衰老對(duì)免疫系統(tǒng)的影響及其干預(yù)機(jī)制的研究進(jìn)展

王秋懿 綜述,靳建亮 審校

0 引 言

衰老是指隨著年齡增長(zhǎng),機(jī)體出現(xiàn)多種生理性或病理性的變化,各組織器官功能下降。衰老可引起機(jī)體多種病變。胸腺最早出現(xiàn)變化,也最明顯。胸腺?gòu)那啻浩陂_始即不斷退化,在中年時(shí)期完全被脂肪組織取代。作為T細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟的主要器官,胸腺功能降低,產(chǎn)生的T細(xì)胞不斷減少[1]。同時(shí),老年人炎性因子明顯變化,發(fā)生炎癥反應(yīng),使老年人對(duì)于傳染病的易感性增加[2]。

在衰老的過程中如何調(diào)節(jié)、增強(qiáng)免疫功能,減少老年人炎癥性疾病發(fā)生的研究尚有待于系統(tǒng)深入的分析。T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用,本文主要就衰老對(duì)T細(xì)胞發(fā)育的影響以及T細(xì)胞功能衰退所致炎癥反應(yīng)的干預(yù)機(jī)制作一綜述。

1 免疫系統(tǒng)與T細(xì)胞

1.1 T細(xì)胞的發(fā)育和功能

1.1.1 胸腺中T細(xì)胞的分化T細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生,遷移到胸腺發(fā)育成熟,未分化的T細(xì)胞依據(jù)其T細(xì)胞受體(T cell receptor, TCR)分為αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞。γδT細(xì)胞從胸腺直接進(jìn)入黏膜和皮下組織發(fā)揮作用,αβT細(xì)胞識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex, MHC)提呈的蛋白質(zhì)抗原,是介導(dǎo)機(jī)體特異性免疫調(diào)節(jié)的主要細(xì)胞,需在胸腺中經(jīng)過一系列分化過程[3]。

T細(xì)胞祖細(xì)胞CD4和CD8表達(dá)均為陰性,稱為DN(雙陰性)細(xì)胞。DN期細(xì)胞以CD44和CD25的表達(dá)情況分為:DN1期(CD44+CD25-),DN2期(CD44+CD25+),DN3期(CD44-CD25+)和DN4期(CD44-CD25-)[4]。DN3期的T細(xì)胞表面TCR的β鏈發(fā)生重排,與前α鏈形成前T細(xì)胞受體(pre-TCR),DN4期的T細(xì)胞進(jìn)一步分化為CD4+CD8+T細(xì)胞,此時(shí)T細(xì)胞重排α鏈,形成成熟的TCR,并開始表達(dá)CD3[4]。經(jīng)過陽性選擇和陰性選擇分化為CD4+或CD8+陽性T細(xì)胞,進(jìn)入外周器官發(fā)揮作用。

1.1.2不成熟的T細(xì)胞——γδT細(xì)胞γδT細(xì)胞也在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。先天性免疫是個(gè)體出生就具有的,可通過遺傳獲得,不針對(duì)某個(gè)特定異物抗原,也稱非特異性免疫[5]。而γδT細(xì)胞在機(jī)體中發(fā)揮的作用與先天性免疫類似,分布于肝臟,腸及其他上皮組織,根據(jù)不同的Vδ 基因片段和位置,γδT細(xì)胞發(fā)揮不同的作用[6]。

與αβT細(xì)胞不同,γδT細(xì)胞不需通過MHC分子識(shí)別抗原。γδT細(xì)胞可識(shí)別胸腺上皮細(xì)胞(thymic epithelial cells, TECs)表達(dá)的skint-1,對(duì)于胸腺細(xì)胞的成熟十分重要[7];Vδ1+γδT細(xì)胞可識(shí)別MHC相關(guān)分子MICA和MICB, 使γδT細(xì)胞可不依賴于腫瘤相關(guān)的抗原發(fā)揮作用[6]。

