胱氨酸谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體在腦卒中的作用及活性調(diào)控的研究進(jìn)展

王藝瑩,郭 健 綜述,李瑞青 審校

0 引 言

腦卒中是目前世界上致殘率最高的一種腦血管類(lèi)疾病,其是由于腦部血管栓塞堵塞導(dǎo)致血流不暢或是血管破裂引起出血等,引發(fā)和出現(xiàn)的腦血管類(lèi)疾病,發(fā)病后極易造成腦神經(jīng)和細(xì)胞等局部組織的損傷與凋亡[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),腦卒中的患病率呈現(xiàn)了逐年增多的一種態(tài)勢(shì),已經(jīng)成為了世界上危害人類(lèi)健康的三大疾病之一,且其發(fā)病時(shí)間和趨勢(shì)日益年輕化,從多方面影響著患者的工作、日常生活以及生存質(zhì)量。根據(jù)WHO報(bào)道,腦卒中患者在經(jīng)過(guò)有效治療康復(fù)后,能夠恢復(fù)基本生活能力,并且回歸社會(huì)的概率高達(dá)60%,由此可見(jiàn)卒中后早期治療尤為重要[3]。因此,全面了解腦卒中后的發(fā)生發(fā)病機(jī)制,對(duì)于疾病的診斷和治療至關(guān)重要。

胱氨酸谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體(cystine /glutamate antiporter)又被稱(chēng)為xc系統(tǒng)、System xc-或xCT(本文統(tǒng)一用System xc-表達(dá)),是一種在細(xì)胞膜上的跨膜氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體,能夠1∶1等比例的轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸和谷氨酸(glutamate,Glu)。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn),System xc-不僅與機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)的信號(hào)傳遞、維護(hù)抗氧化還原系統(tǒng)的平衡等關(guān)系密切,還參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、機(jī)體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)等多種疾病的病理生理過(guò)程[4]。因此,有望通過(guò)全面了解System xc-相關(guān)作用機(jī)制,將其作為新的診療靶點(diǎn)出發(fā)對(duì)腦卒中等更多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的方向。本文就System xc-的生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能、在腦卒中后的生物學(xué)效應(yīng)以及影響其活性的物質(zhì)從而尋找潛在治療靶點(diǎn)等作一綜述。

1 System xc-的生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能

System xc-是由溶質(zhì)載體家族7成員11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)和溶質(zhì)載體家族3成員2(solute carrier family 3 member 2,SLC3A2)組成的二硫鍵連接異源二聚體,屬于異二聚體氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體家族(heterodimeric amino acid transporter, HAT)。SLC7A11主要負(fù)責(zé)谷氨酸與胱氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn),SLC3A2負(fù)責(zé)協(xié)助SLC7A11的胞內(nèi)運(yùn)輸以及在胞膜上的定位,同時(shí)將SLC7A11鉚釘在細(xì)胞膜上使其更好地發(fā)揮生物活性[5]。因此,其發(fā)揮主要轉(zhuǎn)運(yùn)生物活性的物質(zhì)和顯示其特異性的即是SLC7A11。System xc-的主要功能作用是可向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸(其是半胱氨酸的細(xì)胞外氧化形式),以交換細(xì)胞內(nèi)Glu逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。System xc-可轉(zhuǎn)運(yùn)Glu,屬于一種酸性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白體。其轉(zhuǎn)運(yùn)方向主要是受胞膜內(nèi)外兩側(cè)Glu的濃度梯度差所驅(qū)動(dòng)的,而不受Na+造成的電化學(xué)梯度濃度差的影響,因此也被稱(chēng)為是一種非Na+依賴(lài)性的轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白[6]。由于在大腦內(nèi)總的Glu濃度約為10 mmol/L ,而腦脊液內(nèi)所含的Glu濃度僅為2～9 μmol/L,細(xì)胞內(nèi)外較大的Glu濃度梯度差也就此決定了System xc-的生物體轉(zhuǎn)運(yùn)方向[7]。SLC7A11蛋白一共由501個(gè)氨基酸組成,含有12個(gè)跨膜區(qū),N端和C端都位于細(xì)胞內(nèi),在第2、3胞內(nèi)環(huán)之間有一個(gè)明顯的折返樣的結(jié)構(gòu)。SLC3A2由529個(gè)氨基酸組合而成,共含有8個(gè)β鏈,屬于N-糖基化Ⅱ型膜蛋白的一種[8]。在正常的情況下,System xc-在機(jī)體內(nèi)的表達(dá)會(huì)呈現(xiàn)出組織特異性。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn),腦組織中存在有SLC7A11的高表達(dá),其中檢測(cè)可顯示出星形膠質(zhì)細(xì)胞中的反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)活性最高,而肺、腎、肝和心臟內(nèi)幾乎無(wú)SLC7A11表達(dá)[9]。在人體的研究中發(fā)現(xiàn)[10],人體的腦和脊髓內(nèi)會(huì)含有SLC7A11的高表達(dá),但是其在淋巴、外周白細(xì)胞、胸腺、脾內(nèi)則幾乎無(wú)表達(dá)。但是人類(lèi)腫瘤的許多種類(lèi)中如乳腺癌、淋巴瘤等均發(fā)現(xiàn)有SLC7A11表達(dá)。

