尿碘濃度/尿肌酐比值評價妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況及隨機尿肌酐校正不同體液排泄指標的研究進展

王 崢 ，李守霞*，陳丁莉，宋學(xué)東，楊 驍 ，王 政,

（1.承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000；2.邯鄲市中心醫(yī)院檢驗科，河北 邯鄲 056000；3.河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，河北 張家口 075000）

充足的碘是妊娠期女性合成甲狀腺激素的必要元素，可以促進母體的代謝和、增強免疫功能，有助于維持母體的健康狀況，且母體中的碘可以透過胎盤進入胎兒體內(nèi)，為胎兒提供必需的碘，促進胎兒生長發(fā)育，是健康妊娠的必要保障。妊娠期間輕度至中度缺碘就可能對子代神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不利影響，引起子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，且在嬰兒期、兒童期甚至成年早期（18 歲前）患神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的獨立風(fēng)險因素增加[1]。因此，對妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況的監(jiān)測十分必要。肌酐是人體的代謝物質(zhì)，其主要來源于機體蛋白質(zhì)的降解過程，當(dāng)腎功能遭受損傷后，肌酐水平就會異常而升高；此外，由于尿肌酐檢測結(jié)果的可靠性及其快捷、便利的采集過程，使其在妊娠中得到廣泛應(yīng)用。因此，尿肌酐應(yīng)用于妊娠及相關(guān)疾病的檢測診斷中，有助于了解妊娠對機體腎臟的影響[2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，尿碘濃度/尿肌酐（UIC/UCr）比值方法在評價妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況中的作用凸顯，且不同體液排泄指標因尿量帶來的差異在尿肌酐的校正下可為臨床提供準確的判斷，有利于保障母嬰安全[3]?，F(xiàn)圍繞UIC/UCr 比值應(yīng)用于妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況的評估進行綜述，并探討尿肌酐作為校正因子去校正體液排泄指標的研究進展，減少因尿量差異及尿液濃縮稀釋帶來的影響，更科學(xué)地評估妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況，保障妊娠期母嬰安全，探索并糾正更多的體液排泄指標，現(xiàn)綜述如下。

1 妊娠期女性UIC/UCr 比值應(yīng)用于碘營養(yǎng)評價的研究

2021年5月31 日，“三孩”政策在全國實施，高齡孕婦也不斷增多，隨之由高齡帶來的孕期并發(fā)癥危險因素也將不斷增多，因此，妊娠期女性的產(chǎn)前篩查顯得格外重要。為防止碘缺乏、碘過量對妊娠母體與胎兒帶來的健康威脅，更準確地評價妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況非常必要。在妊娠早期，胎兒嚴格依賴母體甲狀腺激素的供應(yīng)，而在妊娠中期胎兒甲狀腺逐漸發(fā)育成熟，但甲狀腺激素仍大部分由母體提供，妊娠晚期甲狀腺激素則主要靠胎兒自身合成，母體的甲狀腺素則為輔助補充。碘是合成甲狀腺激素的重要元素，妊娠期間母體和胎兒均需要充足的碘來維持正常的生理功能，保障胎兒正常發(fā)育，因此，評價女性妊娠期間是否有良好的碘營養(yǎng)狀態(tài)對胎兒生長發(fā)育有重要作用[4]。隨著醫(yī)療器械和質(zhì)控技術(shù)的發(fā)展，更精確地檢測妊娠期UIC/UCr 比值，將更好地評價妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況，并進行更早期的干預(yù)。目前，對妊娠期女性UIC/UCr 比值的研究是診斷妊娠期甲狀腺素異常的重要分支，為妊娠期碘營養(yǎng)狀況的評估提供可靠的依據(jù)，保障妊娠期間母胎健康，指導(dǎo)臨床的診治。