盡管γδT細(xì)胞在感染,腫瘤和自身免疫性疾病中的作用得到廣泛認(rèn)可,但是關(guān)于γδT細(xì)胞的胸腺內(nèi)分化機(jī)制尚無無確切研究。目前認(rèn)為,弱TCR信號(hào)促進(jìn)生成αβT細(xì)胞,強(qiáng)信號(hào)會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生γδT細(xì)胞。較弱的TCR信號(hào)進(jìn)一步促進(jìn)表達(dá)IL-17的γδT17細(xì)胞生成[8]。Sox13和Maf可能通過下調(diào)γδT祖細(xì)胞中的TCR信號(hào),驅(qū)動(dòng)γδT17譜系分化中發(fā)揮作用[8]。雖然關(guān)于T細(xì)胞發(fā)育的研究還只停留在初級(jí)階段,但是這依舊為我們了解免疫系統(tǒng)功能提供了理論依據(jù),也是我們探究衰老對(duì)免疫系統(tǒng)影響的重要基礎(chǔ)。

2 衰老與免疫系統(tǒng)的變化

2.1 衰老與T細(xì)胞的變化衰老導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能下降,這一變化被稱為免疫衰老。免疫衰老最顯著的變化之一是胸腺退化。胸腺需要持續(xù)輸入骨髓祖細(xì)胞,衰老小鼠的造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells, HSCs)表現(xiàn)出向淋巴細(xì)胞成熟的能力下降,因此老年小鼠中早期T細(xì)胞系祖細(xì)胞(early T lineage progenitors, ETPs)的數(shù)量更少,并表現(xiàn)為增殖和分化潛能降低,凋亡水平增加[9]。

老年小鼠幼稚T細(xì)胞輸出減少(CD44lowCD62Lhigh),記憶T細(xì)胞(CD44highCD62Llow)占比明顯增加[10]。在記憶CD4+T細(xì)胞中,表達(dá)PD-1和CD153的T細(xì)胞被稱作衰老相關(guān)-T(SA-T)細(xì)胞,TCR反應(yīng)性因衰老而下降可歸因于SA-T細(xì)胞比例的增加[11]。將從幼鼠體內(nèi)分離的幼稚CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至衰老小鼠,會(huì)發(fā)現(xiàn)幼稚CD4+T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)增殖,并向SA-T細(xì)胞轉(zhuǎn)化這些細(xì)胞產(chǎn)生常規(guī)細(xì)胞因子的能力下降,卻產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子和趨化因子[12]。衰老細(xì)胞自發(fā)分泌炎癥細(xì)胞因子和趨化因子,統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP),在SA-T細(xì)胞中,SASP的表達(dá)與T細(xì)胞表面分子的表達(dá)存在一定的相關(guān)性[13]。

衰老過程中T細(xì)胞代謝改變:其一,T細(xì)胞的細(xì)胞色素氧化酶缺失,使T細(xì)胞中線粒體活性氧(ROS)增高,氧化磷酸化(OXPHOS)水平降低,NF-κB活性增加,引起糖酵解激活,有利于增殖和細(xì)胞因子的合成[14];其二,脂肪酸氧化(Fatty acid oxidation, FAO)為免疫細(xì)胞活動(dòng)提供了能量,促炎細(xì)胞中更易出現(xiàn)脂肪酸合成和脂質(zhì)積累,脂肪酸氧化明顯下降[15];其三,免疫細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺合成酶被過量的ROS氧化,使谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺的效率降低,促炎細(xì)胞被激活[16]。然而是否可通過調(diào)節(jié)衰老后代謝通路調(diào)控T細(xì)胞活動(dòng),還需要更深入的討論研究。

T細(xì)胞是細(xì)胞免疫的關(guān)鍵細(xì)胞,衰老首先誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)育障礙,外周T細(xì)胞衰老表型增高,分泌促炎因子增多。T細(xì)胞因衰老出現(xiàn)代謝障礙后,促炎通路被進(jìn)一步激活,炎癥被不斷放大,形成惡性循環(huán)。要想充分了解免疫衰老并進(jìn)行防治,T細(xì)胞可以作為一個(gè)主要的靶點(diǎn)。

2.2衰老的表觀遺傳對(duì)免疫系統(tǒng)的影響表觀遺傳學(xué)是指基因功能發(fā)生了可遺傳的變化,并最終導(dǎo)致了表型的變化,主要的調(diào)節(jié)機(jī)制包括:DNA修飾、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控、染色質(zhì)重塑等。衰老細(xì)胞中組蛋白普遍缺失,且組蛋白激活和抑制失衡[17]?；蚪M重排是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞生長(zhǎng)的潛在機(jī)制,這種機(jī)制由轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)修飾協(xié)同調(diào)控;后期為防止持續(xù)炎癥造成的組織損傷,負(fù)調(diào)控階段占據(jù)主導(dǎo)地位[18]。

