳踝)，紫杉醇靜脈滴注前15 min開始冷敷，直至輸注完成后30 min，期間每45分鐘更換手套和襪子，當(dāng)患者無法耐受時立即停止冷凍療法。

1.2.2觀察指標(biāo)

1.2.2.1CIPN 采用世界衛(wèi)生組織制定的CIPN分級標(biāo)準(zhǔn)評估CIPN嚴(yán)重程度，分為5個級別：(1)0級為正常；(2)1級為感覺異常，深腱反射減弱；(3)2級為嚴(yán)重感覺障礙，輕度無力；(4)3級為無法忍受的感覺障礙，運動明顯減弱；(5)4級為癱瘓[9]。

1.2.2.2HFS 采用美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)5.0版評估HFS，分為4個級別：(1)0級為無異常；(2)1級為無痛性輕微皮膚改變或皮炎(如紅斑、水腫或過度角化等)；(3)2級為痛性皮膚改變(如剝落、水泡、過度角化等)，影響工具性日常生活活動；(4)3級為重度皮膚改變(如剝落、水泡、角化過度等)，伴疼痛，影響自理性日常生活活動[10]。

1.2.2.3評估時間 輸注紫杉醇后數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)急性神經(jīng)病變，即使在化療結(jié)束后數(shù)個月甚至數(shù)年CIPN癥狀仍未見緩解稱為“滑行”現(xiàn)象[11]。HFS通常在化療藥物給藥后2 d至1周內(nèi)出現(xiàn)，且可能在治療后持續(xù)長達10個月[12]。因此，在第3、6次化療后第7天、化療結(jié)束后3個月評估HFS及CIPN。

2 結(jié) 果

2.12組患者一般資料比較 2組患者年齡、文化程度、體重指數(shù)、化療前低白蛋白血癥、化療前貧血、腫瘤部位、子宮頸癌切除術(shù)史、病理分期、雌激素受體、孕激素受體比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.22組患者化療第3、6周期及結(jié)束后3個月CIPN發(fā)生情況比較 2組患者化療前均無周圍神經(jīng)病變。研究組患者在冷敷過程中出現(xiàn)輕微刺痛、麻木、發(fā)紅5例，但患者可以耐受，繼續(xù)按計劃完成冷凍療法。2組患者化療期間均未出現(xiàn)4級CIPN。研究組患者化療第3、6周期及結(jié)束后3個月CIPN發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者化療第3、6周期及結(jié)束后3個月CIPN發(fā)生情況比較(n)

2.32組患者化療第3、6周期及化療結(jié)束后3個月HFS發(fā)生情況比較 2組患者化療前四肢皮膚均無異常，化療期間均未出現(xiàn)3級HFS。研究組患者化療第3、6周期HFS發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者化療結(jié)束后3個月HFS發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者化療第3、6周期及結(jié)束后3個月HFS發(fā)生情況比較(n)

3 討 論

3.1冷凍療法對子宮頸癌化療患者CIPN的療效 紫杉類藥物具有抑制腫瘤細(xì)胞快速分裂并誘導(dǎo)凋亡，但對正常細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。脊髓背根神經(jīng)節(jié)主要由感覺神經(jīng)細(xì)胞組成，負(fù)責(zé)接收軀體感受器的全部神經(jīng)沖動，化療時紫杉類藥物在脊髓背根神經(jīng)節(jié)積聚后引起CIPN[13]。CIPN對患者生活質(zhì)量造成負(fù)面影響，并與心理困擾、跌倒風(fēng)險和睡眠障礙等有關(guān)，同時引起化療藥物劑量的減少、中止，從而降低抗腫瘤療效[14]。目前，尚未有明確藥物預(yù)防和治療CIPN，一項薈萃分析表明，非藥物干預(yù)比藥物干預(yù)更有效[15]。美國腫瘤護理協(xié)會明確指出，護士在管理CIPN中發(fā)揮著重要作用，護理工作中應(yīng)重點關(guān)注CIPN[16]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者均可按計劃完成冷凍療法，表明冷凍療法的耐受性、安全性均較高。研究組患者化療第3、6周期及結(jié)束后3個月CIPN發(fā)生率均明顯低于對照組，表明冷凍療法可預(yù)防子宮頸癌化療患者CIPN的發(fā)生。與相關(guān)研究結(jié)果一致。一項多中心隨機對照研究表明，使用奧沙利鉑、多西紫杉醇或紫杉醇治療的腫瘤患者，佩戴冷凍手套可減少刺痛、灼熱感，并提高生活質(zhì)量[17]。BAILEY等[18]進行的一項薈萃分析表明，冷凍治療耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，是預(yù)防接受紫杉烷類化療患者發(fā)生CIPN的有效方法。

3.2冷凍療法對子宮頸癌化療患者HFS的療效 手掌和腳底含有豐富的汗腺，部分化療藥物的代謝產(chǎn)物通過汗液排泄，易潴留在皮膚的角質(zhì)層，導(dǎo)致皮膚氧化損傷和有毒自由基的產(chǎn)生；同時，手、足部容易受摩擦及機械壓力，輸注化療藥物時毛細(xì)血管損傷引起藥物外滲，進一步造成HFS。雖然絕大多數(shù)HFS患者具有自限性，且較少危及生命，但能降低患者社會功能，干擾日?；顒?，影響治療的依從性[19]。有研究表明，相比于干燥癥、甲溝炎、色素沉著、皮疹等皮膚不良反應(yīng)，HFS對患者生活質(zhì)量的影響最大，預(yù)防HFS是臨床護理工作的重要組成部分[20]。本研究結(jié)果顯示，2組患者化療結(jié)束后3個月HFS發(fā)生率均較低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明HFS具有可逆性，恢復(fù)較好。研究組患者化療第3、6周期HFS發(fā)生率均明顯低于對照組，表明冷凍療法可降低化療期間HFS發(fā)生率，與相關(guān)研究結(jié)果相似。ZHENG等[21]將101例化療患者分為冷凍組(51例)和對照組(50例)，結(jié)果顯示，對照組患者中1級HFS發(fā)生率為38%，2級HFS發(fā)生率為2%。冷凍組患者中只有1例患者發(fā)生1級HFS，無一例患者發(fā)生2級HFS。

3.3冷凍療法預(yù)防子宮頸癌化療患者CIPN、HFS的機制 目前，冷凍療法的具體作用機制并未完全明確，可能原因：(1)CIPN、HFS均屬于劑量限制性毒性，其發(fā)生及嚴(yán)重程度與化療藥物峰值濃度和總累積劑量密切相關(guān)。行冷凍療法時寒冷刺激四肢血管收縮后血流灌注減少，使到達末端的化療藥物減少，限制了化療藥物的局部影響。(2)體溫降低導(dǎo)致四肢皮膚細(xì)胞的代謝和生化活動減弱，減少了巨噬細(xì)胞活性及炎癥[22]。

總之，冷凍療法是安全、簡便、耐受性好的方法，可有效降低子宮頸癌化療患者CIPN、HFS發(fā)生率。