中藥灌腸治療膿毒癥急性腎損傷療效及安全性的系統(tǒng)評價及Meta分析*

周 峰 趙國楨， 李 博 徐霄龍，3，4 劉清泉，3，4△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；3.中醫(yī)膿毒癥臨床診療與研究中心，北京 100010；4.中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100010）

膿毒癥（Sepsis）是由各種原因引起的全身性炎癥反應(yīng)、最終危及生命的嚴(yán)重感染性疾?。?］。腎臟是膿毒癥最早受損的器官之一，約有2/3的患者會出現(xiàn)急性腎損傷［2-3］。這膿毒癥早期疾病進(jìn)展的重要因素［4］，是住院和危重患者中常見的危及生命的并發(fā)癥。然而，對膿毒癥相關(guān)急性腎損傷的病理生理學(xué)及其復(fù)雜性缺乏明確認(rèn)識，幾乎沒有任何特定的預(yù)防和治療方案［5］。膿毒癥急性腎損傷在中醫(yī)中沒有相應(yīng)的病名，但是根據(jù)其少尿、水腫、惡心嘔吐等癥狀，與中醫(yī)學(xué)“癃閉”“水腫”“關(guān)格”類似［6］。目前在臨床上中醫(yī)中藥發(fā)揮了兩方面的作用，一是以中藥單體成分為主，如川芎嗪［7］、苦碟子［8］、益母草堿［9］、積雪草苷［10］、虎杖苷［11］等能夠有效控制病情，改善腎功能；二是以復(fù)方為主，如清熱解毒方、活血化瘀方、益氣扶正方等，從多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)改善癥狀，控制預(yù)后。越來越多的研究證據(jù)表明了中藥灌腸在膿毒癥急性腎損傷方面的顯著療效，但缺乏循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評價。因此，本研究全面檢索了中藥灌腸治療膿毒癥急性腎損傷的研究，通過Meta分析方法系統(tǒng)評價中藥灌腸治療膿毒癥急性腎損傷的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1）納入類型。研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語種為中文和英文。2）研究對象。符合2016年發(fā)布的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］以及2012年發(fā)布的急性腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］的成年患者（無性別、病程限制，年齡≥18歲）。3）干預(yù)措施。對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括抗感染、抗凝、液體復(fù)蘇、臟器支持、激素、血液凈化、血糖控制、血管活性藥物。試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上加用中藥灌腸治療，藥物種類、劑量、療程不限。4）結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)：血肌酐（Scr）。次要結(jié)局指標(biāo)：有效率、APACHEⅡ評分、尿素氮（BUN）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）無法獲取摘要或全文；2）重復(fù)發(fā)表；3）學(xué)位論文。

1.3 檢索策略

系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、Embase與Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2022年5月12日。中文檢索詞：膿毒癥、血液中毒、膿毒血癥、膿毒性休克、急性腎損傷、灌腸等。英文檢索詞：Sepsis、Bloodstream Infection、Pyemia、Poisoning、Blood、Acute Kidney Injury、Kidney Injuries、Acute、Enema等。

1.4 文獻(xiàn)篩選

篩選完成后，將篩選研究的題錄信息導(dǎo)入Note Express 3.6.0軟件，去重后根據(jù)題錄信息完成初次篩選。然后對初篩后的文獻(xiàn)全文閱讀，以確定是否最終納入本研究。篩選工作由2名有經(jīng)驗(yàn)的研究者獨(dú)立完成。遇到分歧時，請教第三名研究者，如果認(rèn)同前兩名研究者中任何一名的觀點(diǎn)，則以第三名研究者的判斷為準(zhǔn)。如果3名研究者意見均不一致，則討論決定或咨詢相關(guān)領(lǐng)域的專家。

1.5 文獻(xiàn)資料提取

文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括作者及發(fā)表時間、樣本量及患者年齡分布、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)。2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)資料提取工作。遇到分歧時解決方案同上。

1.6 質(zhì)量評價

2名研究者獨(dú)立采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對研究的偏倚風(fēng)險進(jìn)行評估，最后進(jìn)行交叉核對。遇到分歧時解決方案與文獻(xiàn)篩選時相同。對“隨機(jī)序列生成、分配隱藏、受試者和研究人員盲法、結(jié)局評價人員盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整報(bào)告、選擇性報(bào)告、其他偏倚”7個方面作出“低風(fēng)險偏倚”“高風(fēng)險偏倚”或“未知偏倚風(fēng)險”的評估。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