表觀遺傳調(diào)控巨噬細(xì)胞的發(fā)育,轉(zhuǎn)錄因子、組織特異性增強(qiáng)子和啟動(dòng)子都參與了巨噬細(xì)胞發(fā)育。以肝臟巨噬細(xì)胞庫普弗細(xì)胞為例,TGF-β和Notch配體分別激活SMAD4和RBPJ,進(jìn)一步激活單核細(xì)胞中誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的決定因子,如LXRα[19]。樹突狀細(xì)胞(DCs)的發(fā)育也受到表觀遺傳的調(diào)控,核因子IL-3(Nfil3)誘導(dǎo)的Id2抑制Zeb2,在41 kb處增強(qiáng)子上滅活E蛋白,導(dǎo)致32 kb處增強(qiáng)子發(fā)揮作用,形成成熟的樹突狀細(xì)胞[20]。固有淋巴細(xì)胞可發(fā)揮天然免疫作用。以NK細(xì)胞為例,其發(fā)育受轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控,組蛋白H2A去泛素化酶MYSM1通過使組蛋白K119去泛素化,在Id2基因啟動(dòng)子處與Nfil3結(jié)合,促進(jìn)Id2的轉(zhuǎn)錄,調(diào)控NK細(xì)胞轉(zhuǎn)錄[21]。

無論是衰老調(diào)控的T細(xì)胞免疫,還是表觀遺傳調(diào)控先天免疫系統(tǒng),與免疫衰老密不可分的重要因素是炎性因子。炎癥反應(yīng)在免疫系統(tǒng)中的作用是一把雙刃劍,一方面有助于清除機(jī)體內(nèi)有害的病原微生物,但慢性炎癥反應(yīng)的積累又易導(dǎo)致多種疾病,這引起對(duì)于炎性衰老的探討研究。

3 衰老與炎癥

3.1 炎性衰老機(jī)制炎性衰老是指衰老過程中,機(jī)體由于持續(xù)性的抗原刺激和壓力誘導(dǎo),出現(xiàn)應(yīng)對(duì)應(yīng)激能力下降,促炎反應(yīng)慢性進(jìn)行性加重,是免疫衰老最顯著的后果之一。炎性衰老是對(duì)衰老網(wǎng)絡(luò)理論和重塑理論的擴(kuò)展:衰老的網(wǎng)絡(luò)理論認(rèn)為衰老是由細(xì)胞和分子防御機(jī)制網(wǎng)絡(luò)間接控制的;而重塑理論則是指機(jī)體在對(duì)抗惡性損傷的過程中出現(xiàn)逐漸適應(yīng)[22]。當(dāng)感染和組織損傷中的促炎因素被清除,機(jī)體病理生理調(diào)節(jié)平衡狀態(tài)恢復(fù),炎癥反應(yīng)就會(huì)消失。持續(xù)低強(qiáng)度刺激存在時(shí),炎癥不能進(jìn)入穩(wěn)定的抗感染和組織損傷修復(fù)狀態(tài),最終炎癥持續(xù)發(fā)展[23]。

目前關(guān)于炎性衰老的機(jī)制可以概括為:①應(yīng)激理論,促炎狀態(tài)可以幫助老年人處理慢性抗原應(yīng)激源產(chǎn)生的刺激,但是過度的應(yīng)激反應(yīng),以及伴隨出現(xiàn)的促炎反應(yīng),最終導(dǎo)致炎性衰老[24];②自噬理論,自噬可去除細(xì)胞中的有害物質(zhì)以維持穩(wěn)態(tài)和正常代謝,在衰老過程中,自噬清除能力逐漸下降,導(dǎo)致線粒體紊亂和異常蛋白質(zhì)積累,活性氧(ROS)增加,激活Nod樣受體3(NLRP3),引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),加速衰老[25];③DNA損傷理論,持續(xù)端粒DNA和線粒體DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response, DDR),可誘導(dǎo)DNA復(fù)制或翻譯錯(cuò)誤,導(dǎo)致細(xì)胞衰老。衰老細(xì)胞的DDR激活有助于促炎分泌表型的增加,加劇炎性衰老[26];④干細(xì)胞衰老理論,干細(xì)胞衰老是衰老的細(xì)胞基礎(chǔ),促炎因子誘導(dǎo)細(xì)胞分泌大量炎癥活性細(xì)胞因子,抑制干細(xì)胞的再生能力,干細(xì)胞功能失調(diào),微環(huán)境破壞,最終衰老[27];⑤細(xì)胞因子理論,促炎因子在慢性炎癥引起的炎癥衰老中起重要作用,促炎狀態(tài)增加的重要原因是血液循環(huán)中促炎因子水平升高[28]。

