柴芩清寧膠囊治療急性上呼吸道感染合并發(fā)熱的有效性與安全性研究

徐湘茹 張文 張翔宇 鄔鑫鑫 孫玉婷 楊紅強(qiáng) 蒲玉婷周爽 黃小民 李芳 韓曉彤 邵忠 方邦江,8

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院急診科 上海 200032；2. 上海市第十人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 上海 200072；3. 上海中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 上海 201203；4. 浙江省中醫(yī)院急診科 杭州 310006；5. 廣東省中醫(yī)院急診科 廣州 510000；6. 湖南省人民醫(yī)院急診科 長沙 410000；7. 撫順市第三醫(yī)院急診科 撫順 113004；8. 上海中醫(yī)藥大學(xué)急危重癥研究所 上海 201203）

上呼吸道感染是包括鼻腔、咽或喉部急性炎癥的總稱，簡稱上感。狹義的上感又稱普通感冒，是最常見的急性呼吸道感染性疾病，其發(fā)病率高且具有傳染性[1]。據(jù)報(bào)道，學(xué)齡兒童平均每年患感冒7～10次，成人每年患2～5次[2]。盡管該病具有自限性，但仍與機(jī)體不適以及較高的疾病負(fù)擔(dān)有關(guān)[3]。目前尚缺乏針對(duì)上感的特效藥物，對(duì)癥治療效果有限[4]。因此，尋求合適的治療藥物具有重要意義。柴芩清寧膠囊是經(jīng)過長期臨床實(shí)踐驗(yàn)證的中成藥制劑，被我國專家共識(shí)推薦用于治療急性上感伴高熱[5]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，柴芩清寧膠囊可明顯緩解發(fā)熱、惡寒、咽痛等癥狀[6]。本研究旨在通過開展一項(xiàng)前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)柴芩清寧膠囊治療外感發(fā)熱的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2016年3月—2019年12月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院（100例）、湖南省人民醫(yī)院（60例）、廣東省中醫(yī)院（60例）、浙江省中醫(yī)院（60例）就診的280例急性上感伴發(fā)熱患者。研究采用多中心分層區(qū)組隨機(jī)法，試驗(yàn)組（口服柴芩清寧膠囊）與對(duì)照組（口服清開靈膠囊）按1∶1分配，用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件生成隨機(jī)數(shù)字分組表，根據(jù)隨機(jī)數(shù)對(duì)藥品進(jìn)行編號(hào)包裝。盲底使用密閉信封并由研究負(fù)責(zé)單位和申辦者分別保存。共278例受試者進(jìn)入全分析集，其中脫落9例，余269例進(jìn)入符合方案數(shù)據(jù)集。兩組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1，P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)各單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。所有患者均簽署了知情同意書。

表1 一般臨床資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)制定的《普通感冒規(guī)范診治的專家共識(shí)》[7]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]中“中藥新藥治療感冒的臨床研究指導(dǎo)原則”。主癥：發(fā)熱（腋溫≥37.5 ℃）微惡寒、咽痛；次癥：咳嗽、鼻塞、流濁涕、咳痰、頭、身疼痛、口渴、汗出。舌脈象：舌質(zhì)紅，苔薄白或微黃，脈浮數(shù)。以上主癥必備，次癥≥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈象可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性上感西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)辨證為風(fēng)溫病熱在肺衛(wèi)證；③腋溫≥37.5 ℃；④年齡18～65歲；⑤病程在48 h之內(nèi)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病、肺炎、咽-結(jié)膜炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作，化膿性扁桃體炎；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count, WBC）＜4×109/L或＞11×109/L和/或中性粒細(xì)胞比率≥80%；③合并心肝腎、造血系統(tǒng)疾病及腫瘤患者；④免疫缺陷疾病，或近3個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者；⑤準(zhǔn)備妊娠者、孕婦及哺乳期婦女；⑥對(duì)本次試驗(yàn)用藥已知成分過敏者；⑦近3個(gè)月參加過其他臨床試驗(yàn)；⑧精神病患者，或無自知能力者；⑨首次就診前服用過抗生素、退熱藥或其他感冒藥。