Meta分析使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan 5.4.1軟件。二分類變量采用相對危險度（RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量單位相同時使用均數(shù)差（MD）、單位不同時采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），可信區(qū)間（CI）均為95%。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的大小通過I2來判斷，I2＞50%，表明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大；I2≤50%，表明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小。由于納入文獻(xiàn)中中藥的種類、劑量、灌腸方法存在較大差異，導(dǎo)致臨床異質(zhì)性較大，因此本研究所有結(jié)局指標(biāo)的分析均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若結(jié)局指標(biāo)最終納入研究數(shù)量≥10，則繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

依照嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和檢索方法，共獲得74篇文獻(xiàn)。軟件去重文獻(xiàn)25篇，初篩去除文獻(xiàn)35篇，復(fù)篩去除文獻(xiàn)4篇，最終共納入10篇文獻(xiàn)［14-23］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

共納入10篇RCT，724例患者。納入的研究明確指出患者的基線情況如年齡、性別等具有可比性。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 風(fēng)險偏倚評估

其中，6篇文獻(xiàn)［15，17，19-21，23］提及了隨機(jī)方法。只有1篇文獻(xiàn)［23］提及分配隱藏和盲法?？傮w偏倚風(fēng)險評估結(jié)果如圖2所示，單個偏倚風(fēng)險評估結(jié)果如圖3所示。

圖2 總體偏倚風(fēng)險評估

圖3 單個偏倚風(fēng)險評估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo) Scr：共納入7篇［14-15，19-23］RCT，Meta分析結(jié)果顯示［I2=94%，MD=-24.33 μmol/L，95%CI（-36.94，-11.72），P＜0.01］，見圖4。由于統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大，進(jìn)行敏感性分析查找異質(zhì)性來源。剔除兩項(xiàng)研究［19，22］后，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著降低（I2=0），考慮到這兩篇文獻(xiàn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的主要來源，剔除后重新進(jìn)分析。結(jié)果為［MD=-14.38，95%CI（-18.28，-10.47），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明與西醫(yī)常規(guī)治療相比，中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能顯著降低Scr水平。見圖5。

圖4 Scr比較的森林圖

圖5 敏感性分析后Scr比較的森林圖

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo) 1）有效率：共納入4篇［14-15，18-19］RCT，Meta分析結(jié)果顯示［I2=0，RR＝1.20，95%CI（1.11，1.31），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的有效率顯著高于西醫(yī)常規(guī)治療。見圖6。

圖6 有效率比較的森林圖

2）APACHEⅡ評分：共納入4篇［15，18-19，21］RCT，Meta分析結(jié)果顯示［I2=0，MD=-3.37，95%CI（-3.68，-3.07），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明與西醫(yī)常規(guī)治療相比，中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療顯著降低APACHEⅡ評分。見圖7。

圖7 APACHEⅡ評分比較的森林圖

3）BUN：共納入 4篇［14-15，20，23］RCT，Meta分析結(jié)果顯示［I2=72%，MD=-2.27，95%CI（-3.52，-1.01），P＜0.01］，見圖8。由于統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大，進(jìn)行敏感性分析查找異質(zhì)性來源。剔除陳曉騰［15］的研究后，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著降低（I2=0），考慮此研究為統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的主要來源。剔除后重新進(jìn)行分析，結(jié)果［MD=-1.66，95%CI（-2.37，-0.95），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明與西醫(yī)常規(guī)治療相比，中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能顯著降低BUN水平。見圖9。

圖8 BUN比較的森林圖

圖9 敏感性分析后BUN比較的森林圖

4）hs-CRP：共納入3篇［15，17-18］RCT，Meta分析結(jié)果顯示［I2=0，MD=-1.84，95%CI（-2.09，-1.59），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明與西醫(yī)常規(guī)治療相比，中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能顯著降低hs-CRP水平。見圖10。

圖10 hs-CRP比較的森林圖

5）IL-6：共納入 4篇［15-16，18］RCT，Meta分析結(jié)果顯示［I2=0，SMD=-1.45，95%CI（-1.73，-1.17），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明與西醫(yī)常規(guī)治療相比，中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療顯著降低IL-6水平。見圖11。