2 System xc-與腦卒中的關(guān)系

2.1 半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙影響氧化應(yīng)激系統(tǒng)System xc-在腦卒中等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用與Glu濃度和半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。當(dāng)腦卒中發(fā)生時(shí),由于大腦中的相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體和合成酶作用失活,會(huì)使得興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)Glu和抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)的釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)和重?cái)z取異常,Glu釋放增多,GABA釋放減少,二者失衡[11]。胞外Glu濃度升高使得Glu與胱氨酸平衡被打破,會(huì)抑制SLC7A11的轉(zhuǎn)運(yùn)活性使其停止向外繼續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)Glu,同時(shí)向內(nèi)交換的胱氨酸也逐漸減少直至停止。正常情況下,胞外胱氨酸會(huì)通過(guò)被SLC7A11攝取而進(jìn)入細(xì)胞,然后通過(guò)還原反應(yīng)可以迅速的轉(zhuǎn)化為半胱氨酸(Cysteine,Cys)。γ-谷氨酰半胱氨酸合酶(γ-glutamylcysteine synthetase,γ-GCS)參與谷胱甘肽(Glutathione,GSH)的合成,是合成GSH的一種關(guān)鍵限速酶[12],Cys在γ- GCS的催化作用下會(huì)與Glu進(jìn)行結(jié)合,從而合成γ-谷氨酸半胱氨酸。之后,在谷胱甘肽合成酶(glutathione synthetase,GSS)介導(dǎo)過(guò)程中,甘氨酸分子酶會(huì)加入進(jìn)行反應(yīng),最終會(huì)產(chǎn)生GSH[13]。GSH可用來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài),是體內(nèi)重要的一種抗氧化劑和氧自由基的清除劑,通常也被看作是評(píng)價(jià)機(jī)體抗氧化能力的一個(gè)重要的指標(biāo)[14]。因此,腦卒中發(fā)生時(shí)會(huì)因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)外Glu失衡而導(dǎo)致SLC7A11的轉(zhuǎn)運(yùn)活性被抑制,進(jìn)而使胱氨酸在胞內(nèi)的含量減少導(dǎo)致GSH的合成減少,氧化應(yīng)激系統(tǒng)最終受到破壞[15]。

2.2GPX4影響脂質(zhì)過(guò)氧化物堆積GSH是由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸合成的一種具有抗氧化作用的三肽[16]。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)是一種依賴(lài)于GSH發(fā)揮生物活性的酶,GSH能夠向GPX4傳遞一個(gè)電子,從而促使后者發(fā)揮其生物活性、清除組織內(nèi)有害過(guò)氧化物,以及將有毒的脂質(zhì)過(guò)氧化物L(fēng)-OOH轉(zhuǎn)化為無(wú)毒脂質(zhì)L-OH的作用,可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,是保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷的關(guān)鍵作用酶[17-18]。多不飽和脂肪酸(polyunsatu-rated fatty acids,PUFAs)指存在于細(xì)胞膜上含有兩個(gè)或兩個(gè)以上雙鍵且碳鏈的長(zhǎng)度為18～22個(gè)碳原子的一種直鏈脂肪酸,如花生四烯酸(arachidonic acid,AA)等,具有維持細(xì)胞膜雙分子層結(jié)構(gòu)通透性和流動(dòng)性、降低血液中的膽固醇含量防止血液濃稠度升高的作用[19]。腦卒中發(fā)生后,SLC7A11被抑制導(dǎo)致GSH合成障礙,因此GPX4活性大幅度降低,PUFAs-OOH無(wú)法轉(zhuǎn)化為PUFAs-OH,發(fā)生過(guò)氧化,破化了細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整性,最終使細(xì)胞膜損傷甚至破裂發(fā)生細(xì)胞死亡[20-21]。