目前，對妊娠期女性碘營養(yǎng)的監(jiān)測主要是根據(jù)WHO推薦的單次隨機尿碘檢測：尿碘濃度（UIC）＜150 μg/L 為碘攝入不足；150～250 μg/L 為碘營養(yǎng)適宜；250～＜500 μg/L為大于碘適宜量 ；≥ 500 μg/L為碘過量狀態(tài)[5]。而此方法易受到尿量和妊娠期間尿碘排泄量波動的影響，且隨機UIC存在日間、日內(nèi)變異，檢測結(jié)果缺乏可靠性。24 h 尿碘排泄量（24 h UIE）測定能更好地反映妊娠期女性實際尿碘水平，但因其收集繁瑣且困難，難以對妊娠期婦女實現(xiàn)普遍篩查。而肌酐是肌酸代謝的最終產(chǎn)物，其近乎完全從腎小球過濾且不會由腎小管重吸收，并在尿液中以相對恒定速率出現(xiàn)，以尿肌酐作為隨機尿碘的校正因子，可降低因單次隨機尿濃縮稀釋程度差異所產(chǎn)生的影響，減少個體內(nèi)變異，對評估妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況有很的好校正價值，提高診斷的準確性[6]。

目前，生育支持政策體系不僅要穩(wěn)住出生率，更要保障出生人口質(zhì)量，逐漸以UIC/UCr 比值的方法對妊娠期婦女進行健康監(jiān)測與妊娠期疾病篩查，建立起妊娠期女性UIC/UCr 比值參考區(qū)間，及時發(fā)現(xiàn)妊娠期碘營養(yǎng)狀況異常，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

2 關(guān)于UIC/UCr 比值的國內(nèi)外研究

在已有的研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)、不同檢測機構(gòu)所建立的妊娠期女性UIC/UCr 比值參考區(qū)間有所差異。早期研究表明，在經(jīng)年齡和性別匹配后，空腹晨尿標本的UIC/UCr比值與24 h UIE 檢測結(jié)果十分相近[7]，且后續(xù)研究也證明，UIC/UCr 比值對于妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況的評價更優(yōu)于單次隨機UIC 檢測[8]。

2016年，一項以UIC/UCr 比值估算24 h UIE 的研究在中國學(xué)齡兒童中開展，CHEN 等[9]通過多次采集24 h尿液來減少因尿量和采樣時間所造成的檢測誤差，并證明UIC/UCr 比值是評估兒童24 h UIE 的可靠替代方案。KIM 等[10]研究也提示，UIC/UCr 比值可作為24 h UIE 有效替代方法，并可應(yīng)用于放射性碘治療中的低碘飲食準備工作中；且在國內(nèi)的另一項關(guān)于以尿肌酐校正尿碘指標是否準確的實驗中，通過兩次尿液重復(fù)采樣，同樣表明單次隨機UIC/UCr 比值（r=0.620；r=0.612，P＜0.05），估計24 h UIE（r=0.843；r=0.845，P＜0.05）分別與實際24 h UIE呈顯著線性關(guān)系[11]。2019年，在碘充足地區(qū)哈爾濱，JI等[12]納入801 名孕產(chǎn)婦進行實驗，確定本地區(qū)妊娠期女性UIC/UCr 比值參考區(qū)間：早孕（0～13 周）47.25～353.91 μg/g，中孕（14～27 周）57.95～639.08 μg/g，晚孕（28～40 周）46.98～494.73 μg/g，為哈爾濱地區(qū)妊娠期女性碘營養(yǎng)評估提供參考依據(jù)。同年，在長期缺碘地區(qū)丹東市，LUO 等[13]認為，以單次隨機尿碘來評估妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況可能會高估其碘缺乏的患病率，為此他們納入776 名妊娠期女性來建立該地區(qū)妊娠期UIC/UCr 比值參考區(qū)間并進行病例對照研究：早孕（0～12 周）為38.63～489.46 μg/g，中孕（13～20 周）為58.48～644.03 μg/g，晚孕（21～26 周）為56.27～644.93 μg/g，并以此參考區(qū)間橫斷面研究9164 名受試者碘缺乏與碘過量的患病率；以單次隨機尿碘為參考時，碘缺乏癥（UIC＜150 μg/L）和碘過量癥（UIC＞500 μg/L）的患病率分別為49.50%和3.21%，但以UIC/UCr 比值為參考時，碘缺乏癥（UIC/UCr 比值＜38.63 μg/g）和碘過量癥（UIC/UCr 比值>489.46 μg/g）的患病率分別下降到3.28%和1.45%，兩種參考區(qū)間對評價碘營養(yǎng)狀況差異明顯，而以UIC/UCr 比值為參考更能實際反映妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況。2020年，MULDER 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期UIC/UCr 比值較低（＜150 μg/g）時與胎兒較小的總灰質(zhì)體積有關(guān)，在使用WHO UIC 值分類的敏感性分析中，妊娠期低UIC/UCr 比值和高UIC/UCr比值均與胎兒較小的總灰質(zhì)體積有關(guān)，從不同角度再次證明妊娠期母體碘排泄量與子代大腦形態(tài)有關(guān)。2021年，王會如等[15]納入5609 名妊娠期女性建立起遼寧地區(qū)妊娠早期（4～8 周）女性UIC/UCr比值參考區(qū)間，并在7514 名孕婦群體中進行驗證，同樣發(fā)現(xiàn)以UIC/UCr 比值來評估妊娠期女性碘缺乏癥發(fā)生率，大幅低于單次隨機尿碘檢測結(jié)果，指出并驗證以50%百分位區(qū)間建立妊娠期UIC/UCr 比值參考區(qū)間比95%百分位區(qū)間更為合理。2022年，LIU 等[16]利用不同預(yù)測方程來評估1 d 當(dāng)中不同時段經(jīng)UCr 校正后的個體尿碘水平，并與實際24 h UIE 進行了比較，結(jié)果顯示，在不同時段利用不同預(yù)測方程所得出的預(yù)估值與24 h UIE 有著顯著的線性相關(guān)，且空腹尿是預(yù)測24 h UIE 的最佳選擇。到目前，既往研究大多關(guān)注妊娠早期的碘營養(yǎng)狀況及其對甲狀腺功能的關(guān)系，為此，夏俊等[17]建立起妊娠中后期UIC/UCr 比值參考區(qū)間并以此評價孕婦碘營養(yǎng)狀況，探討妊娠期甲減與UIC/UCr 比值的關(guān)系，結(jié)果同樣顯示，以UIC/UCr 比值代替UIC 評價妊娠期營養(yǎng)狀況時，碘缺乏占比明顯下降，游離甲狀腺素水平隨著UIC/UCr 比值升高而降低，妊娠期甲狀腺減退綜合征患者應(yīng)結(jié)合UIC/UCr 比值結(jié)果慎重補碘。