炎性衰老的起因在于抗炎和促炎的失衡。炎性因子在體內(nèi)慢性累積,為組織器官提供炎性環(huán)境,這也是炎性衰老對(duì)人體器官產(chǎn)生影響的重要原因。

3.2炎性衰老對(duì)組織器官的影響

3.2.1 炎性衰老對(duì)肺的影響2020年,新型冠狀病毒(2019-nCoV)席卷全球,患有新型冠狀病毒的患者表現(xiàn)出血清炎癥介質(zhì)“風(fēng)暴”,如IL-6和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)的水平急劇升高。通過阻止細(xì)胞因子下游的免疫激活和炎癥反應(yīng)失調(diào)的治療方式,如針對(duì)IL-6受體(IL-6R)或IL-6的單克隆抗體,從而改善嚴(yán)重的新冠肺炎[29]。

COVID-19患者出現(xiàn)嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞大量增加,中性粒細(xì)胞的增加反映了與細(xì)胞因子有關(guān)的急性炎癥反應(yīng),淋巴細(xì)胞減少表明細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有重大改變[30]。COVID-19患者中存在SARS-CoV-2特異性的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答,然而細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)的過度激活決定了COVID-19的嚴(yán)重性,CD8+T細(xì)胞異常激活是嚴(yán)重COVID-19引起心臟損傷的一種潛在機(jī)制[31]。

老年人對(duì)COVID-19表現(xiàn)出更強(qiáng)的易感性,增齡相關(guān)的炎性衰老被認(rèn)為是易感性增加的主要原因。衰老相關(guān)的I型干擾素(Interferon, IFN)應(yīng)答受損是流感病毒復(fù)制增強(qiáng)的原因,SARS-CoV可抑制I型IFN反應(yīng),導(dǎo)致對(duì)病毒作用的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)不良[32]。因此,衰老相關(guān)的I型IFN反應(yīng)減弱和直接病毒抑制作用可被看作關(guān)鍵的免疫機(jī)制,使老年人對(duì)SARS-CoV-2的易感性增強(qiáng)。

3.2.2炎性衰老對(duì)心臟的影響健康成年小鼠的心臟包含所有主要白細(xì)胞,分布在整個(gè)心臟。心臟中基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子,可刺激白細(xì)胞做出反應(yīng),并表達(dá)可識(shí)別白細(xì)胞產(chǎn)物的受體:T細(xì)胞分泌的IL-17,可刺激心臟成纖維細(xì)胞;巨噬細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和白細(xì)胞介素10(IL-10),促進(jìn)新血管發(fā)生以及炎癥的消退[33-34]。

隨著年齡的增長(zhǎng),心臟的間質(zhì)纖維化,炎癥細(xì)胞及因子浸潤(rùn),導(dǎo)致心臟疾病,降低心臟供血能力。衰老過程與心臟白細(xì)胞構(gòu)成和數(shù)量變化相關(guān):老年心臟中含有更多單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞[35]。免疫系統(tǒng)因衰老發(fā)生變化,罹患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加,但是需要進(jìn)一步研究以闡明這兩種現(xiàn)象之間的聯(lián)系。

以心肌梗塞為例,95%以上由中、老年人冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所致,冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂后,血小板在破裂的斑塊表面聚集,形成血栓,突然阻塞冠狀動(dòng)脈管腔,導(dǎo)致心肌缺血壞死[36]。在心肌梗塞局部缺血早期,壞死心肌釋放損傷信號(hào)激活肥大細(xì)胞,引起脫顆粒并釋放預(yù)先形成的促炎性細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì),從而激活內(nèi)皮細(xì)胞[37]。在缺血性損傷后24～96 h,由Ly6c募集的單核細(xì)胞從血液進(jìn)入缺血的心臟組織,分泌促炎細(xì)胞因子和趨化因子,如IL-23,驅(qū)動(dòng)先天的γδT細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A。IL-17A通過CXC趨化因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),并通過調(diào)節(jié)凋亡蛋白與抗凋亡蛋白之比誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡[38]。