3 System xc-在腦卒中后的活性調(diào)控

3.1 Nrf2/SLC7A11/GPX4信號(hào)通路影響System xc-的表達(dá)核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor,Nrf2)是一種控制細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)和炎癥的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子[22]。研究發(fā)現(xiàn),親電子藥物或氧化應(yīng)激會(huì)通過(guò)多種通路(PI3K、PKC、PERK、ERK、JNK)誘導(dǎo)Nrf2發(fā)生磷酸化和轉(zhuǎn)錄激活,然后進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮作用[23]。鐵死亡是一種新型的程序性細(xì)胞死亡,與鐵依賴(lài)有關(guān),在細(xì)胞死亡過(guò)程中通常伴隨著大量的鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化[24]。GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子,GSH會(huì)輔助GPX4進(jìn)行合成演化。當(dāng)GPX4失活或GSH耗盡時(shí)會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的積累,提高脂質(zhì)過(guò)氧化,并觸發(fā)神經(jīng)退行性變,最終導(dǎo)致鐵死亡[25-26]。Nrf2作為轉(zhuǎn)錄因子可通過(guò)Nrf2/SLC7A11/GPX4信號(hào)通路上調(diào)SLC7A11和GPX4的表達(dá),從而減少鐵蛋白的堆積,保護(hù)細(xì)胞和神經(jīng)元,抑制鐵死亡。基于此,Yuan等研究了山奈酚能夠通過(guò)Nrf2/SLC7A11/GPX4信號(hào)通路抑制細(xì)胞神經(jīng)元的凋亡,從而對(duì)腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)元細(xì)胞起到保護(hù)作用[27]。在研究中,該作者探討鐵死亡是否參與了氧糖剝奪/再?gòu)?fù)氧(oxygen-glucose deprivation and reoxygenation,OGD/R)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷,以及山奈酚對(duì)鐵死亡的影響。經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),OGD/R降低了神經(jīng)元SLC7A11和GPX4水平,并降低了內(nèi)源性抗氧化劑,包括氧化還原重要物質(zhì)GSH、體內(nèi)抗氧化的金屬酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和影響半胱氨酸轉(zhuǎn)化的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH),即經(jīng)過(guò)OGD/R處理后增強(qiáng)了脂質(zhì)過(guò)氧化的積累,導(dǎo)致神經(jīng)元中出現(xiàn)了鐵死亡。而Nrf2的抑制劑ML385阻斷了山奈酚對(duì)OGD/R處理神經(jīng)元抗氧化能力、脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡的保護(hù)作用。以上結(jié)果從正面和側(cè)面兩個(gè)角度均證實(shí)山奈酚可通過(guò)激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信號(hào)通路,增強(qiáng)抗氧化能力,抑制脂質(zhì)過(guò)氧化積累,顯著逆轉(zhuǎn)了OGD/R誘導(dǎo)的鐵死亡。綜上所述,鐵死亡可能是與OGD/R相關(guān)的細(xì)胞死亡的一個(gè)重要原因,而山奈酚在一定程度上能夠通過(guò)激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信號(hào)通路對(duì)OGD/R誘導(dǎo)的鐵死亡起到保護(hù)作用,這為治療腦卒中等神經(jīng)退行性疾病以及氧化應(yīng)激相關(guān)方面提供了新的診療思路和靶點(diǎn)。