妊娠期機體為適應(yīng)胎兒的生長發(fā)育，心排出量與血容量增加，從而使腎臟血流量增加，導(dǎo)致腎小球濾過率（GFR）增加[18]。妊娠期間GFR 的增加，在第9 周至第11 周達到高峰。相比未妊娠女性，妊娠女性GFR 值高出40%～50%，并至少持續(xù)到第36 周。隨機尿碘與妊娠期及產(chǎn)后尿肌酐水平變化一致，在排除尿量干擾后，UIC/UCr比值隨著妊娠進展而逐漸增高，并在血碘中發(fā)現(xiàn)循環(huán)碘濃度并無降低，所以妊娠期GFR 增加導(dǎo)致24 h 尿量增加而引起尿稀釋，使妊娠期UIC 下降，但這并不能診斷為妊娠期碘缺乏[19-20]。綜上，UIC/UCr 比值將妊娠期間因尿量差異與稀釋引起的變化降到最低，UIC/UCr 比值是快速評價妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況的最佳指標。

3 隨機尿肌酐校正不同體液排泄指標的研究進展

3.1 尿鉀/尿肌酐（UK/UCr）比值目前，國外已有研究表明，隨機尿UK/UCr 比值對腎性失鉀有較好的診斷效果[221]。在國內(nèi)，王心儀等[22]考慮到外源性補鉀對尿鉀的影響，提出建立適合國內(nèi)人群的（UK/UCr）/血鉀（SK）比值的參考區(qū)間，與傳統(tǒng)24 h 尿鉀對腎性失鉀性低血鉀的診斷效能相比，男性受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.878（95%CI：0.806～0.950），女性ROC AUC 為0.849（95%CI：0.769～0.928），顯示該參考區(qū)間對腎性失鉀性低血鉀有良好的診斷價值。