1.4 方法

對(duì)照組接受清開靈膠囊（廣州白云山明興制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g。試驗(yàn)組接受柴芩清寧膠囊（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.3 g）。兩組均口服給藥，3次/d，每次3粒，持續(xù)3 d。若兩組患者治療期間體溫≥39 ℃持續(xù)4 h，則給予解熱鎮(zhèn)痛藥治療，并記錄合并用藥情況。

1.5 觀察指標(biāo)

1）用藥后體溫變化。

2）治療前后單項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分 包括主癥（發(fā)熱、惡寒、咽痛）及次癥（咳嗽、頭、身疼痛、鼻塞、流濁涕、咳痰、口渴欲飲、汗出），按照癥狀程度分為正常、輕度、中度、重度的不同等級(jí)計(jì)分，主癥中發(fā)熱記為0、3、6、9分，惡寒和咽痛分別記為0、2、4、6分，次癥分別記為0、1、2、3分。

3）中醫(yī)證候療效 參考《中藥新藥治療感冒的臨床研究指導(dǎo)原則》判定標(biāo)準(zhǔn)：①治愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥狀積分減少≥95%；②顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少百分率≥70%；③有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少百分率≥30%；④無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無改善，甚至加重，癥狀積分減少百分率不足30%。癥狀積分減少百分率＝（療前積分－療后積分）／療前積分×100%。

1.6 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療前及治療第3天分別檢測血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、心電圖。觀察并記錄不良事件。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，連續(xù)型資料符合正態(tài)分布以±s表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（上下四分位數(shù)）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；分類數(shù)據(jù)以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；等級(jí)資料采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。以上統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 用藥后體溫變化情況

治療3 h后，試驗(yàn)組體溫為（38.18±0.38）℃，較對(duì)照組的體溫（38.30±0.33）℃，明顯降低（P＝0.013）；到第12小時(shí)，試驗(yàn)組體溫為（37.37±0.34）℃，低于對(duì)照組的體溫（37.78±0.44）℃（圖1，P＜0.001）。

圖1 用藥后體溫變化情況比較

2.2 單項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分比較

治療3 d后兩組發(fā)熱癥狀完全消失。試驗(yàn)組咽痛、咳嗽、咳痰的治療前后積分差值高于對(duì)照組（表2，P＜ 0.05）。

表2 單項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分比較（±s）

表2 單項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分比較（±s）

注：a) 與對(duì)照組比，P＜0.05。

單項(xiàng)癥狀 對(duì)照組（n＝135） 試驗(yàn)組（n＝134）治療前 治療后 前后差值 治療前 治療后 前后差值發(fā)熱 4.31±1.54 0 4.31±1.54 4.68±1.54 0 4.68±1.54惡寒 2.03±0.24 0.01±0.17 2.01±0.30 2.04±0.30 0.01±0.17 2.03±0.35咽痛 2.22±0.63 0.58±0.91 1.64±0.91 2.39±0.79 0.30±0.72 2.09±0.81a)咳嗽 1.10±0.67 0.54±0.53 0.56±0.65 1.25±0.73 0.47±0.50 0.78±0.74a)頭身疼痛 0.81±0.55 0.01±0.12 0.80±0.56 0.87±0.58 0.01±0.09 0.87±0.59鼻塞 1.00±0.50 0.33±0.47 0.67±0.61 1.01±0.58 0.19±0.40 0.82±0.59流濁涕 1.13±0.66 0.24±0.43 0.88±0.72 1.18±0.72 0.17±0.38 1.01±0.69咳痰 0.74±0.61 0.15±0.36 0.59±0.66 0.87±0.67 0.07±0.26 0.79±0.67a)口渴欲飲 1.09±0.73 0.21±0.43 0.88±0.69 1.12±0.63 0.16±0.37 0.96±0.65汗出 1.08±1.00 0.09±0.41 0.99±1.03 1.09±1.00 0.03±0.24 1.06±1.00