3.2p53、HIF-1α轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)System xc-的活性調(diào)控p53本質(zhì)上是一種腫瘤抑制基因,其在1979年首次被發(fā)現(xiàn),因其相對(duì)分子質(zhì)量約為53而簡(jiǎn)稱(chēng)p53[28]。p53是目前公認(rèn)的促凋亡基因,研究發(fā)現(xiàn)其能夠誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)出現(xiàn)停滯、衰老、凋亡等現(xiàn)象,在缺血性腦卒中引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮了非常重要的作用,是抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵靶點(diǎn)[29]。編碼System xc-中的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性蛋白SLC7A11的基因則是p53的靶基因。腦卒中發(fā)生后可促進(jìn)p53的表達(dá),此時(shí)p53的賴(lài)氨酸殘基會(huì)發(fā)生乙?；娜毕萃蛔?乙?；毕菪蚿53突變體會(huì)下調(diào)SLC7A11的表達(dá),抑制System xc-的轉(zhuǎn)運(yùn)活性使胱氨酸攝入大幅度下降,致使依賴(lài)胱氨酸的GPX4活性降低,使細(xì)胞氧化應(yīng)激系統(tǒng)障礙,脂質(zhì)過(guò)氧化物升高并產(chǎn)生堆積,誘導(dǎo)細(xì)胞衰老甚至凋亡[30]。Khaksar等[31]施用大麻二酚對(duì)缺血性腦卒中模型大鼠進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn),p53基因表達(dá)較治療前下降,因此其對(duì)SLC7A11的抑制效應(yīng)減弱,通過(guò)影響內(nèi)在細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)過(guò)氧化的途徑,在腦缺血中發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡和抗氧化作用。綜上,p53可通過(guò)影響和改善細(xì)胞的衰老、凋亡以及氧化應(yīng)激系統(tǒng),作為新的診療靶點(diǎn)對(duì)神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行治療,并可以更進(jìn)一步的尋找SLC7A11相關(guān)靶基因作為靶向治療位點(diǎn)。

缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)是一種核轉(zhuǎn)錄因子,是介導(dǎo)細(xì)胞缺氧應(yīng)激的關(guān)鍵介質(zhì),具有維持細(xì)胞內(nèi)氧平衡、促進(jìn)細(xì)胞黏附和增強(qiáng)細(xì)胞活性等多種生物學(xué)效應(yīng)[32]。HIF-1α在機(jī)體缺氧的微環(huán)境下其表達(dá)量增加,并影響線粒體功能影響能量釋放,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn),HIF-1α基因敲除小鼠在腦缺血再灌注誘導(dǎo)的細(xì)胞外Glu濃度升高和N-甲基-d-天冬氨酸受體(N-methyl-d-aspartate receptor,NMDAR)激活中表現(xiàn)出抑制作用,即HIF-1α通過(guò)直接與其啟動(dòng)子結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)System xc-的活性表達(dá),System xc-表達(dá)增高使得細(xì)胞內(nèi)向胞外排出Glu增多,胞外高濃度的Glu會(huì)激活NMDAR,NMDAR除促進(jìn)Ca2+內(nèi)流外還能促進(jìn)細(xì)胞外游離的Fe2+進(jìn)入細(xì)胞,從而共同導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生[32]。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)HIF-1α可長(zhǎng)期激活System xc-使Glu轉(zhuǎn)運(yùn)胞外介導(dǎo)興奮性毒性作用。這些研究都表明System xc-作為治療靶點(diǎn)具有廣闊的前景,擴(kuò)展了腦卒中可選擇的治療位點(diǎn),但在另一方面說(shuō)明了System xc-同時(shí)具有加重Glu的興奮性毒性(毒性方面)和促進(jìn)氧化還原(保護(hù)方面)這兩方面的不同屬性,關(guān)于如何把控好毒性與保護(hù)作用轉(zhuǎn)換的活性節(jié)點(diǎn)目前尚未有相關(guān)研究,可作為今后的一個(gè)研究方向之一。

3.3BECN1自噬基因?qū)ystem xc-的活性調(diào)控BECN1(Beclin1)是一種特異性的自噬基因[33]。自噬是指一個(gè)細(xì)胞吞噬其自身的成分并與溶酶體相結(jié)合,形成的自噬溶酶體用來(lái)降解包含的內(nèi)容物,以維持代謝需求和能量的平衡穩(wěn)態(tài),是對(duì)機(jī)體細(xì)胞缺氧應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)[34]。蛋白激酶AMPK是一種能量調(diào)節(jié)器,當(dāng)細(xì)胞能量充足、氧化還原平衡時(shí)AMPK處于失活狀態(tài)[35]。在腦卒中發(fā)生損傷能量被迅速消耗甚至枯竭的情況下,AMPK的催化亞基會(huì)被磷酸化激活,并且同時(shí)會(huì)對(duì)BECN1的ser90/93/96位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化,使后者與SLC7A11相結(jié)合形成Beclin1-SLC7A11復(fù)合物,直接抑制了反向轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性并進(jìn)一步影響機(jī)體氧化還原系統(tǒng)[36-37]。因此BECN1既可看作一種誘導(dǎo)劑,也可看作一種治療靶點(diǎn),從此入手來(lái)調(diào)節(jié)System xc-影響機(jī)體氧化還原平衡。

