殘粒脂蛋白膽固醇和血漿致動脈粥樣硬化指數(shù)對青年初發(fā)急性心肌梗死的預(yù)測價(jià)值研究

鄧毅凡 ，朱米雪 ，劉娟 ，聶日 ，何勝虎 ，張晶 *

急性心肌梗死（AMI）是由冠狀動脈急性閉塞引起的心肌急性缺血壞死，多由冠狀動脈粥樣硬化（AS）進(jìn)展所致。隨著生活節(jié)奏、飲食方式的改變，AMI發(fā)病人群逐漸年輕化［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近10年的AMI患者中，年輕人（<45歲）比例達(dá)到32%，然而這一數(shù)據(jù)在21世紀(jì)初期僅有20%左右［2］。血脂代謝異常被公認(rèn)為是AS重要的致病因素，控制常見的血脂指標(biāo)如總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等已作為AMI高危人群的有效防治手段［3］。近年來，更多的非傳統(tǒng)血脂指標(biāo)如殘粒脂蛋白膽固醇（RLP-C）、血漿致動脈粥樣硬化指數(shù)（AIP）、小而密低密度脂蛋白膽固醇（sdLDL-C）等被發(fā)現(xiàn)可能與AS密切相關(guān)［4-5］。為進(jìn)一步明確上述非傳統(tǒng)血脂指標(biāo)與青年AMI的關(guān)系，本研究回顧性分析了RLP-C、AIP對青年初發(fā)AMI的預(yù)測作用及效應(yīng)，旨在為此類高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病人群提供更健全的評估指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取江蘇省蘇北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科于2014年11月至2021年11月擬診冠心?。–HD）入院的患者1 201例為研究對象，根據(jù)是否為AMI將其分為AMI組（627例）和非AMI組（574例，其中CHD患者304例，通過冠狀動脈造影排除的非CHD者270例）。本研究項(xiàng)目已通過江蘇省蘇北人民醫(yī)院倫理委員會審批（2018KY-197）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～45歲；（2）初診為CHD（包括AMI）患者，診斷符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［6］；（3）均已完善冠狀動脈造影術(shù)，其中CHD診斷造影提示任意冠狀動脈或其主要分支狹窄程度≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）日常服用抗凝、抗血小板等CHD二級預(yù)防藥物；（2）入院前已服用他汀類、貝特類等影響血脂藥物；（3）存在冠狀動脈肌橋、冠狀動脈痙攣等非阻塞性AMI；（4）陳舊性心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術(shù)史、冠狀動脈介入治療史，以及合并心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚性心肌病等其他器質(zhì)性心臟病；（5）合并惡性心律失常、嚴(yán)重心肺功能不全、肝腎功能不全、腫瘤、結(jié)締組織病、血液疾病、創(chuàng)傷、結(jié)核等；（6）存在抑郁等精神障礙無法配合研究。

1.2 研究方法 通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)，收集患者入院時(shí)的基線資料，其中一般資料包括性別、年齡、吸煙史（吸煙≥1支/d，持續(xù)時(shí)間>1年）、飲酒史（白酒≥100 ml/d、啤酒≥500 ml/d，>2次/周，持續(xù)時(shí)間>0.5年）、高血壓史、糖尿病史、體質(zhì)指數(shù)（BMI），實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括三酰甘油（TG）、TC、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、RLP-C、AIP。RLP-C、AIP水平根據(jù)公式RLP-C=TC - HDL-C - LDL-C和AIP=log（TG/HDL-C）計(jì)算［7-8］。上述指標(biāo)均為入院后急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）治療時(shí)間窗內(nèi)首次檢驗(yàn)結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)計(jì)量資料的正態(tài)性，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic回歸分析探討青年初發(fā)AMI的影響因素；采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估AIP、RLP-C對青年初發(fā)AMI的預(yù)測價(jià)值，并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）及其95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 1 201例研究對象中男830例、女371例，中位年齡37.0（33.0，41.0）歲。兩組患者男性、吸煙史、高血壓史比例，TG、TC、HDL-C、LDL-C、RLP-C、AIP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者年齡，飲酒史、糖尿病史比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of general data and serum lipid levels between young coronary heart disease patients with and without first-time acute myocardial infarction

2.2 青年初發(fā)AMI影響因素的單因素和多因素Logisitic回歸分析 以研究對象是否為AMI（賦值：否=0，是=1）為因變量，以2.1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的男性（賦值：否=0，是=1）、吸煙史（賦值：否=0，是=1）、高血壓史（賦值：否=0，是=1）、TG（賦值：<1.7 mmol/L=0，≥1.7 mmol/L=1）、TC（賦值：<5.17 mmol/L=0，≥5.17 mmol/L=1）、HDL-C（賦值：<1.19 mmol/L=0，≥1.19 mmol/L=1）、LDL-C（賦值：<3.37 mmol/L=0，≥ 3.37 mmol/L=1）、RLP-C（賦值：<0.6 mmol/L=0，≥ 0.6 mmol/L=1）、AIP（賦值：<0.2=0，≥0.2=1）為自變量進(jìn)行單因素Logisitic回歸分析，結(jié)果顯示，上述指標(biāo)均為青年初發(fā)AMI的影響因素（P<0.05），見表2。

