普萘洛爾用于嬰兒血管瘤及惡性腫瘤治療的精準(zhǔn)藥學(xué)研究*

劉東波,羅嘉,賀毅憬

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所,長沙 410008;2.中南大學(xué)臨床藥理研究所,遺傳藥理學(xué)湖南省重點(diǎn)實驗室,長沙 410078;3.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院肝膽腸外科,長沙 410000)

普萘洛爾是一種非選擇性β受體阻斷藥,通過拮抗作用于β-腎上腺素能受體的兒茶酚胺類激素,從而發(fā)揮其大部分藥理作用。普萘洛爾可對心臟產(chǎn)生負(fù)性變時和負(fù)性肌力的作用、同時可以抑制血漿腎素活性,降低血壓,另外還可致血管和支氣管平滑肌收縮[1]。臨床上主要用于治療心律失常、心絞痛、心力衰竭、高血壓等心血管疾病。2014年,美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)普萘洛爾用于治療嬰兒血管瘤。之后,越來越多的研究表明該藥對胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤也有治療效果[2]。但對包括嬰兒血管瘤在內(nèi)的腫瘤治療時顯示出了一定的種族差異和個體差異。研究發(fā)現(xiàn),藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物靶標(biāo)的基因突變可顯著改變藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)特征,80%的藥物療效和不良反應(yīng)差異可以用基因組變異來解釋[3]。因此,本文通過對普萘洛爾治療嬰兒血管瘤(infancy hemangioma,IH)及治療其他腫瘤的精準(zhǔn)藥學(xué)研究進(jìn)行概括總結(jié),為指導(dǎo)臨床合理用藥,及研究普萘洛爾對腫瘤的治療提供參考。

1 普萘洛爾治療IH精準(zhǔn)藥學(xué)研究

IH是嬰兒時期最常見的一種軟組織腫瘤。常在嬰兒出生后幾周內(nèi)出現(xiàn),后出現(xiàn)一段較活躍的生長期,最終一般都會自發(fā)消退,但仍有10%～15%患者會出現(xiàn)一些嚴(yán)重的并發(fā)癥,例如阻塞氣道、潰瘍或毀容等,需要進(jìn)行治療[4]。

1.1普萘洛爾治療IH研究 目前對于IH的發(fā)病機(jī)制還未形成統(tǒng)一共識,缺氧常被認(rèn)為是重要的致病原因之一。有人認(rèn)為IH可能是一種對缺氧組織進(jìn)行血運(yùn)重建的代償反應(yīng)[5]。一些流行病學(xué)研究表明,復(fù)雜的妊娠史、胎盤異常、低出生體質(zhì)量等因素均可能導(dǎo)致IH的發(fā)生。而這些因素也恰好說明新生兒在孕期可能長久處于缺氧的狀態(tài),因此有人認(rèn)為存在于胎兒皮膚中的干細(xì)胞接收到“缺氧”的信號時,會激活缺氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxia inducible factor-2,HIF-2α),導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)過表達(dá),進(jìn)而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖。此外也有人認(rèn)為是組織中缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α),導(dǎo)致下游靶基因[如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(glucose transportase-1,GLUT-1)、血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)和胰島素樣生長因子-2等]的表達(dá)增加,從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖[6]。同時,研究還發(fā)現(xiàn)[7]腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)對于IH的進(jìn)展也起一定作用,在增殖的IH中有檢測到血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的表達(dá),它與患者體內(nèi)較高水平的腎素相結(jié)合,會導(dǎo)致血管緊張素-2的產(chǎn)生,血管緊張素-2會促進(jìn)HIF-1α,間接導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