圖11 IL-6比較的森林圖

6）TNF-α：共納入4篇［15-18］RCT，Meta分析結(jié)果顯示［I2=8%，SMD=-1.43，95%CI（-1.70，-1.16），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明與西醫(yī)常規(guī)治療相比，中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療顯著降低TNF-α水平。見圖12。

圖12 TNF-α比較的森林圖

2.5 不良反應(yīng)

在納入的10篇文獻(xiàn)中，只有1篇文獻(xiàn)［23］報(bào)道了安全性結(jié)局指標(biāo)，結(jié)果為兩組治療前后谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余研究均未報(bào)道安全性結(jié)局指標(biāo)。

2.6 發(fā)表偏倚評估

結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)數(shù)量均少于10篇，因此未評估發(fā)表偏倚。

3 討 論

本研究共納入10篇文獻(xiàn)，共724例患者。研究結(jié)果顯示，中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)治療相比于單純西醫(yī)治療可以降低 Scr、BUN、APACHEⅡ評分、hs-CRP、IL-6、TNF-α，提高有效率。

目前，膿毒急性腎損傷被認(rèn)為是一種由整體腎缺血、細(xì)胞損傷和急性腎小管壞死引起的腎臟大循環(huán)疾?。?4-25］。盡管膿毒癥相關(guān)器官損害的病理生理學(xué)機(jī)制還未完全理清，但是能確定炎癥發(fā)揮了關(guān)鍵作用。炎癥反應(yīng)是宿主抵抗病原體入侵的一種防御機(jī)制，機(jī)體對炎癥的反應(yīng)失調(diào)可能是膿毒癥相關(guān)器官功能障礙的主要原因。臨床上一些炎性指標(biāo)例如hs-CRP、IL-6、TNF-α有助于判斷病情變化與轉(zhuǎn)歸。近30年來，急性腎損傷患者的治療以改善血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激和利尿劑的使用為主，但是并未取得很好的療效［26］。近15年來，早期目標(biāo)導(dǎo)向治療成為膿毒性休克管理的標(biāo)準(zhǔn)，但是Angus DC等［27］的一項(xiàng)薈萃分析未能顯示出患者生存率的明顯提高，同時發(fā)現(xiàn)患者急性腎損傷的癥狀和炎癥反應(yīng)并未緩解。因此，我們迫切需要膿毒癥急性腎損傷的新療法。

中藥灌腸是中醫(yī)歷史最悠久的外治法之一，最早記載于《傷寒論》［28］，后經(jīng)各大醫(yī)家傳承發(fā)揚(yáng)，如葛洪的《肘后備急方》、孫思邈的《備急千金要方》、虞摶的《醫(yī)學(xué)正傳》、王肯堂的《證治準(zhǔn)繩》等對灌腸的方法、工具進(jìn)行了改良和創(chuàng)新［29］。藥物在腸道被吸收，吸收速率快，且避免了口服藥物所導(dǎo)致的肝臟、胃等臟器對藥物的破壞作用［30］，能夠有效發(fā)揮中藥的治療作用。在膿毒癥并發(fā)急性腎損傷中，患者機(jī)體耐受能力較差，中藥灌腸相比于其他治療方法，對患者的耐受程度要求低，更易被患者接受。中藥灌腸法既發(fā)揮了灌腸法的外治優(yōu)勢，又以中醫(yī)的辨證論治為依據(jù)，有針對地辨證分型，達(dá)到更好的治療效果。

本項(xiàng)研究也存在一些局限性：1）納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較低。僅部分文獻(xiàn)使用了正確的隨機(jī)分組，只有一項(xiàng)研究詳細(xì)描述了分配隱藏、盲法以及患者失訪情況。2）納入研究在中藥種類、劑量、灌腸方法、頻次等方面差異較大，導(dǎo)致臨床異質(zhì)性大。3）研究所選取的結(jié)局指標(biāo)相對分散，且部分研究樣本量較少，降低了本研究的可信度。4）只有一篇研究報(bào)道了安全性結(jié)局指標(biāo)，安全性評價質(zhì)量低。5）納入研究全部為中文文獻(xiàn)，缺少外文文獻(xiàn)的支持。

綜上所述，中藥灌腸對膿毒癥急性腎損傷有較好的治療效果，但還需要進(jìn)一步的多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證。下一步可以從中藥灌腸的不同種類、不同劑量、不同服藥方式來進(jìn)行研究。