2.3 中醫(yī)證候療效比較

兩組中醫(yī)證候療效分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.000 1），試驗(yàn)組治愈率高于對(duì)照組（表3，P＝0.003），即試驗(yàn)組中醫(yī)癥候療效優(yōu)于對(duì)照組。

表3 中醫(yī)證候療效比較[n（%）]

2.4 安全性

試驗(yàn)過程中，對(duì)照組出現(xiàn)2例尿白細(xì)胞升高和1例大便隱血陽性，試驗(yàn)組出現(xiàn)2例尿白細(xì)胞升高，均評(píng)估為與藥物無關(guān)。試驗(yàn)組出現(xiàn)1例谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高，2例谷草轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高，3例肌酸激酶同功酶水平輕度升高，評(píng)估為可能與柴芩清寧膠囊治療有關(guān)。受試者未因不良事件退出本試驗(yàn)。

3 討論

引起急性上感的病毒和細(xì)菌種類繁多，因此臨床多采取對(duì)癥治療而非對(duì)因治療。急性上感的臨床特點(diǎn)為發(fā)熱、咽痛、鼻塞、流涕、咳嗽等，常見的癥狀緩解藥包括解熱鎮(zhèn)痛藥、鼻腔減充血?jiǎng)⒖菇M胺藥和止咳化痰藥。然而，以上藥物對(duì)上感的治療效果有限[4]。其次，抗生素和抗病毒藥物的不合理使用也會(huì)導(dǎo)致耐藥性加劇以及過敏、腹瀉等不良后果[9-10]。

中醫(yī)藥治療該病獨(dú)具特色。國醫(yī)大師朱良春在外感熱病的治療中曾提出“先發(fā)治病，發(fā)于機(jī)先”的理論，強(qiáng)調(diào)治療可不拘于先表后里之常規(guī)，熱病初起即采用表里雙解之劑，內(nèi)外共調(diào)。旨在打破衛(wèi)氣營血的傳變規(guī)律，主張攻病宜早，達(dá)邪為先，以挫其銳勢，阻斷傳變[11]。柴芩清寧膠囊的主要成分為柴胡、黃芩苷和人工牛黃。方中柴胡和黃芩是小柴胡湯中的經(jīng)典藥對(duì)，以黃芩為君藥，清熱解肌，清泄氣分之熱，臣以柴胡，辛涼透表，疏散衛(wèi)分之熱，二者相伍，解表清里，使衛(wèi)氣之熱得解。外感高熱常燔于氣分，又可波及營血，因此方中佐以人工牛黃，清熱解毒，安鎮(zhèn)營血，防止傳變。如此，方簡效宏，共奏清熱解毒，和解表里之功效。本研究選取清開靈膠囊作為陽性對(duì)照藥。清開靈膠囊源自溫病名方“安宮牛黃丸”，成分包括膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍(lán)根、黃岑苷、金銀花，具有清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神之效。與柴芩清寧膠囊相比，功效類似，均可用于治療急性上感伴發(fā)熱癥狀，二者性狀相同，口服劑量相似，容易實(shí)現(xiàn)雙盲。本研究結(jié)果顯示，柴芩清寧膠囊可明顯縮短退熱時(shí)間，在緩解咽痛、咳嗽咳痰癥狀、提高疾病療效方面優(yōu)于清開靈膠囊。柴芩清寧膠囊的療程短且劑量小，兼具安全性和有效性。然而，本研究存在一定的局限性。一是研究隨訪時(shí)間較短，尚未觀察到所有癥狀完全緩解需要的時(shí)間。二是研究樣本量較小。在今后的研究中需要擴(kuò)大樣本量，增加納入兒童和老年患者，以擴(kuò)展本次研究的結(jié)果。

綜上，柴芩清寧膠囊能縮短退熱時(shí)間，改善感冒癥狀，在治療上感的治愈率方面較清開靈更具優(yōu)勢，值得臨床推廣應(yīng)用。