皮質(zhì)類固醇曾是IH治療的一線用藥。其主要作用機(jī)制是通過抑制VEGF從而抑制IH進(jìn)展。但應(yīng)用皮質(zhì)類固醇往往會產(chǎn)生較多的不良反應(yīng),如腎上腺功能不全、庫欣綜合征、生長遲緩、高血壓、煩躁不安等,且成功率也僅約為50%[8]。直到2008年,LAUT-LABRZE等[9]報道使用普萘洛爾成功治愈了11例患有嚴(yán)重IH的兒童。隨后,LAUT-LABRZE等[10]進(jìn)行了一項多中心、隨機(jī)、安慰藥對照試驗,證實每天口服普萘洛爾3 mg·kg-1,持續(xù)給藥6個月,治療IH是安全有效的。然而,直至目前普萘洛爾治療IH的作用機(jī)制仍未完全闡明。研究人員認(rèn)為普萘洛爾治療IH可以分為短期、中期和長期影響11]。治療 1～3 d后,由于血管收縮,減少了流向病灶的血流量,病變部位的顏色發(fā)生變化。中期效應(yīng)可能是由于阻斷促血管生成因子(如VEGF、堿性成纖維生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶2和9)的釋放,從而限制了IH的生長。長期則可能是由誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和隨后的腫瘤消退引起的。

目前美國兒科學(xué)會指南[12]推薦使用口服普萘洛爾作為治療的IH的一線藥物,劑量為每天2～3 mg·kg-1。若患兒存在較嚴(yán)重的合并癥(如PHACE綜合征)或不良反應(yīng)(如睡眠障礙),可考慮適當(dāng)減輕劑量。對患有禁忌證或?qū)诜蛰谅鍫柲褪艿幕純?可口服潑尼松龍或潑尼松治療。對增殖期或某些部位(如唇部)的局灶性大體積IH患兒也可采用病灶內(nèi)注射曲安奈德或倍他米松治療。對淺表IH患兒也可局部使用馬來酸噻嗎洛爾治療。手術(shù)和激光治療也可作為IH患兒一種治療選擇。

1.2普萘洛爾治療IH精準(zhǔn)藥學(xué)研究 LAUT-LABRZE等[10]進(jìn)行的大型隨機(jī)對照臨床試驗中,有60%口服普萘洛爾6個月的患兒成功治愈,同時服藥6個月的患兒療效要優(yōu)于3個月。該研究表明普萘洛爾治療的IH具有較好的療效,但仍有部分患兒并未能從中獲益,有待于進(jìn)一步探討治療方案的改進(jìn)。一項關(guān)于普萘洛爾治療高危IH的臨床實驗[13],口服普萘洛爾每日2次,每次3 mg·kg-1,用藥6～12個月,可顯著提高治療高危IH的成功率。且大多數(shù)患兒在停止治療后的3個月內(nèi)未復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的患兒再治療也有效,安全性令人滿意。另一項大型多中心回顧性隊列研究[14]發(fā)現(xiàn),用藥<12個月(尤其是9個月),患兒出現(xiàn)反彈的風(fēng)險最大,用藥≥12個月停止給藥,患兒反彈的風(fēng)險最低。這可以說明用藥時間越長,療效越好,復(fù)發(fā)的風(fēng)險越低。還有一項臨床研究[15]對于治療時期也進(jìn)行了探索,發(fā)現(xiàn)小于3個月的患兒的療效優(yōu)于大于3個月患兒(P<0.05),且2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這說明盡早治療療效較好,且安全性也可保證。目前,雖然關(guān)于普萘洛爾治療IH的最佳方案仍未達(dá)成共識,但通過不同的臨床研究可以發(fā)現(xiàn)盡早開始治療且用藥時間越長,療效越好,復(fù)發(fā)的風(fēng)險越低。