表2 青年初發(fā)AMI影響因素的單因素Logisitic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of factors associated with first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

將單因素分析中P<0.1的指標(biāo)納入多因素Logisitic回歸分析，結(jié)果顯示，有吸煙史、TC≥5.17 mmol/L、RLP-C≥0.6 mmol/L、AIP≥0.2為青年初發(fā)AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）；HDL-C≥1.19 mmol/L為青年初發(fā)AMI的獨(dú)立保護(hù)因素（P<0.05），見表3。

表3 青年初發(fā)AMI影響因素的多因素Logisitic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

2.3 RLP-C、AIP預(yù)測青年初發(fā)AMI的ROC曲線RLP-C預(yù)測青年初發(fā)AMI的AUC為0.851〔95%CI（0.830，0.873）〕，最佳截?cái)嘀禐?.535 mmol/L；AIP預(yù)測青年初發(fā)AMI的AUC為0.813〔95%CI（0.789，0.837）〕，最佳截?cái)嘀禐?.122，見圖1、表4。

圖1 RLP-C、AIP預(yù)測青年初發(fā)AMI的ROC曲線Figure 1 ROC curves of RLP-C and AIP for predicting first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

表4 RLP-C、AIP預(yù)測青年初發(fā)AMI的價(jià)值Table 4 Comparison of AUC，sensitivity and specificity of RLP-C and AIP in predicting first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

3 討論

隨著社會節(jié)奏的加快和人們生活質(zhì)量的不斷提高，CHD患病率、死亡率持續(xù)攀升，并成為居民死亡首位的病因。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》：截至2019年，中國城市居民CHD死亡率高達(dá)121.59/10萬，農(nóng)村居民CHD死亡率為130.14/10萬［9］。盡管CHD三級預(yù)防及胸痛中心在全國各地不斷普及，AMI作為CHD最重的一種類型，2002—2018年患者住院率、死亡率總體仍呈上升態(tài)勢，且AMI初發(fā)人群逐漸青年化。早在20世紀(jì)90年代，RLP-C和sdLDL-C作為AS的致病因素被提出。近期一項(xiàng)針對心血管不良事件發(fā)生率較高的CHD人群監(jiān)測的研究發(fā)現(xiàn)，上述小體積脂質(zhì)顆粒與中老年人AS有明顯關(guān)系［10］。據(jù)此，本研究通過納入RLP-C、AIP以及AMI常見危險(xiǎn)因素，首次探索了RLP-C、AIP和青年初發(fā)AMI以及冠狀動脈病變程度之間的關(guān)系，進(jìn)一步明確青年初發(fā)AMI患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，論證RLP-C、AIP及兩者聯(lián)合對青年發(fā)生AMI的預(yù)測效能，為青年AMI病患的防治提供了新的研究方向。

本研究結(jié)果顯示，青年AMI組患者中男性患者、有吸煙史、高血壓史所占比例明顯高于非AMI組患者，常規(guī)血脂指標(biāo)以及RLP-C、AIP水平同樣高于非AMI組患者。將上述指標(biāo)納入多因素Logisitic回歸分析后證實(shí)，有吸煙史、TC≥5.17 mmol/L、RLP-C≥0.6 mmol/L、AIP≥0.2為青年初發(fā)AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）；HDL-C≥1.19 mmol/L為青年初發(fā)AMI的獨(dú)立保護(hù)因素（P<0.05）。通過繪制ROC曲線進(jìn)一步證實(shí)了RLP-C、AIP對于青年AMI的發(fā)生均具有一定的預(yù)測價(jià)值。

RLP-C是富含膽固醇的顆粒，是乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）被脂蛋白脂肪酶（LPL）水解后，轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓琓G、膽固醇、膽固醇酯和載脂蛋白E（apoE）的小顆粒［11］。在實(shí)際的臨床應(yīng)用中，由于RLP-C檢測方法不同，檢測標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，因此沒有大規(guī)模應(yīng)用于臨床中。而國內(nèi)現(xiàn)采用較多的為VERBO等［8］的計(jì)算公式，即V（RLP-C）=V（TC）-V（HDL-C）-V（LDL-C）。相較于LDL-C的致病能力，RLP-C也較強(qiáng)，盡管其體積較大，但仍然能通過多種方式穿透冠狀動脈內(nèi)皮，形成泡沫細(xì)胞，并且在此過程中，因其TG含量為低密度脂蛋白（LDL）的近40倍，能與單核細(xì)胞上的糖白聚體廣泛識別結(jié)合，以至于能夠跳過氧化、乙?；?，更易形成泡沫細(xì)胞［12-13］。同時(shí)，RLP-C中的CM殘?bào)w存在與Ox-LDL高度同源的溶血磷脂酰膽堿，可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)，調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞早期反應(yīng)因子1（Egr-1），從而影響冠狀動脈內(nèi)皮功能［14］。