3.2 尿微量白蛋白/尿肌酐比值（UACR）早期研究已證明，隨機UACR 與24 h 尿白蛋白定量結(jié)果高度相關(guān)，可代替24 h 尿白蛋白定量快速診斷尿微量白蛋白[23-24]。近些年，各種研究發(fā)掘出該指標更多的診斷價值。蔡文娟等[25]再次證明，隨機尿UACR 與24 h 尿微量白蛋白定量呈顯著正相關(guān)，并指出晨起空腹尿及隨機尿UACR 可替代24 h 尿白蛋白定量對糖尿病早期腎病進行診斷并且效果良好。目前新研究發(fā)現(xiàn)，UACR 可評估慢性心力衰竭患者的嚴重程度，ROC 曲線分析其對慢性心力衰竭[以左心室射血分數(shù)（LVEF）＜40%為標準]的AUC 為0.723，具有一定的診斷效能，并且該指標隨美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級升高而增加，對慢性心力衰竭的預(yù)后也具有預(yù)測價值[26-27]。在對2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的研究當(dāng)中，UACR 同樣對該疾病有著預(yù)測價值，血紅蛋白糖化指數(shù)與UACR 聯(lián)合診斷2 型糖尿病ROC 曲線下面積AUC 為0.76（P＜0.05），UACR 升高可作為2 型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素[28]。

3.3 尿N-乙酰β-氨基葡萄糖酶/尿肌酐（NAG/UCr）尿N-乙酰β- 氨基葡萄糖酶（NAG）大量存在于腎臟的近曲小管上皮細胞，當(dāng)腎近曲小管受損后，尿NAG 活性顯著增高，其靈敏度高，較尿蛋白和腎功能更早出現(xiàn)異常變化，尿NAG 檢測是判斷腎臟功能損害程度的重要指標[29]。邵天波等[30]對81 例患者（55 例各類腎炎及腎病綜合征患者，26 例糖尿病腎病患者）24 h 尿NAG定量結(jié)果與尿NAG/UCr 比值進行比對，結(jié)果顯示有正相關(guān)性，其相關(guān)系數(shù)r為0.718，證明尿NAG/UCr 比值可為腎臟相關(guān)疾病提供可靠的實驗室依據(jù)。燕文敬等[31]首次建立了健康老年人群尿NAG/UCr 比值參考區(qū)間[＜60 歲人群為4.24～21.93 U/（g·Cr）， ≥ 60 歲老年人群為4.61～27.83 U/（g·Cr）]，并發(fā)現(xiàn)尿NAG/UCr 比值隨著年齡的增長而升高，且在性別上差異沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 尿鈣/尿肌酐（UCa/UCr）鈣是人體中的重要元素，UCa/UCr 比值可反映尿鈣排泄水平，也間接反映骨代謝功能。王穎等[32]在對兒童血清25-羥維生素D[25（OH） D]水平與UCa/UCr、血鈣的相關(guān)性研究時發(fā)現(xiàn)，維生素D過量組隨機尿UCa/UCr 比值顯著高于維生素D 充足組，且25（OH） D 水平與UCa/UCr 比值的相關(guān)系數(shù)r=0.775，存在顯著相關(guān)性。但在25（OH） D 水平與血鈣進行相關(guān)性研究時，其相關(guān)系數(shù)r=0.301，無相關(guān)性，證明通過檢測UCa/UCr 比值來評估維生素D 過量狀態(tài)的方法可行。但在對高尿鈣的診斷中，劉崢等[33]證明UCa/UCr 比值與24 h 尿鈣（24 h UC）呈正相關(guān)（r=0.510，95%置信區(qū)間0.38～0.62，P＜0.05），但以24 h UC 為金標準，UCa/UCr比值以0.162 為最佳切入點時，其敏感度和特異度分別為61.5%～72.7%、67.8%～75.5%，對高尿鈣誤診率高達54.7%～73.1%，偏差較大，由于誤診率高、一致性較差，證實隨機尿UCa/UCr 比值不可作為診斷高尿鈣的替代檢測。

4 小結(jié)與展望

國內(nèi)外文獻均報道了UIC/UCr 比值與24 h UIE 之間的相關(guān)性和一致性，但因地域與環(huán)境差異，該指標尚缺乏統(tǒng)一標準，UIC/UCr 比值參考區(qū)間的建立及其對妊娠期女性碘營養(yǎng)狀況評估中的價值需要在不同地區(qū)、不同種族間進行。妊娠期間定期監(jiān)測尿碘濃度和尿肌酐水平，確保孕婦和胎兒可以得到足夠的碘營養(yǎng)，保障妊娠期間母體安全和胎兒的正常發(fā)育。尿肌酐在機體的穩(wěn)定排泄可作為體液排泄指標的校正因子，其中UIC/UCr 比值就是極具實用價值的指標之一；此外，在常規(guī)尿液標本中采用隨機尿肌酐進行校正，以消除更多因尿量不同而引起體液排泄指標的變化，值得臨床進一步去探索與研究。