普萘洛爾治療期間會出現(xiàn)諸多的不良反應(yīng)。最常見不良反應(yīng)包括睡眠障礙、四肢發(fā)冷、胃腸道癥狀、支氣管反應(yīng)以及心率或血壓下降,嚴(yán)重的不良反應(yīng)如低血糖、低血壓、心動過緩和支氣管痙攣等,但發(fā)生率差異很大。在接受IH治療且既往無心臟并發(fā)癥的嬰兒,心動過緩和低血壓往往是輕微或無癥狀的[16]。為預(yù)防嚴(yán)重的不良反應(yīng),有人主張對患兒進(jìn)行連續(xù)的心電圖監(jiān)測。但有報道,對患有心臟并發(fā)癥的嬰兒,在用藥初期就開始監(jiān)測,用藥后仍發(fā)生了心動過緩[17],這讓人懷疑心電圖監(jiān)測的價值。另外,CAVALLI等[18]報道1例接受普萘洛爾治療的IH嬰兒,治療期間其心電圖并未出現(xiàn)明顯變化,但卻出現(xiàn)了高鉀血癥,這可能是由于廣泛潰瘍性IH腫瘤溶解和β受體阻斷藥導(dǎo)致的細(xì)胞鉀攝取受損[19]。美國兒科學(xué)會的共識建議,在服用第一劑普萘洛爾后3 h內(nèi),應(yīng)在初始、接受治療后的1 h和2 h,間斷性進(jìn)行心率和血壓測量,如若正常,則沒有必要對同一劑量進(jìn)行重復(fù)多次的監(jiān)測[20]。筆者認(rèn)為也應(yīng)該在普萘洛爾治療初始階段密切監(jiān)測血清電解質(zhì)的變化以防高鉀血癥等并發(fā)癥的發(fā)生。

為了減少普萘洛爾的副作用,有研究者想用普萘洛爾局部給藥代替全身用藥。一項臨床隨機(jī)試驗[21]納入了45例IH患兒,目的在于評價普萘洛爾局部和皮下給藥的有效性和安全性,并與口服用藥進(jìn)行比較。結(jié)果表明,局部使用普萘洛爾是安全可行的,但有效率較口服給藥差。啟示開發(fā)一種新的給藥方法是減少普萘洛爾用藥不良反應(yīng)的潛在策略。如為了提高滲透性和保留效果,可以研發(fā)使用智能納米載體給藥系統(tǒng)[22],改善藥物釋放,增加藥物在細(xì)胞內(nèi)的釋放,以提高普萘洛爾用藥的安全性和靶向性。此外,由于腫瘤微環(huán)境中pH值與健康組織的pH值不同,使用pH敏感的脂質(zhì)體給藥增加腫瘤部位的藥物積聚也可作為普萘洛爾局部給藥的一種方式[23]。

口服普萘洛爾對IH的療效和不良反應(yīng)在不同嬰兒中存在差異,且普萘洛爾的β受體阻斷作用和它的血藥濃度有關(guān)[24]。研究者對新生兒和早產(chǎn)兒口服普萘洛爾后的血藥濃度進(jìn)行評估[25]。對4例新生兒及32例早產(chǎn)兒以0.5或0.25 mg·kg-1口服普萘洛爾后,每6小時采血進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示普萘洛爾血藥濃度個體間差異很大,但與給藥劑量成比例。相較成人,新生兒的代謝更加緩慢,不同胎齡及性別的新生兒間無顯著差別。總體來看,新生兒在接受普萘洛爾治療后的血藥濃度隨治療劑量的增加而升高,半衰期明顯延長。眾所周知,與普萘洛爾代謝有關(guān)的酶,在個體發(fā)育不同階段其活性是不同的[26]。新生兒出生時細(xì)胞色素P450(CYP) 2D6、2C19、1A2活性很低,甚至幾乎沒有活性,后逐漸發(fā)育至成人水平。臨床試驗中獲得的普萘洛爾血藥濃度的個體差異很大,很可能是由于個體間CYP1A2、2D6、2C19和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)的表達(dá)或活性差異造成的。這提醒對于新生兒口服普萘洛爾劑量應(yīng)該慎重,謹(jǐn)防過量而造成一些不必要的不良反應(yīng)發(fā)生。