AIP 是 DOBIáSOVá等［7］提出用來衡量 sdLDL-C的概念，通過TC與HDL-C比值的對數(shù)進(jìn)行計(jì)算，其值與sdLDL-C的半徑大小呈反比，能夠快捷有效地反映sdLDL-C。sdLDL-C顆粒被定義為平均直徑<25.5 nm的LDL，其特殊的理化性質(zhì)導(dǎo)致其促動脈粥樣硬化的能力［15］。例如，其更小的尺寸增加了穿透動脈壁的能力，被LDL受體識別的能力下降，導(dǎo)致血漿半衰期增加［16］。除此之外，由于sdLDL-C抗氧化較弱，易發(fā)生質(zhì)變，如氧化、脫硫烯酰化和糖基化［17］，一方面，氧化后的sdLDL-C增加顆粒對內(nèi)膜蛋白多糖的親和力，被巨噬細(xì)胞優(yōu)先攝取，形成泡沫細(xì)胞［18］；另一方面，則可抑制內(nèi)皮依賴性血管舒張，促進(jìn)內(nèi)皮功能舒縮功能障礙，降低對于炎性因子的屏障作用［19］，在最新的研究中，同樣證明AIP是早發(fā)CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對于青年人群冠狀動脈病變具有一定的預(yù)測作用［20］。

本研究結(jié)果再次證實(shí)了男性人群、吸煙以及高水平TC是青年初發(fā)AMI的影響因素。男性在青年初發(fā)AMI患者中占絕對優(yōu)勢，與心血管疾病危險(xiǎn)因素水平如吸煙以及脂質(zhì)代謝異常高聚集性相關(guān)。吸煙過程中釋放的多種有害物質(zhì)（如尼古丁、芳香胺、甲醛等）能夠影響冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞對血管舒縮調(diào)節(jié)機(jī)制，并且加重斑塊炎癥和新生血管形成，從而造成斑塊膨出、壞死核增大，引發(fā)斑塊破裂導(dǎo)致AMI的發(fā)生［21］。本研究中男性、吸煙的AMI患者比例分別為74.64%、64.43%，在國外同類研究青年男性AMI患者約占72.5%、56.8%［22］。既往大量研究已證實(shí)TC是AMI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，1981年THIND等［23］就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AMI患者TC含量明顯高于正常及冠心病人群，后續(xù)WAKUGAMI等［24］證實(shí)了高水平TC是AMI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在一項(xiàng)納入了6 147例中年婦女的研究中發(fā)現(xiàn)，TC與HDL-C比值是預(yù)測AMI發(fā)生的有效指標(biāo)，同樣論證了高水平TC是AMI的危險(xiǎn)因素，HDL-C則是AMI的保護(hù)因素［25］，本研究結(jié)果與之相似。另外，TG的升高是否為AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前仍存在爭議。最新的Meta分析和本研究結(jié)論相同，認(rèn)為高水平TG與AMI/CHD之前的關(guān)系較弱，并且進(jìn)一步矯正混雜因素后，這種關(guān)系不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［26］。

HDL-C一直被視為是心血管系統(tǒng)的保護(hù)因素，HDL-C每升高1 mg/ml，對應(yīng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)能夠降低3%。其能夠通過促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的逆向化，促進(jìn)膽固醇的排泄，對于冠狀動脈有著抗炎、抗氧化等作用［26］。既往的研究發(fā)現(xiàn)，一些能夠提高高密度脂蛋白（HDL）含量的藥物（如煙酸、膽固醇酯類轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑等）均可不同程度降低剩余心血管風(fēng)險(xiǎn)［27］。本研究同樣得出了HDL-C為青年初發(fā)AMI保護(hù)因素的結(jié)論。除此之外，LDL-C、TC已經(jīng)被證實(shí)均是AMI及CHD常見的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對AMI具有一定的預(yù)測能效，相較于AIP，LDL-C、TC對重度冠狀動脈病變具有相似的預(yù)測效能［28］。但在本研究中，可能受到RLP-C、AIP的納入以及存在潛在選擇偏倚的影響，并未發(fā)現(xiàn)LDL-C為青年初發(fā)AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，后續(xù)可擴(kuò)大人群進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，RLP-C≥0.6 mmol/L、AIP≥0.2作為青年初發(fā)AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以作為青年患者發(fā)生AMI的預(yù)測指標(biāo)，同時(shí)可能為青年AMI的防治提供新的藥物作用靶點(diǎn)，也提示在關(guān)注常規(guī)血脂指標(biāo)的同時(shí)，尚需注意RLP-C、AIP等非常規(guī)指標(biāo)；另外，青年男性患者需注意戒煙限酒，調(diào)整不良生活習(xí)慣。本研究為回顧性研究，樣本量有限，且研究過程中存在一定的選擇偏倚，需要更大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步完善佐證。

作者貢獻(xiàn)：鄧毅凡進(jìn)行研究的構(gòu)思、設(shè)計(jì)以及文章撰寫；朱米雪、劉娟、聶日進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集、整理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；何勝虎、張晶負(fù)責(zé)文章的修訂；張晶負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。