4 免疫系統(tǒng)衰老的干預(yù)機(jī)制

4.1 表觀遺傳調(diào)節(jié)免疫功能如前所述,表觀遺傳調(diào)控對(duì)于免疫功能有重要影響。在對(duì)T細(xì)胞組蛋白修飾的研究中發(fā)現(xiàn),抗原特異性CD8+T細(xì)胞從幼稚T細(xì)胞分化為記憶T細(xì)胞的過程中存在表觀遺傳變化,如激活型組蛋白H3K4me3修飾積累,以及抑制性組蛋白H3K27me3減少[39]。

年齡相關(guān)的DNA甲基化可以通過調(diào)節(jié)免疫相關(guān)因子和免疫細(xì)胞類型的比例來促進(jìn)免疫衰老。對(duì)新生兒和老年人的CD4+T細(xì)胞比較發(fā)現(xiàn),總體DNA甲基化隨年齡增長(zhǎng)而下降[40]。通過表觀遺傳調(diào)控,如組蛋白修飾或DNA甲基化,改善T細(xì)胞衰老情況,為免疫衰老治療提供了新的理論依據(jù)。

4.2工程免疫細(xì)胞——CAR T細(xì)胞的應(yīng)用嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)是一種融合蛋白,包含源自抗體的單鏈可變片段(scFv)的細(xì)胞外靶結(jié)合域,以及含有CD3z的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)域,與共刺激分子如CD28,CD137,CD134結(jié)合,使用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將T細(xì)胞改造為表達(dá)CAR的T細(xì)胞能夠通過scFv結(jié)合域特異性識(shí)別其靶抗原,以不依賴MHC的方式被激活[41]。NK細(xì)胞通過衰老細(xì)胞表面表達(dá)的NKG2D識(shí)別和殺死衰老細(xì)胞。同樣,CAR-T細(xì)胞也可靶向癌細(xì)胞上的特異性分子NKG2D,具有巨大的抗癌治療潛力。因此,通過工程T細(xì)胞識(shí)別衰老細(xì)胞表面的NKG2D配體清除衰老細(xì)胞,使免疫衰老治療成為可能[42]。

癌癥疫苗也可應(yīng)用于衰老細(xì)胞清除,雖然細(xì)胞衰老的標(biāo)志物尚未確認(rèn),但衰老的細(xì)胞膜暴露于免疫細(xì)胞可能會(huì)引起免疫反應(yīng)。衰老特異性抗原暴露于樹突狀細(xì)胞以及抗原提呈細(xì)胞,經(jīng)過加工,被T細(xì)胞識(shí)別,最終達(dá)到清除衰老細(xì)胞作用[43]。

4.3清除衰老T細(xì)胞衰老免疫細(xì)胞不斷積累會(huì)引起免疫功能下降,并占用有能力的免疫細(xì)胞所需的免疫空間。T細(xì)胞在抗原刺激下大量增殖,這一過程會(huì)因?yàn)樗ダ蟃細(xì)胞的存在受到抑制,通過去除衰老性免疫細(xì)胞可以增強(qiáng)免疫力[43]。

一種方法是使用與磁珠相連的抗體來過濾血液,去除不需要的衰老免疫細(xì)胞;另一種方法是使用藥物特異性殺死衰老免疫細(xì)胞或產(chǎn)生免疫細(xì)胞的衰老造血干細(xì)胞[44]。藥物靶向衰老干細(xì)胞使衰老的組織干細(xì)胞年輕化,恢復(fù)衰老免疫細(xì)胞的活力,逆轉(zhuǎn)其有害表型,以改善免疫功能,可能比清除衰老細(xì)胞更有效。

4.4線粒體功能調(diào)節(jié)線粒體對(duì)于細(xì)胞的代謝和氧化還原平衡至關(guān)重要。線粒體內(nèi)氧化反應(yīng)過程中會(huì)產(chǎn)生活性氧(ROS),導(dǎo)致DNA損傷,端粒區(qū)域單鏈斷裂,促進(jìn)端粒的縮短和細(xì)胞衰老。mtDNA受到ROS侵害,繼而損傷氧化磷酸化功能,進(jìn)一步增強(qiáng)了ROS的釋放。過量的線粒體ROS可以作為信號(hào)分子,觸發(fā)p53/p21WAF1和Rb/p16INK4a途徑,導(dǎo)致細(xì)胞衰老和細(xì)胞周期停滯[43]。