另外,尋求某些生物標(biāo)志物來預(yù)測普萘洛爾治療IH 的療效差異和規(guī)避一些不良反應(yīng)也是備受關(guān)注的一個方向。研究顯示CYP2D6基因的多態(tài)性與普萘洛爾治療IH的療效有關(guān),CYP2D6 G/G純合子患者應(yīng)用普萘洛爾療效最好[27]?？疾霤YP2D6的基因型具有成為預(yù)測普萘洛爾療效標(biāo)志物的潛力。另一項研究[28]打算從普萘洛爾及其代謝物4-羥基普萘洛爾(4-OH-P)和N-去異丙基普萘洛爾(NDP)的血藥濃度入手,考察其療效與安全性。但研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾及其代謝物的濃度/劑量比不能預(yù)測治療1個月和1年后的療效。且治療1個月后,普萘洛爾及其代謝物的血漿濃度也與高鉀血癥和低血糖無關(guān)。但也發(fā)現(xiàn)β2-腎上腺素能受體(β2-adrenergic receptor,β2-AR)在IH的治療中可能發(fā)揮更重要的作用,而β1-腎上腺素能受體(β1-adrenergic receptor,β1-AR)的多態(tài)性則可能與普萘洛爾的副作用有關(guān),但與療效無關(guān)。這值得進(jìn)一步去研究,以尋求一種可以代替普萘洛爾的藥物,產(chǎn)生更大的治療作用和更小的毒副作用。

目前看來,普萘洛爾治療嬰兒IH的個體差異研究取得了一定進(jìn)展,但證據(jù)還遠(yuǎn)不足以達(dá)到精準(zhǔn)用藥的目的,其他因素仍有待進(jìn)一步探討。

2 普萘洛爾治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展

普萘洛爾成功用于治療IH后,對它作為抗腫瘤藥物再利用的研究興趣的急劇增加。多項針對乳腺癌的回顧性研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對其療效是具有一定差異性的。BARRON等[29]報道了一項關(guān)于乳腺癌的回顧性研究。研究發(fā)現(xiàn),與未使用普萘洛爾的患者相比,使用普萘洛爾的患者腫瘤發(fā)展至T4[優(yōu)勢比(OR)=0.24]或N2/N3/M1(OR=0.20)的可能性較小。使用普萘洛爾而不使用阿替洛爾的患者乳腺癌特異性死亡率[風(fēng)險比(HR)=0.19]也顯著降低。然而,另一項歐洲大型乳腺癌隊列研究[30]發(fā)現(xiàn),在乳腺癌診斷之前或之后使用普萘洛爾與乳腺癌特異性(n=55 252)或全因死亡率(n=133 251)之間沒有關(guān)聯(lián)。此外,丹麥的一項全國性隊列研究[31]也發(fā)現(xiàn),使用普萘洛爾(n=756)與乳腺癌10年內(nèi)復(fù)發(fā)率無關(guān)。這些研究結(jié)果不一致原因,猜測可能是多因素的,仍有待相關(guān)的實驗進(jìn)一步驗證。首先,普萘洛爾主要代謝酶CYP2C19、CYP2D6、CYP1A2在不同種族人群的突變具有一定差異[32-33]。這將導(dǎo)致給予相同劑量的藥物但患者的血藥濃度會具有較大差異,從而對療效產(chǎn)生不同的影響。其次,多篇文章發(fā)現(xiàn)β2-AR的多態(tài)性可能與普萘洛爾的藥效差異有關(guān)[34-35],因受體結(jié)構(gòu)的不同受到普萘洛爾的阻滯程度不同,對其敏感度不同,相同的劑量下產(chǎn)生了不同的效果。最后,不同患者的用藥劑量與療程不同也是一個不可忽略的因素。