3.4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)eIF2α/ATF4信號(hào)通路激活System xc-在過(guò)去10年中,越來(lái)越多的研究表明,由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡在調(diào)節(jié)缺血性卒中后的腦損傷中起重要作用[38-40]。腦卒中發(fā)生后引起ER功能障礙,使未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白數(shù)量增多從而堆積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)即ER應(yīng)激。ER應(yīng)激通過(guò)誘導(dǎo)蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)激活未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)途徑,其增加真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor2α,eIF2α)的磷酸化水平,并通過(guò)抑制全局蛋白質(zhì)合成和激活轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor-4,ATF4)的選擇性翻譯來(lái)觸發(fā)促適應(yīng)性反應(yīng)[41-42]。ATF4上調(diào)SLC7A11的表達(dá),而eIF2α的磷酸化對(duì)于維持SLC7A11的基礎(chǔ)活性十分重要[43]。還有一些體外的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),當(dāng)培養(yǎng)基內(nèi)缺乏胱氨酸,或其他氨基酸時(shí),可通過(guò)eIF2α/ATF4這條通路來(lái)上調(diào)SLC7A11的表達(dá)[44]?；谝陨涎芯炕A(chǔ)推測(cè),將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作為潛在靶點(diǎn)通過(guò)激活eIF2α/ATF4/SLC7A11信號(hào)通路是治療腦卒中的一種治療思路和方法,有待未來(lái)更多的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)研究。

3.5System xc-的特異性抑制劑根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)和基礎(chǔ)臨床研究發(fā)現(xiàn),System xc-主要存在Erastin,索拉非尼(sorafenib),柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SAS),谷氨酸鹽這四種類(lèi)型的特定抑制劑[45-48]。四類(lèi)抑制劑的一個(gè)共同特點(diǎn)是都會(huì)直接作用于System xc-對(duì)其活性發(fā)揮抑制效應(yīng),使胱氨酸的攝入出現(xiàn)障礙。但目前其實(shí)驗(yàn)研究主要集中于對(duì)癌癥的治療,即應(yīng)用抑制劑特異性作用于癌細(xì)胞使System xc-出現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。在腦卒中相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中僅作為抑制劑對(duì)照使用,關(guān)于其是否可以作為潛在治療靶點(diǎn)還有待未來(lái)進(jìn)一步更多的研究。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

System xc-可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外Glu濃度,調(diào)節(jié)Glu與胱氨酸之間的平衡,并通過(guò)胱氨酸- Cys的相互轉(zhuǎn)換,實(shí)現(xiàn)對(duì)生成GSH的調(diào)控,調(diào)控細(xì)胞的氧化還原環(huán)境。Nrf2/SLC7A11/GPX4信號(hào)通路、p53促凋亡基因、HIF-1α轉(zhuǎn)錄因子、BECN1自噬基因、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)eIF2α/ATF4信號(hào)通路以及SLC7A11的特異性抑制劑都會(huì)參與對(duì)System xc-活性的調(diào)控。但由于System xc-同時(shí)具有加重Glu的興奮性毒性(毒性方面)和促進(jìn)氧化還原(保護(hù)方面)這兩方面的不同屬性,并且其有多條可調(diào)控發(fā)生作用的信號(hào)通路以及可調(diào)控其生物活性的因子,盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基于System xc-相關(guān)的研究發(fā)展迅速,但其在病理狀態(tài)下被激活或抑制從而發(fā)揮作用的活性程度以及如何作用的詳細(xì)機(jī)制還有待將來(lái)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)探究,并且其作用于多種疾病中的作用也仍需繼續(xù)探索和深入研究,從而為中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性變、腫瘤、成癮等多種疾病的臨床治療方案奠定基礎(chǔ)及依據(jù),并提供新的潛在治療靶點(diǎn)。綜上,對(duì)于System xc-在腦卒中中的發(fā)展、診療和應(yīng)用,仍有許多問(wèn)題亟待解決,但該反向轉(zhuǎn)運(yùn)體本身存在巨大的研究潛能和熱點(diǎn),前景廣闊。