線粒體功能障礙也會(huì)影響正常的T細(xì)胞功能。相對(duì)于來自年輕人的CD4+T細(xì)胞,來自老年人的CD4+T細(xì)胞中被吞噬到自噬體中的功能障礙線粒體數(shù)量增加,這些有缺陷的線粒體可進(jìn)一步引起炎癥,使老年人免疫防御系統(tǒng)受損[45]。因此清除功能障礙的線粒體可能會(huì)對(duì)T細(xì)胞衰老起到一定的補(bǔ)救作用,進(jìn)而緩解免疫衰老。

4.5衰老相關(guān)信號(hào)通路調(diào)節(jié)衰老細(xì)胞的特征包括DNA損傷反應(yīng)、衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶(senescence-associated-β-gal, SA-β-gal)活性增強(qiáng)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)抑制劑p16INK4a和p21的表達(dá)增加、衰老相關(guān)分泌表型和衰老相關(guān)異染色質(zhì)的形成[46]。p53在細(xì)胞衰老的情況下會(huì)出現(xiàn)高表達(dá),而Akt和p21是p53誘導(dǎo)細(xì)胞衰老所必需的下游分子;另外,AMPK介導(dǎo)的p38信號(hào)傳導(dǎo)通過抑制端粒酶活性、細(xì)胞增殖和細(xì)胞受體信號(hào)體分子的表達(dá)誘導(dǎo)T細(xì)胞的衰老[47]。

針對(duì)信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制得到了極大的關(guān)注。如阻斷p38和PD-1可以增強(qiáng)細(xì)胞增殖,抑制p38 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)可以誘導(dǎo)衰老的CD8+T細(xì)胞的自噬并增強(qiáng)端粒酶活性[48]。通過抑制些信號(hào)通路延緩細(xì)胞衰老,可以達(dá)到免疫衰老治療的效果。

4.6胸腺移植對(duì)去胸腺小鼠進(jìn)行胸腺移植,可以支持小鼠T細(xì)胞的正常發(fā)育分化,小鼠細(xì)胞免疫功能恢復(fù)。異種胸腺移植可能為艾滋病晚期患者或其他由于胸腺功能障礙引起的免疫缺陷性疾病等提供新的治療手段。臨床上,胸腺移植主要針對(duì)由于原發(fā)性無胸腺癥,導(dǎo)致功能性T細(xì)胞缺乏而患有嚴(yán)重原發(fā)性免疫缺陷病的兒童[49]。但是,將年輕人的胸腺移植給老年人,以此改變老年人的T細(xì)胞分化發(fā)育狀態(tài),也有望成為免疫衰老一種治療方法。

另一種方式則是通過T細(xì)胞祖細(xì)胞(pro T)移植改善胸腺退化。Pro T細(xì)胞移植后,宿主胸腺內(nèi)CD4單陽性或CD8單陽性T細(xì)胞明顯增多,pro T細(xì)胞促進(jìn)了胸腺中T細(xì)胞的重構(gòu)[50]。但是如何將pro T細(xì)胞療法應(yīng)用于臨床,仍有待進(jìn)一步的探索。

5 結(jié)語與展望

我國(guó)已步入老齡化社會(huì),衰老相關(guān)疾病發(fā)病率增高,這些疾病嚴(yán)重降低了老年人的生活質(zhì)量,也影響了社會(huì)發(fā)展,加重我國(guó)的經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)的免疫功能降低是導(dǎo)致老年人對(duì)病原微生物易感性增加的重要原因。從根本上增強(qiáng)老年人抵御病原體的能力,提高老年人免疫功能至關(guān)重要。本文歸納了衰老對(duì)免疫系統(tǒng)的影響,并從多個(gè)角度探討了炎性衰老的作用機(jī)制,分析了現(xiàn)階段關(guān)于免疫衰老干預(yù)機(jī)制的可行性,如CAR-T應(yīng)用于腫瘤細(xì)胞的清除。胸腺移植可考慮作為免疫缺陷病的治療途徑。雖然目前尚不可能阻止免疫衰老的發(fā)生,但是通過不斷地研究和實(shí)踐,有望發(fā)現(xiàn)更多的延緩免疫衰老的方法和手段,提高老年人群體的健康水平。