最近發(fā)現(xiàn),β2-AR參與調(diào)節(jié)了多種免疫細(xì)胞功能,包括自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及髓系來源的抑制性細(xì)胞[36-38],同時也會促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因子的釋放[39],因此考察普萘洛爾與免疫療法聯(lián)合用藥是否有療效也是很有意義的。有人對339例接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的腫瘤患者進(jìn)行了回顧性研究[40],其中109例同時接受β受體阻斷藥治療。他們發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥患者的腫瘤控制率顯著高于僅接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者(2.79,P=0.001)。另一臨床試驗[41]考察了普萘洛爾聯(lián)合程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制劑帕博利珠單抗治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的療效。其中,聯(lián)合用藥的患者客觀緩解率(overall response rate,ORR)為78%,遠(yuǎn)高于僅接受帕博利珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的平均ORR(20%～40%)。普萘洛爾與其他免疫療法(如抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4療法,溶瘤皰疹病毒以及腫瘤疫苗)聯(lián)合用藥也顯示出具有一定的協(xié)同作用[42-44]。從目前數(shù)據(jù)看普萘洛爾作為一種免疫抑制劑的增敏劑已經(jīng)得到了初步的證明,但是具體的機(jī)制與通路還未得到明確的解釋,需要進(jìn)一步探索闡明,而將來對相關(guān)通路因子的檢測很可能是預(yù)判普萘洛爾聯(lián)合免疫療法是否有效的一種手段。

越來越多的證據(jù)表明普萘洛爾作為抗癌藥物的潛力,但目前FDA尚未批準(zhǔn)單獨(dú)或聯(lián)合使用普萘洛爾治療任何類型的惡性腫瘤。主要的原因還是缺乏精心設(shè)計的隨機(jī)對照試驗來支持普萘洛爾可用于治療惡性腫瘤。且普萘洛爾在研究過程中也確實顯示出了一定的個體差異,但對其背后的原因還不清楚。有相關(guān)報道,普萘洛爾的代謝酶對活性較低的R(+)對映體代謝具有立體選擇性,這會導(dǎo)致人體內(nèi)S(-)對映體的血藥濃度較高[45-46]。而R(+)對映體有一種特異性的作用模式,它通過干擾SOX18轉(zhuǎn)錄因子而抑制血管瘤的生長,不依賴于阻斷任何β受體活性,而S(-)對映體則沒有這種作用[47]。這說明普萘洛爾除β-ARs以外還有未知的藥物靶點(diǎn)未被發(fā)現(xiàn),值得進(jìn)一步去探索,指導(dǎo)新藥的研發(fā)。

3 展望

精準(zhǔn)藥學(xué)的目的是為患者提供更加具有針對性和有效性的個體化治療方案,促進(jìn)臨床合理用藥。這就必然要求臨床工作者要對藥品的作用機(jī)制以及不良反應(yīng)有更深層次的了解,才能更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。雖然目前關(guān)于普萘洛爾治療除IH外的其他腫瘤仍未能得到大家廣泛的認(rèn)識。但通過其對于IH的治療以及相關(guān)臨床研究,可以提供一定的指引。首先應(yīng)該明確的是普萘洛爾抗腫瘤的機(jī)制是什么,只有對其機(jī)制了解清楚,才能更加合理地指導(dǎo)臨床用藥,更明確地指導(dǎo)研究人員去進(jìn)一步開發(fā)新藥或?qū)で罂纱嫠幬?。其次仍需要不斷探索可能?dǎo)致普萘洛爾療效差異的原因,如:種族、代謝、用藥劑量與療程、受體突變等。另外,尋求相關(guān)的生物標(biāo)志物來預(yù)測普萘洛爾抗腫瘤療效和規(guī)避不良反應(yīng)風(fēng)險也是一種可行策略。急需一項精細(xì)設(shè)計的臨床試驗將為藥物管理部門批準(zhǔn)其單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物治療除IH外的其他腫瘤提供依據(jù)。普萘洛爾作為半個多世紀(jì)以來臨床上使用最廣泛的β受體阻斷藥,該藥在臨床長期使用過程中積累的知識和經(jīng)驗,以及對其安全性的充分認(rèn)知為其轉(zhuǎn)變?yōu)榭拱┧幬锏於藞詫嵉幕A(chǔ)。另外,普萘洛爾還是一種易得、低價、易管理的藥物,可大大減輕癌癥患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但潛在的心血管等副作用也要求腫瘤學(xué)家和外科醫(yī)生掌握這種藥物的知識,并謹(jǐn)慎地向癌癥患者開出處方。